pathogenese von wundheilungsstörungen bei älteren patienten · and diabetic foot ulcers. however,...

255© 2017 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. | JDDG | 1610-0379/2017/1503

Pathogenese von Wundheilungsstörungen bei älteren Patienten Pathogenesis of wound healing disorders in the elderly

Zusammenfassung Ältere Menschen sind für Wundheilungsstörungen und chronische Wunden am anfälligsten, insbesondere für venöse Beinulzera, Dekubitalulzera und diabetische Fußulzera. Jedoch sollten bei der diagnostischen Abklärung chronischer Wunden weitere altersassoziierte Krankheiten in Betracht gezogen werden. Ein besseres Verständnis der an Wundheilungsstörungen beteiligten Pathomechanismen ist wichtig für die Bewältigung der Schwierigkeiten bei der Behandlung chronischer Wunden. In den letzten Jahrzehnten wurden beachtliche Fortschritte bei zukunfts-weisenden Therapien chronischer Wunden erzielt. In diesem Zusammenhang ha-ben sich Wachstumsfaktoren und Zytokine, Gewebeanzucht ( Tissue Engineering ) und Zelltherapie – auch mit Stammzellen – als sehr vielversprechend erwiesen. Vor Einführung in die klinische Praxis muss jedoch die Sicherheit dieser Techniken durch umfangreiche klinische Studien nachgewiesen werden.

Summary The elderly constitute the age group most susceptible to wound healing disorders and chronic wounds, the most prevalent being venous leg ulcers, pressure ulcers, and diabetic foot ulcers. However, other age-associated diseases should also be taken into consideration in the diagnostic workup of chronic wounds, and not be unde-restimated. A better understanding of the pathomechanisms involved in the wound healing process is of key importance in combatting the difficulties associated with the treatment of chronic wounds. In recent decades, considerable progress has been made in the development of pioneering therapeutic strategies for chronic wounds. In this context, the use of growth factors and cytokines, tissue engineering, and cell therapy – including stem cells – have proven very promising. Nevertheless, prior to their introduction into routine clinical practice, large controlled clinical trials are required to assess the safety of these techniques.

Eingereicht: 9.11.2016 Angenommen: 21.12.2016

CME-Artikel DOI: 10.1111/ddg.13199

Evgenia Makrantonaki , Meinhard Wlaschek , Karin Scharffetter-Kochanek Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Ulm

English online version on Wiley Online Library Interessenkonflikt Keiner.

RedaktionProf. Dr. D. Nashan, Dortmund

CME-Artikel

256 © 2017 Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG). Published by John Wiley & Sons Ltd. | JDDG | 1610-0379/2017/1503

Einführung

Laut Eurostat ist zu erwarten, dass sich der Anteil der über 80-Jährigen an der europäischen Bevölkerung zwischen 2015 und 2080 von 5,3 % auf 12,3 % mehr als verdoppelt; damit sind sie die am schnellsten wachsende Altersgruppe. Im Jahr 2015 wurde in Deutschland der geringste Anteil junger Menschen verzeich-net (13,2 %); der Prozentsatz von Personen im Alter von mindestens 65 Jahren war in Italien (21,7 %), Deutschland (21,0 %) und Griechenland (20,9 %) am höchsten. Dies kann durch die steigende Lebenserwartung aufgrund medizinischer Fortschritte und der wirtschaftlichen Entwicklung erklärt werden und führt zu einem Phänomen, das häufi g als „ Aging at the top “ (Alterung an der Spitze) der Bevölkerungspyramide beschrieben wird (European Statistical System [EUROST-AT] http://epp.eurostat.ec.europa.eu ).

Die zukünftige Herausforderung ist es, die Lebensqualität älterer Menschen in fortgeschrittenem Alter zu erhalten. Die Studie „ Global Burden of Disease “ der Weltgesundheitsorganisation und der Weltbank [ 1 ] prognostiziert weltweit eine beträchtliche Zunahme von Beeinträchtigungen infolge eines drastischen Anstiegs altersbedingter Erkrankungen. Neben anderen chronischen Krankheiten älterer Menschen, wie Demenz, Stoffwechselerkrankungen und Osteoporose, haben sich Wundheilungsstörungen als wichtige Ursache altersbedingter Beeinträchtigungen und reduzierter Lebensqualität. erwiesen. Studien belegten bereits die erhebliche wirtschaftliche Belastung und die hohe Morbiditäts- und Mortalitätsrate, die mit diesen Erkrankungen verbunden sind [ 2 ] .

Epidemiologie chronischer Wunden

Chronische Wunden sind durch Verlust der Integrität der Haut und gelegentlich der darunter liegenden anatomischen Strukturen sowie durch das Ausbleiben ei-ner Heilung über mindestens acht Wochen gekennzeichnet [ 3 ] . Defi nitionsgemäß sind chronische Wunden progressiv und resistent gegen zahlreiche Behandlungen, weil entweder keine gründliche diagnostische Abklärung durchgeführt wurde oder mangels kausaler Therapien. Aufgrund verschiedener typischer Merkmale – dar-unter Multimorbidität und Polypharmazie – sind ältere Menschen für chronische Wunden am anfälligsten. Im fortgeschrittenen Alter sind die häufi gsten Formen chronischer Wunden venöse Beinulzera, Dekubitalulzera und diabetische Fußul-zera. Da sich ältere Menschen auch häufi ger Operationen unterziehen müssen und ihre körperlichen Fähigkeiten mit der Zeit nachlassen, besteht bei ihnen ein höhe-res Risiko für chronische Wunden [ 4 ] .

Studien zu Prävalenz und Inzidenz von Wundheilungsstörungen zeigen erheb-liche Unterschiede. In einem aktuellen Übersichtsartikel mit Daten aus 38 Studien, die in elf Ländern durchgeführt wurden, variierte die geschätzte Prävalenz des De-kubitalulkus zwischen 1,1 % und 26 % bei stationären Patienten, zwischen 6 % und 29 % bei ambulanten Patienten, zwischen 7,6 % und 53,2 % bei Pfl egeheim- Bewohnern und zwischen 13,1 % und 28,7 % bei Patienten auf Intensivstationen [ 5 ] . Andererseits betrug die Prävalenz venöser Beinulzera 0,05 % bis 1 % bei am-bulanten Patienten, 2,5 % bei Pfl egeheim-Bewohnern und 0,05 % bei stationären Patienten. Diabetische Fußulzera zeigten eine Prävalenz von 1,2–20,4 % bei stati-onären und von 0,02–10 % bei ambulanten Patienten [ 5 ] . Die Daten zur Prävalenz von Wunden infolge einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit sind noch immer lückenhaft. Die Inzidenz venöser Beinulzera und Dekubitalulzera bei Men-schen über 80 Jahre ist fast dreimal beziehungsweise fünf- bis siebenmal so hoch wie bei Personen von 65 bis 70 Jahren [ 6 ] .

Zu den häufigsten Formen chronischer Wunden gehören venöse Beinulzera,

Dekubitalulzera und diabetische Fußulzera.

Die Inzidenz venöser Beinulzera und Dekubitalulzera bei Perso-

nen über 80 Jahre ist fast dreimal beziehungsweise fünf- bis siebenmal

so hoch wie bei 65- bis 70-Jährigen.

CME-Artikel


Heyer et al. berichteten kürzlich über einen stetigen Anstieg der jährlichen Inzidenz chronischer Wunden in Deutschland, wobei sich Wahrscheinlichkeit für eine dauerhafte Wunde im Alter zwischen 50 und > 60 Jahren verdoppelt. In einer longitudinalen Studie in Deutschland wurde die Prävalenz „chronischer Wunden“, für die eine ärztliche Verschreibung erfolgte, auf 0,43 % (95%-KI: 0,43–0,44) geschätzt. Dabei waren Beinulzera mit 64 % aller dokumentierten Wunden die häufi gsten, gefolgt von Dekubitalulzera (41 %) und diabetischen Fußulzera (17 %). In einem Zeitraum von drei Jahren nahm die Inzidenz von Wunden, für die ein entsprechendes Rezept ausgestellt wurde, von 0,13 % (95%-KI: 0,13–0,13 %) im Jahr 2010 auf 0,26 % (95%-KI: 0,26–0,27 %) im Jahr 2012 zu [ 7 ] .

In einer aktuellen Pilotstudie wurde der Gesundheitszustand älterer Patienten mit speziellem Fokus auf die Haut ermittelt. Einhundertzehn multimorbide statio-näre Patienten des geriatrischen Krankenhauses „Evangelisches Geriatriezentrum Berlin“ wurden untersucht, um die Prävalenz von Hauterkrankungen in dieser Altersgruppe zu dokumentieren. Obwohl bei zahlreichen Patienten Hauterkran-kungen vorlagen, hatten viele zuvor noch keinen Hautarzt aufgesucht oder es war Ihnen nicht bewußt, dass sie an einer Hauterkrankung litten. Unter den verschie-denen Hauterkrankungen, die auch Infektions- und Gefäßkrankheiten einschlos-sen, wurden Wundheilungsstörungen (wie Ulzera und Dekubitus) bei 28,3 % der Frauen und 22 % der Männer beobachtet [ 8 ] .

Pathophysiologie chronischer Wunden bei älteren Menschen

Die Wundheilung ist ein komplexes biologisches Phänomen und verläuft in mehreren Phasen: Hämostase, Infl ammation, Proliferation und Remodellierung [ 9 ] . Hautzel-len, extrazelluläre Matrix und systemische Faktoren spielen dabei eine zentrale Rolle. Nach einer Verletzung werden Thrombozyten aktiviert und die Gerinnungskaskade wird in Gang gesetzt. Innerhalb des ersten Tages nach der Verletzung werden neut-rophile Granulozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten zur Wunde rekrutiert, die Bakterien und geschädigtes Gewebe phagozytieren und entfernen. Anschließend wer-den verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren freigesetzt, die Proliferation und Angiogenese induzieren, darunter Thrombozytenwachstumsfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF), transformierender Wachstumsfaktor (transforming growth factor) beta (TGF- β ), Fibroblastenwachstumsfaktor (fi broblast growth factor) 2 (FGF-2), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth fac-tor, VEGF), Interleukin-(IL-)1, IL-6 und Tumornekrosefaktor alpha (TNF- α ). Durch Faktoren wie den epidermalen Wachstumsfaktor (epidermal growth factor, EGF), den Keratinozytenwachstumsfaktor (keratinocyte growth factor, KGF) und den transfor-mierenden Wachstumsfaktor alpha (TGF- α ) werden die Migration von Fibroblasten und die Ablagerung extrazellulärer Matrix gefördert. Von den Wundrändern aus wandern Keratinozyten ein, deren Effekte vor allem durch epidermale Kollagenasen verstärkt werden. Schließlich folgt auf das Rearrangement von Integrinen und Zytos-kelettkomponenten die Reepithelisierung und Remodellierung (Abbildung 1 ).

Entzündung und oxidativer Stress bei chronischen Wunden

Chronische Wunden bleiben in einem entzündlichen Zustand und zeigen kei-ne Anzeichen einer Heilung wie Proliferation oder Remodellierung [ 10 ] . Bei

Chronische Wunden bleiben in einem entzündlichen Zustand und zeigen keine Anzeichen einer Heilung wie Proliferation oder Remodellierung.

CME-Artikel


Abbildung 1 Zusammenfassung der physiologischen Phasen der Wundheilung, einschließlich der Gerinnungsphase, der frühen und späten inflammatorischen Phase, der Kontraktionsphase und der Remodellierungsphase. Der anfänglich ge-bildete Wundverschluss wird während des späten inflammatorischen Stadiums als Schorf bezeichnet. Chronische Wunden durchlaufen nicht die normale Folge der Wundheilungsphasen und heilen innerhalb eines Zeitraums von acht Wochen oder mehr nicht ab. Sie sind durch das Persistieren der (späten) inflammatorischen Phase und das Vorherrschen von proinflammatorischen M1-Makrophagen gekennzeich-net. Die Phasen der Reepithelialisierung und Remodellierung laufen mit deutlicher Verzögerung oder gar nicht ab.

akuten Wunden ist die Infl ammationsphase eher kurz und auf die Phagozytose von Bakterien und Gewebetrümmern ausgerichtet, wobei Neutrophile und Ma-krophagen eine wichtige Rolle spielen. Chronische Wunden zeigen dagegen eine

CME-Artikel


persistierende Entzündung. Diese ist durch Überaktivierung von Neutrophilen und Makrophagen, längere und stärkere Anwesenheit von T-Zellen mit niedri-gem CD4+/CD8+-Verhältnis [ 11, 12 ] , erhöhte Freisetzung pro-infl ammatorischer Zytokine [ 13, 14 ] und gesteigerte Produktion gewebeabbauender Proteasen wie Elastasen, Matrix-Metalloproteinasen und Plasmin gekennzeichnet [ 11, 15 ] . Im Vergleich zu akuten Wunden persistieren in chronischen Wunden Entzündungszel-len, nämlich CD20+ B-Zellen, CD68+ Makrophagen und CD79+ Plasmazellen in großer Zahl [ 11 ] . Daher fi ndet der Übergang zur nächsten Phase – die Proliferation von Fibroblasten und Endothelzellen – nicht statt.

Insbesondere Makrophagen sind relevant beim Übergang von der infl amma-torischen zur proliferativen Phase [ 16 ] . Da sie wichtige Wirkstoffe in der Wunde freisetzen, ist ihre Rekrutierung bedeutsam für die Wundheilung [ 17 ] . Makropha-gen herrschen zwar an den Rändern diabetischer und venöser Ulzera vor, können jedoch den Reparaturprozess nicht in Richtung proliferative Phase lenken. Unter normalen Wundheilungsbedingungen können Makrophagen ihren Phänotyp um-schalten. Zuerst erscheinen die klassisch aktivierten M1-Makrophagen, die in der frühen Infl ammationsphase beobachtet werden, und dann die M2-Subgruppen, die hohe Spiegel an IL-10 und wenig IL-12 produzieren, die Infl ammation herunterre-gulieren und die Gewebereparatur einleiten [ 18–20 ] . Ein dauerhaftes Ungleichge-wicht zwischen M1- und M2-Makrophagen zugunsten des M1-Phänotyps trägt nachweislich zu Heilungsstörungen bei [ 21 ] . Ein möglicher Faktor für solch einen Zustand könnte Eisenüberladung sein, wie Sindrilaru et al. für chronische venö-se Beinulzera (beim Menschen) zeigten. Eine solche Überladung führt zu erhöhter Freisetzung von TNF- α und Hydroxylradikalen sowie zur Induktion der p16 IN-

K4a -abhängigen Seneszenzkaskade in residenten Fibroblasten, die letztlich für die gestörte Wundheilung verantwortlich sind [ 22 ] . Darüber hinaus produzieren akti-vierte Makrophagen vermehrt Stickstoffmonoxid, das – zusammen mit von Neut-rophilen erzeugten Superoxidanionen – toxische Peroxynitrit-Radikale bildet [ 23 ] und so zu weiterer Gewebeschädigung und gestörter Infl ammation führen kann.

Chronische Wunden sind durch ein Ungleichgewicht von Zytokinen und Wachstumsfaktoren gekennzeichnet. Insbesondere wurden erhöhte Spiegel von IL-1 β und TNF- α nachgewiesen, wohingegen Wachstumsfaktoren wie VEGF und ba-sischer Fibroblastenwachstumsfaktor (b-FGF) signifi kant erniedrigt sind [ 24 ] . Die anschließende Induktion von Metalloproteinasen behindert die Zellmigration [ 25, 26 ] . Das Infl ammasom – ein zytosolischer Proteinkomplex, der proinfl ammatori-sche Proteasen und IL-1 β in menschlichen Epidermiszellen aktiviert [ 27 ] – ist für die Wundphysiologie ebenfalls entscheidend. Seine Reaktion auf Gewebeschädi-gung lässt mit dem Alter nach [ 28 ] . Interessanterweise schützen bei Diabetes durch VEGF-Rezeptor Typ1 vermittelte Signale vor gestörter Wundheilung. Dabei wird die IL-1 β -Produktion durch rekrutierte Makrophagen inhibiert und das Gleich-gewicht zwischen den verschiedenen Makrophagen-Phänotypen wird reguliert [ 29 ] . Außerdem tragen Mitglieder der Sirtuin-Proteinfamilie bei diabetischen db/db-Mäusen durch Regulation des oxidativen Stresses und der Angiogenese zum Wundheilungsprozess bei [ 30 ] .

Hohe Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) werden vor allem von Neut-rophilen und Makrophagen sowie in geringerem Maß auch von lokalen Fibrob-lasten und Endothelzellen freigesetzt [ 31 ] . Durch die Produktion von Stickstoff-monoxid und die Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 α abhängigen Signalweges tragen sie zur Entfernung von Bakterien, zum Übergang in die proli-ferative Phase und der Induktion der Angiogenese bei [ 32, 33 ] . Weitere Faktoren, die die ROS-Produktion auslösen, sind lokale Hypoxie und Ischämie/Reperfusi-on. Bei chronischen Wunden, die durch eine verlängerte infl ammatorische Phase

Insbesondere Makrophagen spie-len eine entscheidende Rolle beim

Übergang von der inflammatorischen zur proliferativen Phase.

Chronische Wunden sind durch ein Ungleichgewicht von Zytokinen und Wachstumsfaktoren gekennzeichnet.

Ein dauerhaftes Ungleichgewicht zwischen M1- und M2-Makrophagen

zugunsten des M1-Phänotyps trägt zu Heilungsstörungen bei.

Bei chronischen Wunden, die durch eine verlängerte inflammatorische

Phase gekennzeichnet sind, kommen Störungen der ROS-Produktion sehr

häufig vor.

CME-Artikel


gekennzeichnet sind, kommen Störungen der ROS-Produktion sehr häufi g vor und können durch den Nachweis oxidierter Lipide (wie Malondialdehyd), Proteine (wie Nitrotyrosinreste) und DNA (8-Hydroxydesoxyguanosin) gemessen werden. Eine fehlregulierte ROS-Produktion kann verschiedene Defekte auslösen, wie die Schädigung von Endothelzellen, die verlängerte Rekrutierung von Leukozyten zum Ulkus sowie die Verzögerung der Keratinozytenmigration und der Reepitheliali-sierung [ 34 ] . Abgesehen von pathologisch erhöhten ROS-Spiegeln führt in chroni-schen Ulzera wohl auch eine Zunahme des freien Eisens in Makrophagen und der extrazellulären Matrix in der Wunde zu verlängerter Entzündung, zu verstärktem Abbau von Bindegewebe und letztlich durch die Fenton-Reaktion zu Lipidperoxi-dation [ 35 ] . Außerdem ist das antioxidative Abwehrsystem bei Patienten mit chro-nischen Wunden gestört. Die Messung der Aktivität das antioxidativen Enzyms Glutathionperoxidase im Blut von Patienten mit venösen Ulzera ergab einen im Vergleich zur Kontrollgruppe um 15 % erniedrigten Wert. Des Weiteren setzten die Neutrophilen bei Patienten mit chronischen Wunden 170 % mehr Superoxide frei als bei der Kontrollgruppe [ 31 ] .

Die Rolle des Mikrobioms bei chronischen Wunden

Neben verlängerter und suboptimaler Entzündung, oxidativem Stress und Hypo-xie trägt auch die polymikrobielle Wundinfektion mit anschließendem Biofi lm zur Störung der Wundheilung und zur Entstehung chronischer Wunden bei. Biofi lme bestehen vorwiegend aus Bakterien, die in eine von den Mikroorganismen selbst produzierte Matrixstruktur aus polymeren Substanzen (polymere Zucker, Proteine, Bakterien-DNA) eingebettet sind. Diese Substanzen bilden eine physikalische Barrie-re, die die Wirkung von Therapeutika beeinträchtigt und die Bakterien vor der ange-borenen Immunität des Wirts schützt [ 36 ] . Durch die Expression von Adhäsionsmo-lekülen, Oberfl ächenkomplexen und Toxinen, die von verschiedenen sekretorischen Systemen freigesetzt werden – wie Typ III (T3SSS) und VI (T6SS) [ 37 ] – binden sie darüber hinaus an das Wirtsgewebe, was zu verzögerter Wundheilung führt.

Es gibt stichhaltige Belege dafür, dass die Mehrzahl der chronischen Wunden von einem Biofi lm bedeckt ist. Mithilfe einer speziellen mikroskopischen Technik wurde gezeigt, dass sich auf 60–90 % der chronischen Wunden ein Biofi lm befi n-det, dagegen nur auf 6 % der akuten Wunden [ 38 ] . Routine-Wundkulturen führen zur Unterschätzung der Mikrobiota-Vielfalt in Wunden. Wolcott et al. analysierten in einer umfangreichen Patientenpopulation mit Wundheilungsstörungen, darunter diabetische, venöse Bein- und Dekubitalulzera sowie nicht heilende Operationswun-den, die Zusammensetzung der Mikrobiota in chronischen Wunden durch Pyrose-quenzierung der 16S-rDNA. Die Wundproben enthielten einen hohen Prozentsatz von Staphylococcus- und Pseudomonas -Spezies (63 % beziehungsweise 25 % aller Wunden). Die Autoren beobachteten auch eine hohe Prävalenz anaerober und kom-mensalischer Bakterien [ 38 ] . In einer anderen Studie an 100 Diabetespatienten mit Fußulzera wurde durch Hochdurchsatz-Sequenzierung festgestellt, dass etwa 80 % der Wunden von Pilzen besiedelt waren. Außerdem schien die Diversität der Pilze einen prädiktiven Wert hinsichtlich der Dauer des Heilungsprozesses zu haben. In diesem Zusammenhang sind mykotische/bakterielle Biofi lme mit einer ungünstigen Prognose verbunden [ 39, 40 ] .

Stammzellfehlfunktion bei chronischen Wunden

Fehlfunktion und Depletion adulter Stammzellen sind mit Alterung und Wund-heilungsstörungen verbunden. Die Epidermis enthält sich selbst erneuernde

60–90 % der chronischen Wunden sind von einem Biofilm bedeckt, dagegen

nur 6 % der akuten Wunden.

Die Wundproben enthielten einen hohen Prozentsatz von Staphylococcus- und Pseudomonas -Spezies (63 % bezie-

hungsweise 25 % aller Wunden).

Die Diversität der Pilzpopulation scheint einen prädiktiven Wert hinsichtlich der

Dauer des Heilungsprozesses zu haben.

Fehlfunktion und Depletion adulter Stammzellen sind mit Alterung und

Wundheilungsstörungen verbunden.

CME-Artikel


Stammzellen. Aus diesen Zellen in verschiedenen anatomischen Nischen entstehen Progenitorzellen. Diese differenzieren zu Haarfollikeln (HF), Schweißdrüsen (SG) und interfollikulärer Epidermis (IFE) [ 41 ] . Stammzellen, die überall in der Epider-mis lokalisiert sind, können nach einer Verletzung zu jeder beliebigen epidermalen Zellart differenzieren. Alterung beeinfl usst nicht nur die Stammzellen in ihrem Potenzial zur Selbsterneuerung und Differenzierung, sondern auch den Wundver-schluss. Die besagten Effekte werden einer Fehlfunktion der Mitochondrien und erhöhtem oxidativem Stress [ 39 ] , epigenetischer Regulation [ 42 ] oder Störungen in der Stammzellnische zugeschrieben [ 43 ] . Zu den Folgen können die lokale Depleti-on epidermaler Stammzellen und die Beendigung der Ruhephase gehören, wodurch sich die Beobachtung erklärt, dass epidermale Hautzellen an den Wundrändern von chronischen venösen Ulzera hyperproliferativ, nicht migrierend und nicht hei-lungskompetent sind [ 44 ] . Außer epidermalen Stammzellen tragen auch Adipozy-ten- [ 45 ] und Melanozyten-Progenitoren [ 46 ] , mesenchymale Stammzellen [ 47 ] , das Knochenmark sowie endotheliale Progenitorzellen [ 48 ] zur Wundheilung bei. Dabei werden sie durch verschiedene Zytokine und Chemokine reguliert, die eben-falls durch Alterung beeinfl usst werden [ 49 ] .

Zelluläre Seneszenz bei chronischen Wunden

Zelluläre Seneszenz ist gekennzeichnet durch Zellzyklusarrest und begrenztes proliferatives Potenzial und betrifft die Reaktion von Zellen auf Schädigung und Stress. Da Seneszenz die Proliferation prämaligner Zellen inhibiert, spielt sie eine Rolle beim Schutz vor Krebs. Zelluläre Seneszenz trägt auch zur Wundheilung in normalen Geweben bei [ 50 ] . Andere – weniger günstige – Effekte sind Ent-zündungsprozesse, die mit Alterung und Krebsprogression assoziiert sind [ 51 ] . Seneszente Zellen exprimieren häufi g p16 INK4a , einen zyklinabhängigen Kinasein-hibitor. Auf diese Weise nehmen sie einen komplexen seneszenten Phänotyp an, der durch die erhöhte Sekretion proinfl ammatorischer Zytokine und Proteasen und eine verringerte Freisetzung von Wachstumsfaktoren gekennzeichnet ist. Dieser veränderte sekretorische Zustand wird als Seneszenz-assoziierter sekreto-rischer Phänotyp (SASP) bezeichnet. Es wird angenommen, dass persistierende se-neszente Zellen die Alterung und altersassoziierte Erkrankungen fördern, indem sie die Gewebe-Mikroumgebung verändern und die Funktion benachbarter nor-maler oder transformierter Zellen beeinfl ussen [ 52 ] . Anders als die persistierende Seneszenz von Zellen in chronischen Wunden hat die transiente Seneszenz von Zellen in akuten Wunden sogar eine günstige Wirkung auf den Heilungsprozess. Interessanterweise werden seneszente Zellen in akuten Wunden vom adaptiven Immunsystem entfernt, während dies bei chronischen Wunden wahrscheinlich nicht der Fall ist. Bei der akuten Wundreparatur zeigen seneszente Zellen güns-tige Effekte. In Mausmodellen für akute Wunden beispielsweise induzierte die lokale Behandlung mit Thrombozytenwachstumsfaktor AA (PDGF-AA) – einem SASP-Faktor, der von seneszenten Fibroblasten und Endothelzellen sezerniert wird – die Differenzierung von Myofi broblasten und einen beschleunigten Wund-verschluss in seneszenzfreien Wunden. Dies deutet auf günstige Effekte des SASP bei der Wundreparatur hin [ 50 ] . Seneszente Fibroblasten und Keratinozyten se-zernieren verschiedene Matrix-abbauende Metalloproteinasen (MMP), darunter MMP2, 3 und 9, was einen antifi brotischen Effekt nahelegt [ 53 ] . Andererseits sezernieren seneszente Keratinozyten den antiangiogenen Faktor Maspin, der wahrscheinlich die Wundheilung beeinträchtigt [ 54 ] . Ein tieferes Verständnis der zellulären Seneszenz ist nötig, um ihre Vorteile zu nutzen und ihre Nachteile zu unterdrücken [ 51 ] .

Seneszente Zellen in akuten Wunden werden vom adaptiven Immunsystem

entfernt, während dies bei chroni-schen Wunden wahrscheinlich nicht

der Fall ist.

CME-Artikel


Angiogenese und Vaskulogenese bei chronischen Wunden

Eine Beeinträchtigung der Angiogenese und eine geringere Mobilisierung endothe-lialer Progenitorzellen aus dem Knochenmark sind weitere Faktoren, die zu Wund-heilungsstörungen bei älteren Menschen beitragen [ 4 ] . Insbesondere bei Diabetespa-tienten wurden chronische, nicht heilende Wunden mit gestörter Angiogenese und Lymphangiogenese in Verbindung gebracht [ 55 ] . Etwa 15–25 % der Diabetiker entwickeln ein diabetisches Fußulkus, das eine der häufi gsten Komplikationen ist und für mehr als 80 % aller Unterschenkelamputationen verantwortlich ist [ 56 ] . Die massenspektrometrische Untersuchung von Exsudaten aus diabetischen Wunden ergab eine erhöhte Expression antiangiogener Proteine [ 57 ] . Gestörte Angiogenese führt zu Hypoxie und dadurch zum Zelltod durch Apoptose oder Nekrose [ 57 ] .

Mögliche Biomarker bei Wundheilungsstörungen

In den letzten zehn Jahren hat die rasante Entwicklung der „ -omik “ die umfassen-de Untersuchung von Hautalterung und Wundheilung ermöglicht und zur Identifi -kation von Biomarkern beigetragen, die mit gestörter Heilung assoziiert sind [ 12, 58 ] . Unter anderem sind folgende Marker bei Patienten mit chronischen Wunden klinisch mit einer gestörten Heilung assoziiert: dem Wnt-Signalweg nachgeord-nete Marker (wie erhöhte Expression von nukleärem β -Catenin und c-Myc [ 44 ] ), epidermale Stammzellmarker (wie erniedrigte Expression des Leuzin-reiche Repe-ats- und Immunglobulin-ähnliche Domänen enthaltenden Proteins 1 [leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domain-containing protein 1, LRIG 1] und von Keratin 15 [K15]), Mitglieder der TGF β -Superfamilie (wie erniedrigte Expression des Rezeptors für Knochen-morphogenetische Proteine [bone morphogenetic pro-tein receptor, BMPR] und von Liganden für TGF β I und II), immunmodulatorische Proteine (wie erniedrigte Expression von GATA-bindendem Protein 3 (GATA3) und von Inhibitoren der DNA-bindenden Proteine 2 und 4 [ID2 und ID4] [ 44, 59 ] ) sowie antimikrobielle Peptide (wie erniedrigte Expression von Cathelicidin [ 60 ] ). Andererseits wurden auch Wundfl üssigkeitsmarker identifi ziert, darunter eine erhöhte Expression von Metalloproteinasen (wie MMP-1, 2, 3, 7, 8, 9, 10, 11, 13), eine erniedrigte Expression ihrer Inhibitoren (wie TIMP-1) [ 61–63 ] , erhöhte Spiegel von IL-1 und IL-6 [ 64 ] sowie erniedrigte Albumin- und Gesamtproteinspie-gel [ 65 ] . Auch mit einem höheren Risiko für die Entwicklung chronischer Wunden verbundene systemische Biomarker wurden gefunden, wobei Patienten mit chroni-schen Ulzera hohe Serumspiegel von Procalcitonin [ 66 ] und MMP3 und MMP2 [ 67 ] , eine geringere Anzahl zirkulierender CD34+/CD45-dim-Zellen [ 68 ] sowie Mikro-RNAs wie miRNA-200b und miRNA-191 [ 69 ] aufweisen.

Klinische Merkmale chronischer Wunden bei älteren Menschen

Wegen ihrer starken Auswirkungen auf die Morphologie und Funktion von Hautzellen, die Homöostase der extrazellulären Matrix [ 70 ] und auf Entzün-dungsreaktionen [ 71, 72 ] per se wird die Alterung als einer der wichtigsten Fak-toren für gestörte Wundheilung betrachtet. Darüber hinaus beeinträchtigen altersassoziierte systemische Erkrankungen ebenfalls die Wundheilungskapazität der Haut. In Tabelle 1 sind einige altersbedingte Krankheiten und ursächliche

Insbesondere bei Diabetespatienten wurden chronische, nicht heilende

Wunden mit gestörter Angiogenese und Lymphangiogenese in Verbindung

gebracht.

Es wurden Gewebe-, Wundflüssigkeits- und systemische Biomarker für eine gestörte Wundheilung identifiziert.

CME-Artikel


Tabelle 1 Mit der Entwicklung chronischer Wunden assoziierte ätiologische Faktoren und Erkrankungen.

A. Vaskuläre Erkrankungen – Periphere arterielle Verschlusskrankheit – Veneninsuffizienz – Mikroangiopathie (aufgrund von Diabetes, Cholesterinembolie, arterieller

Hypertonie) – Angiodysplasie – Obstruktion des Lymphflusses (primär, sekundär)

B. Blutgerinnungsstörungen – Protein-C-Mangel (autosomal-dominant/erworben) – Protein-S-Mangel – APC-Resistenz – AT-III-Mangel – PAI-1-Erhöhung/-Mangel – Antiphospholipid-Syndrom – Hypofibrinogenämie und Afibrinogenämie – Hyperhomocysteinämie/Homocystinurie

C. Vaskulitis und/oder neutrophile Dermatosen – Bindegewebserkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematosus,

systemische Sklerose) – Kryoglobulinämie – Mit anti-neutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierte

Erkrankungen – Polyarteriitis nodosa – Pyoderma gangraenosum

D. Hämatologische Erkrankungen – Sichelzellkrankheit (Mutationen im β -Globin-Gen) – Sphärozytose (Mutationen in Genen, die für Zytoskelettkomponenten von

Erythrozyten codieren) – Thalassämie (Mutation im β -Globin-Gen)

E. Myoproliferative Erkrankungen – Polycythaemia vera – Thrombozythämie – Multiples Myelom

F. Neuropathische Ursachen – Diabetische Neuropathie

G. Infektionen – Mykose – Bakterielle und virale Infektionen – Protozoen

H. Metabolische Ursachen – Medikamente – Amyloidose – Hyperurikämie – Diabetes mellitus

Fortsetzung

CME-Artikel


Faktoren aufgeführt, die die Entwicklung chronischer Wunden begünstigen kön-nen. Abgesehen von Gefäßkrankheiten können auch bei anderen Erkrankungen anfangs chronische Wunden auftreten, darunter hämatologische und Blutgerin-nungsstörungen, Vaskulitis, neutrophile Dermatosen, Stoffwechselerkrankungen, myeloproliferative Erkrankungen, Malignome und Infektionen.

Was die Differenzialdiagnose chronischer Wunden betrifft, kann die Loka-lisation der Ulzera einen Hinweis auf die ursächlichen Faktoren geben. So fi nden sich venöse Beinulzera vorwiegend an der Innenseite der Unterschenkel und zei-gen Symptome wie Dermatitis, Ödem, Lipodermatosklerose, Hämosiderose, Pig-mentverlust und erweiterte Kapillarschlingen (als Atrophie blanche bezeichnet) (Abbildung 2 ) [ 73 ] . Wunden bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit betref-fen andererseits vor allem die distalen Bereiche der Extremitäten und gehen häufi g mit Schmerzen, Kältegefühl und Veränderungen der Hautfarbe nach Anheben des Beins einher (Abbildung 3 ) [ 74 ] .

Insbesondere Diabetiker sind häufi g von peripherer arterieller Verschluss-krankheit betroffen, und zwar mit einer Prävalenz von 20–40 % [ 75 ] . Diabetische Ulzera fi nden sich vor allem in den distalen Bereichen der Extremitäten, am Bein insbesondere lateral oder prätibial, am Fußrücken, an den Malleoli sowie an den Vorfüßen und Zehen. Während die diabetische Neuropathie primär für plantare Ulzera prädisponiert, können Gefühlsstörungen zusammen mit einer erhöhten An-fälligkeit für Traumata an fast jeder Stelle der distalen Extremitäten in Verletzun-gen resultieren (Abbildung 4 ) [ 75 ] .

Bei der diagnostischen Abklärung chronischer Ulzera sollten auch andere Erkrankungen berücksichtigt werden. Da sich Basalzellkarzinome und Plattenepit-helkarzinome klinisch als Beinulzera präsentieren können, muss ein neoplastisches Ulkus unbedingt ausgeschlossen werden (Abbildung 5 ) [ 72 ] . In seltenen Fällen kann es auch zu maligner Transformation chronischer Wunden kommen (Narbenkarz-inom oder Marjolin-Ulkus). Darüber hinaus sollten differenzialdiagnostisch auch verschiedene Autoimmunerkrankungen wie Vaskulitis (Abbildung 6 ) und rheumat-oide Arthritis [ 73 ] sowie Stoffwechselerkrankungen wie Calciphylaxie [ 74 ] und neu-trophile Dermatosen wie Pyoderma gangraenosum (Abbildung 7 ) [ 76 ] berücksich-tigt werden. Die histologische Untersuchung eines Bioptats von den Ulkusrändern kann bei der Differenzierung dieser Erkrankungen helfen. Bildgebende Verfahren und umfangreiche Blut- und Urintests sollten die Diagnostik vervollständigen.

I. Malignome – Basalzellkarzinom – Plattenepithelkarzinom – Malignes Melanom

J. Physikalische/chemische Ursachen – Immobilisierung – Mangelernährung

K. Genetische Ursachen – Leukozyten-Adhäsionsdefizienz I, II, III (Mutationen in Adhäsionsmolekülen) – Werner-Syndrom (Mutationen im Helikase (WRN-Gen) – Hutchinson-Gilford-Progeriesyndrom (Mutationen im LMNA-Gen) – Chronische Granulomatose (Mutationen im NADPH-Oxidase-Gen) – Klinefelter-Syndrom (Karyotyp 47, XXY) – Sonstige

Tabelle 1 Fortsetzung.

CME-Artikel


Abbildung 2 Klinische Erscheinungsbilder chronischer Wunden bei älteren Menschen. Eine häufige Erkrankung, chronische venöse Insuffizienz infolge einer Venenklappeninsuffizienz, führt zu persistierender lokaler Entzündung, Ödem, Hämosiderinablagerungen, Lipodermatosklerose und schließlich Ulzeration (a). Verrin-gerte Blutversorgung infolge einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit führt zu Hautatrophie, Ischämie und Nekrose, vorwiegend an den unteren Extremitäten (b).

Genetische Erkrankungen wie das Klinefelter-Syndrom, Progeroid-Syndro-me sowie immunologische Erkrankungen wie die TAP-Defi zienz und die Leuko-zyten-Adhäsionsdefi zienz sind ebenfalls mit chronischen Wunden in Verbindung gebracht worden (Übersicht in [ 77 ] ). Darüber hinaus können von älteren Men-schen häufi g eingenommene Arzneimittel, die Thrombozytenfunktion, Gerinnung, Entzündung und zelluläre Zytotoxizität beeinfl ussen, den Wundheilungsprozess weiter verzögern (zusammengefasst in Tabelle 2 ).

CME-Artikel


Abbildung 3 Diabetische Fußulzera werden hauptsächlich durch Makroangi-opathie, Neuropathie oder eine Kombination aus beiden verursacht. Dies kann letztendlich zu chronisch persistierenden Ulzerationen führen und im Fall von persistierender Ischämie eine Amputation erforderlich machen.

Abbildung 4 Verschiedene Faktoren können zur Entstehung von Dekubitalulzera beitragen, darunter biomechanische Kräfte (z. B Druck, Scherkräfte und Reibung), lokale Ischämie und Alterung. Das klinische Erscheinungsbild reicht von mildem Hauterythem und Blasenbildung (Stadium 2) (a) bis hin zu schwerer Gewebeschä-digung an Muskeln und Knochen (Stadium 4) gemäß dem internationalen NPUAP/EPUAP-Klassifikationssystem für Dekubitalulzera (b).

Da die meisten chronischen Wunden letztlich Symptom einer zugrundeliegen-den Erkrankung sind und da deren Behandlung das klinische Ergebnis erheblich verbessern kann, wird ein detaillierter diagnostischer Algorithmus (wie in Tabelle 3 ) empfohlen.

CME-Artikel


Abbildung 5 Prätibiales Plattenepithelkarzinom, das sich als erythematöser hämorrhagischer Knoten präsentiert.

Abbildung 6 Typische Symptome einer leukozytoklastischen Vaskulitis auf dem Fuß-rücken. Mehrere vaskulitische Ulzerationen, begleitet von rot-bräunlichen Petechien.

Herausforderungen und Perspektiven der Behandlung chronischer Wunden bei älteren Menschen Der erste Schritt bei einer erfolgreichen Behandlung chronischer Wunden ist die Feststellung möglicher ursächlicher Faktoren. Darüber hinaus darf bei der

CME-Artikel


Tabelle 2 Mit verzögerter Wundheilung assoziierte Arzneimittel .

Zytotoxische antineoplastische Wirkstoffe (z. B. Hydroxyharnstoff, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Angiogenese-Inhibitoren [ 108, 109 ] )

Systemische Kortikosteroide [ 110 ] Systemische nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAP) (z. B. Ibuprofen,

Acetylsalicylsäure [ 111–113 ] ) Antikoagulanzien [ 114 ] Bisphosphonate [ 115 ] Morphine [ 116 ]

Abbildung 7 Prätibiale Pyoderma gangraenosum, die sich als schmerzhafte entzündliche Läsion mit Blasenbildung und zentraler nekrotischer Ulzeration präsentiert.

Planung einer Behandlungsstrategie keinesfalls vergessen werden, dass die Situati-on bei älteren Menschen weitaus komplexer ist. In diesem Zusammenhang müssen multifaktorielle Probleme wie Polypharmazie [ 78 ] , Multimorbidität [ 79 ] (wie eine Kombination aus einer venösen/arteriellen und einer Stoffwechselerkrankung) so-wie die Beeinträchtigung körperlicher und geistiger Fähigkeiten [ 80 ] in Angriff berücksichtigt werden.

Je nach Ursache können völlig unterschiedliche therapeutische Regimes erforderlich sein. Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit bei-spielsweise profi tieren erheblich von einer Revaskularisierung und dem Ausschluss von Diabetes [ 74 ] , während Patienten mit Veneninsuffi zienz eher aus einer Kom-pressionstherapie [ 81 ] sowie einer Operation oder einer endovenösen Behandlung Nutzen ziehen [ 82 ] . Kontrolle des Blutzuckerspiegels, regelmäßige Tests auf Emp-fi ndungsverlust, Druckminderung, ausreichende Durchblutung und die Kontrolle von Infektionen haben höchste Priorität bei der Prävention und Behandlung dia-betischer Fußulzera [ 83 ] . Maligne Tumoren sollten mit großem Sicherheitsabstand entfernt werden, und Autoimmunerkrankungen wie Pyoderma gangraenosum und Vaskulitis sollten rasch erkannt und entsprechend therapiert werden [ 84, 85 ] .

In den letzten Jahrzehnten haben die konservative Wundbehandlung mit fort-schrittlichen Verbänden und die Unterdruck-Wundtherapie die klinischen Resulta-te deutlich verbessert (Übersicht in [ 86 ] ). Die meisten dieser Ansätze zielen jedoch auf die lokale Wundumgebung ab, ohne die zugrundeliegenden Pathomechanismen und Erkrankungen zu berücksichtigen. Gestützt auf Fortschritte im Verständnis der an der Wundheilung beteiligten Mechanismen wurden neue therapeutische Strategien entwickelt, darunter die lokale Verabreichung von Wachstumsfaktoren wie rekombinanter humaner Granulozyten-Makrophagenkolonien-stimulierender

Neue therapeutische Strategien wurden entwickelt, wie die lokale Verabrei-

chung von Wachstumsfaktoren.

CME-Artikel


Faktor (recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, rh-GM-CSF), Granulozyten-stimulierender Faktor (G-CSF), Fibroblastenwachs-tumsfaktor 2 (fi broblast growth factor) 2 (FGF-2), Keratinozytenwachstumsfaktor (keratinocyte growth factor) 1 (KGF-1) und humaner rekombinanter Thrombo-zytenwachstumsfaktor (human recombinant platelet-derived factor, rhPDGF) (Übersicht in [ 49 ] . Abgesehen von rhPDGF-BB hat keiner der erwähnten Wachs-tumsfaktoren Eingang in die klinische Praxis gefunden. Wegen der Komplexität der Mikro-Umgebung einer chronischen Wunde – einschließlich der Interaktionen zwischen den verschiedenen beteiligten Zelltypen und Proteasen – ist es nicht ver-wunderlich, dass die Anwendung dieser Faktoren bei der Behandlung chronischer Wunden keine völlig zufriedenstellenden Ergebnisse brachte. Weitere Forschungs-arbeiten zur Entwicklung von Strategien, mit denen ihre klinische Wirksamkeit erhöht werden kann, sind dringend erforderlich.

Auch das Tissue Engineering und Zelltherapiemethoden haben sich im Lauf der Jahre weiterentwickelt [ 87 ] . Die von der FDA zugelassenen Zellprodukte für regenerative Therapien, die derzeit in der klinischen Praxis eingesetzt werden, basieren auf humanen Primärzellen. Da jedoch die Ausbeuten und die Prolifera-tionsraten niedrig sind, haben Primärzellen offensichtlich ihre Grenzen und kön-nen nicht immer das gewünschte Ergebnis garantieren. In einer randomisierten kontrollierten Studie ergab die autologe Transplantation terminaler Haarfollikel

Tabelle 3 Diagnostische Hinweise zur Abklärung der Ursachen chronischer Wunden.

Körperliche Untersuchung Krankengeschichte (z. B. Medikamente, Komorbiditäten, Immobilisierung,

Mangelernährung) Mikrobieller Abstrich von der Wunde Bildgebende Verfahren (z. B. ABI-Index, Doppler-/Duplex-Ultraschall,

Arteriogramm, Magnetresonanzangiographie) Histologie (z. B. um Vaskulitis oder Malignom auszuschließen) Bluttests (z. B. großes Blutbild, klinische Chemie, Glucosetoleranztest,

Protein-/Immunelektrophorese, Harnsäure, TSH, T4, TPO-Antikörper, Protein-C und -S, APC-Resistenz, ATIII, PAI-1, Fibrinogenaktivitätstest, PTT-Test, INR, Antiphospholipid-Antikörper, Kryoglobuline, Kryofibrinogen, Screening nach ANA, ANCA, AMA, Komplementfaktoren, RF, Homocystein, Hämoglobin S, Retikulozyten, Test auf osmotische Fragilität, TPHA/VDRL, Hepatitis-Serologie, HIV, CRP, Blutsenkungsgeschwindigkeit)

Urinanalyse (z. B. Glucose, Albumin, β 2-Mikroglobulin, Bence-Jones-Proteine, Homocystein)

Guajak-Test Genetisches Screening (z. B. Mutationen, Karyotypisierung)

Abk.: ABI: Knöchel-Arm-Index (ankle brachial index); TSH: Thyreoi-dea-stimulierendes Hormon; T4: Thyroxin; TPO: Schilddrüsenperoxidase (thyroid peroxidase); APC: Resistenz gegen aktiviertes Protein C (activated protein C resistance); ATIII: Antithrombin III; PAI-1: Plasminogenaktivator-Inhibitor 1; TTP: partielle Thromboplastinzeit; INR: International Normalized Ratio; ANA: antinukleäre Antikörper; ANCA: zytoplasmatische antineutrophile Antikörper (antineutrophil cytoplasmic antibodies); AMA: antimitochondriale Antikörper; RF: Rheumafaktor; TPHA: Hämagglutinationstest auf Treponema pallidum ; VDRL: Venereal Disease Research Laboratory-Test; HIV: humanes Immundefizienzvirus

CME-Artikel


mithilfe von Punch-Grafts aus der Kopfhaut bei chronischen venösen Beinulzera si-gnifi kant bessere Heilungsergebnisse als die Transplantation von Punch-Grafts aus nicht behaarten Hautbereichen [ 88 ] . Dies lässt dadurch erklären, dass sich in die-sen Bereichen mehr Haarfollikel-Stammzellen befi nden. Durch Fortschritte in der Stammzellbiologie sowie bei verschiedenen Techniken zur Isolierung, Vermehrung und Transplantation von Stammzellen sind neue, vielversprechende Strategien zur Behandlung von Wundheilungsstörungen entwickelt worden [ 89 ] . Vorklinische Studien haben gezeigt, dass mesenchymale Stammzellen aus Knochenmark oder Fettgewebe (BM-MSC oder AT-MSC) bessere Resultate ergeben als andere Stamm-zelltypen, was ihrem multipotenten Differenzierungspotenzial, ihren immunmo-dulatorischen Eigenschaften und ihrer höheren Sicherheit zugeschrieben wurde [ 90 ] . Ihr begrenztes Zelltransplantations- und (Trans-) Differenzierungspotenzial schränken jedoch den Einsatz dieser Zellen ein [ 91 ] .

Mesenchymale Stammzellen (MSC) stimulieren Angiogenese und Migration und haben das Potenzial, in der Mikroumgebung von Wunden Regeneration statt Fibrose zu induzieren [ 91–93 ] . In Tiermodellen für Diabetes verbessern systemi-sche oder lokale Injektionen z. B. von BM-MSC als auch AT-MSC oder die topi-sche Applikation von allogenen nichtdiabetischen BM-MSC den Wundverschluss und die Angiogenese [ 94–96 ] . Bei humanen diabetischen Fußulzera verbessert die Implantation von autologen BM-MSC signifi kant klinische Parameter wie die Größe des Ulkus und die schmerzfreie Gehstrecke [ 97 ] . Abgesehen von der Beschleunigung der Wundheilung verbessert die Infusion von MSC nachweislich Diabetessymptome bei Nagetieren mit Diabetes Typ 2 [ 98 ] . In anderen Studien förderten kombinierte Behandlungsprotokolle mit Antioxidanzien, wie z. B. Epi-gallocatechin-3-gallat (EGCG) zusammen mit MSC, die Wundheilung, indem sie die chronische Entzündung beeinfl ussten [ 99 ] . In vivo , bei diabetischen Ratten mit Ischämie in den Hinterbeinen, induziert eine Hypoxie-Vorbehandlung von Hauter-satz den Wundverschluss durch Verminderung der Entzündung und Verstärkung der Angiogenese [ 100 ] . Darüber hinaus lassen In-vitro-Ergebnisse vermuten, dass die Kombination von AT-MSC und Wachstumsfaktoren, wie Thrombozyten-rei-ches Plasma (platelet-rich plasma, PRP) therapeutisches Potenzial bei der Heilung und Reepithelialisierung chronischer Wunden zeigen könnte [ 101 ] . Ma et al. beob-achteten, dass Stammzellen aus Fettgewebe, die von jungen Spendern gewonnen wurden – anders als Stammzellen von älteren Spendern – die Selbstheilungskräfte des Wirts induzieren konnten.

Die Autoren zogen den Schluss, dass bei der Konzeption von Therapien zur Hau-tregeneration auch altersabhängige Faktoren berücksichtigt werden sollten [ 102 ] .

Embryonale Stammzellen (ESC) und aus adulten somatischen Zellen ge-wonnene induzierte pluripotente Stammzellen haben sich bei der Wundrege-neration ebenfalls als wirksam erwiesen, ihr Einsatz muss jedoch noch weiter validiert werden [ 91 ] . Der mögliche Einsatz von aus hESC-Zellen abgeleiteten Keratinozyten für künftige klinische Anwendungen wird zurzeit geprüft und ein In-vitro-Hautmodell für die Untersuchung der Hautphysiologie und Patho-genese befi ndet sich in Entwicklung [ 103 ] . Aus den iPSC von Patienten erzeug-te Fibroblasten und Keratinozyten sind für die Herstellung von Hautmodellen verwendet worden, wobei aus reprogrammierten Zellen von Patienten mit rezes-siver Epidermolysis bullosa dystrophica erfolgreich gesunde Zellen hergestellt worden sind [ 104 ] . Die Sicherheit des Einsatzes von iPSC wird zurzeit unter-sucht, da diese Zellen nach der Reprogrammierung erhebliche genomische Ver-änderungen aufweisen [ 105 ] . Einige der Sicherheitsbedenken im Hinblick auf iPSC betreffen die Bildung von Teratomen, Probleme bei der Transplantation und Autoimmunreaktionen [ 106 ] .

MSC stimulieren Angiogenese und Migration und haben die Fähigkeit, in der Mikroumgebung von Wunden Re-generation statt Fibrose zu induzieren.

Bei der Konzeption von Therapien zur Hautregeneration sollten auch alter-sabhängige Faktoren berücksichtigt

werden.

Embryonale Stammzellen (ESC) und aus adulten somatischen Zellen gewon-

nene induzierte pluripotente Stamm-zellen (iPC) haben sich im Hinblick auf

die Wundregeneration ebenfalls als wirksam erwiesen.

CME-Artikel


Gestützt auf Kenntnisse über die Grundlagen der Pathologie chronischer Wunden werden bei der Entwicklung neuer therapeutischer Optionen ständig Fort-schritte erzielt. Yosef et al. zeigten, dass die Elimination seneszenter Zellen in der Epidermis durch Inhibition der antiapoptotischen Moleküle BCL-W und BCL-LX zu einer Zunahme der Proliferation von Haarfollikel-Stammzellen [ 107 ] und folg-lich auch zu besserer Wundheilung führen könnte. Dank der Identifi zierung von Biomarkern in Geweben und Wundfl üssigkeit, die an der Pathogenese chronischer Wunden beteiligt sind [ 58 ] , und der Entdeckung der „Mikrobiom-Signatur“ von Wunden [ 38, 39 ] können für die Zukunft präzisere und personalisierte Behandlun-gen erwartet werden.

Fazit: Wundheilungsstörungen bei älteren Menschen sind mit einer Vielzahl ursächlicher Faktoren und zugrundeliegender Erkrankungen verknüpft. Da thera-peutische Strategien auf zufriedenstellende klinische Ergebnisse abzielen, sollten sie – abgesehen von der körperlichen Verfassung des Patienten – vielfältige klini-sche und diagnostische Parameter berücksichtigen. Eine interdisziplinäre Betreu-ung dieser Patienten durch Dermatologen, Internisten, Endokrinologen, Chirurgen und Onkologen ist geboten, um die Dauer chronischer Wunden zu verkürzen und die Lebensqualität älterer Menschen zu verbessern.

Danksagung

E. M. bedankt sich bei der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm für die Förderung im Rahmen des Hertha- Nathorff-Programms und des Baustein Senior Clinical Programms.

Literatur 1 Global Burden of Disease Study C . Global, regional, and national incidence, preva-

lence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 . Lancet 2015 ; 386 ( 9995 ): 743 – 800 .

2 Augustin M , Brocatti LK , Rustenbach SJ et al. Cost-of-illness of leg ulcers in the community . Int Wound J 2014 ; 11 ( 3 ): 283 – 92 .

3 Kahle B , Hermanns HJ , Gallenkemper G . Evidence-based treatment of chronic leg ulcers . Dtsch Arztebl Int 2011 ; 108 ( 14 ): 231 – 7 .

4 Eming SA , Martin P , Tomic-Canic M . Wound repair and regeneration: mechanisms, signaling, and translation . Sci Transl Med 2014 ; 6 ( 265 ): 265sr266 .

5 Graves N , Zheng H . The prevalence and incidence of chronic wounds: a literature review . Wound practice and research 2014 ; 22 ( 2 ): 4 – 19 .

6 Margolis DJ , Bilker W , Knauss J et al. The incidence and prevalence of pressure ulcers among elderly patients in general medical practice . Ann Epidemiol 2002 ; 12 ( 5 ): 321 – 5 .

7 Heyer K , Herberger K , Protz K et al. Epidemiology of chronic wounds in Germany: Analysis of statutory health insurance data . Wound Repair Regen 2016 ; 24 ( 2 ): 434 – 42 .

8 Makrantonaki E , Steinhagen-Thiessen E , Nieczaj R et al. Prevalence of skin diseases in hospitalized geriatric patients: Association with gender, duration of hospitalization and geriatric assessment . Z Gerontol Geriatr 2016 Jun 28. [Epub ahead of print].

9 Gurtner GC , Werner S , Barrandon Y et al. Wound repair and regeneration . Nature 2008 ; 453 ( 7193 ): 314 – 21 .

10 Willenborg S , Eming SA . Macrophages – sensors and effectors coordinating skin damage and repair . J Dtsch Dermatol Ges 2014 ; 12 ( 3 ): 214 – 21 , 214–23.

11 Loots MA , Lamme EN , Zeegelaar J et al. Differences in cellular infiltrate and extracellular matrix of chronic diabetic and venous ulcers versus acute wounds . J Invest Dermatol 1998 ; 111 ( 5 ): 850 – 7 .

12 Eming SA , Koch M , Krieger A et al. Differential proteomic analysis distinguishes tissue repair biomarker signatures in wound exudates obtained from normal healing and chronic wounds . J Proteome Res 2010 ; 9 ( 9 ): 4758 – 66 .

Korrespondenzanschrift

Prof. Dr. med. Karin Scharffetter- Kochanek Klinik für Dermatologie und Allergologie Universitätsklinikum Ulm

Albert-Einstein-Allee 23 89081 Ulm

E-Mail: karin.scharffetter- [email protected]

CME-Artikel


13 Li YQ , Doyle JW , Roth TP et al. IL-10 and GM-CSF expression and the presence of antigen-presenting cells in chronic venous ulcers . J Surg Res 1998 ; 79 ( 2 ): 128 – 35 .

14 Charles CA , Romanelli P , Martinez ZB et al. Tumor necrosis factor-alfa in nonhealing venous leg ulcers . J Am Acad Dermatol 2009 ; 60 ( 6 ): 951 – 5 .

15 Buchstein N , Hoffmann D , Smola H et al. Alternative proteolytic processing of hepatocyte growth factor during wound repair . Am J Pathol 2009 ; 174 ( 6 ): 2116 – 28 .

16 Snyder RJ , Lantis J , Kirsner RS et al. Macrophages: A review of their role in wound healing and their therapeutic use . Wound Repair Regen 2016 ; 24 ( 4 ): 613 – 29 .

17 Brancato SK , Albina JE . Wound macrophages as key regulators of repair: origin, phenotype, and function . Am J Pathol 2011 ; 178 ( 1 ): 19 – 25 .

18 Mosser DM , Edwards JP . Exploring the full spectrum of macrophage activation . Nat Rev Immunol 2008 ; 8 ( 12 ): 958 – 69 .

19 Martinez FO , Sica A , Mantovani A et al. Macrophage activation and polarization . Front Biosci 2008 ; 13 : 453 – 61 .

20 Ferrante CJ , Leibovich SJ . Regulation of macrophage polarization and wound healing . Adv Wound Care (New Rochelle) 2012 ; 1 ( 1 ): 10 – 6 .

21 Nassiri S , Zakeri I , Weingarten MS et al. Relative expression of proinflammatory and antiinflammatory genes reveals differences between healing and nonhealing human chronic diabetic foot ulcers . J Invest Dermatol 2015 ; 135 ( 6 ): 1700 – 3 .

22 Sindrilaru A , Peters T , Wieschalka S et al. An unrestrained proinflammatory M1 macro-phage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice . J Clin Invest 2011 ; 121 ( 3 ): 985 – 97 .

23 Abd-El-Aleem SA , Ferguson MW , Appleton I et al. Expression of nitric oxide synthase isoforms and arginase in normal human skin and chronic venous leg ulcers . J Pathol 2000 ; 191 ( 4 ): 434 – 42 .

24 Jiang L , Dai Y , Cui F et al. Expression of cytokines, growth factors and apoptosis- related signal molecules in chronic pressure ulcer wounds healing . Spinal Cord 2014 ; 52 ( 2 ): 145 – 51 .

25 Minematsu T , Nakagami G , Yamamoto Y et al. Wound blotting: a convenient biochem-ical assessment tool for protein components in exudate of chronic wounds . Wound Repair Regen 2013 ; 21 ( 2 ): 329 – 34 .

26 Tarnuzzer RW , Schultz GS . Biochemical analysis of acute and chronic wound environments . Wound Repair Regen 1996 ; 4 ( 3 ): 321 – 5 .

27 Feldmeyer L , Werner S , French LE et al. Interleukin-1, inflammasomes and the skin . Eur J Cell Biol 2010 ; 89 ( 9 ): 638 – 44 .

28 Stojadinovic O , Minkiewicz J , Sawaya A et al. Deep tissue injury in development of pressure ulcers: a decrease of inflammasome activation and changes in human skin morphology in response to aging and mechanical load . PLoS One 2013 ; 8 ( 8 ): e69223 .

29 Okizaki S , Ito Y , Hosono K et al. Vascular endothelial growth factor receptor type 1 signaling prevents delayed wound healing in diabetes by attenuating the production of IL-1 β by recruited macrophages . Am J Pathol 2016 ; 186 ( 6 ): 1481 – 98 .

30 Thandavarayan RA , Garikipati VN , Joladarashi D et al. Sirtuin-6 deficiency exacerbates diabetes-induced impairment of wound healing . Exp Dermatol 2015 ; 24 ( 10 ): 773 – 8 .

31 Wlaschek M , Scharffetter-Kochanek K . Oxidative stress in chronic venous leg ulcers . Wound Repair Regen 2005 ; 13 ( 5 ): 452 – 61 .

32 Schafer M , Werner S . Oxidative stress in normal and impaired wound repair . Pharmacol Res 2008 ; 58 ( 2 ): 165 – 71 .

33 Roy S , Khanna S , Nallu K et al. Dermal wound healing is subject to redox control . Mol Ther 2006 ; 13 ( 1 ): 211 – 20 .

34 O'Toole EA , Goel M , Woodley DT . Hydrogen peroxide inhibits human keratinocyte migration . Dermatol Surg 1996 ; 22 ( 6 ): 525 – 9 .

35 Wenk J , Foitzik A , Achterberg V et al. Selective pick-up of increased iron by deferox-amine-coupled cellulose abrogates the iron-driven induction of matrix-degrading metalloproteinase 1 and lipid peroxidation in human dermal fibroblasts in vitro: a new dressing concept . J Invest Dermatol 2001 ; 116 ( 6 ): 833 – 9 .

36 Wolcott R. Disrupting the biofilm matrix improves wound healing outcomes . J Wound Care 2015 ; 24 ( 8 ): 366 – 71 .

CME-Artikel


37 Moscoso JA , Mikkelsen H , Heeb S et al. The Pseudomonas aeruginosa sensor RetS switches type III and type VI secretion via c-di-GMP signalling . Environ Microbiol 2011 ; 13 ( 12 ): 3128 – 38 .

38 Wolcott RD , Hanson JD , Rees EJ et al. Analysis of the chronic wound microbiota of 2,963 patients by 16S rDNA pyrosequencing . Wound Repair Regen 2016 ; 24 ( 1 ): 163 – 74 .

39 Kalan L , Loesche M , Hodkinson BP et al. Redefining the chronic-wound microbiome: fungal communities are prevalent, dynamic, and associated with delayed healing . MBio 2016 ; 7 ( 5 ).

40 Loesche M , Gardner SE , Kalan L et al. Temporal stability in chronic wound microbiota Is associated with poor healing . J Invest Dermatol J Invest Dermatol 2017 ; 137 ( 1 ): 237 – 44 .

41 Kretzschmar K , Cottle DL , Donati G et al. BLIMP1 is required for postnatal epidermal homeostasis but does not define a sebaceous gland progenitor under steady-state conditions . Stem Cell Reports 2014 ; 3 ( 4 ): 620 – 33 .

42 Saldanha SN , Royston KJ , Udayakumar N et al. Epigenetic Regulation of Epidermal Stem Cell Biomarkers and Their Role in Wound Healing . Int J Mol Sci 2015 ; 17 ( 1 ). pii: E16 .

43 Blanpain C , Fuchs E . Stem cell plasticity. Plasticity of epithelial stem cells in tissue regeneration . Science 2014 ; 344 ( 6189 ): 1242281 .

44 Stojadinovic O , Pastar I , Nusbaum AG et al. Deregulation of epidermal stem cell niche contributes to pathogenesis of nonhealing venous ulcers . Wound Repair Regen 2014 ; 22 ( 2 ): 220 – 7 .

45 Shingyochi Y , Orbay H , Mizuno H . Adipose-derived stem cells for wound repair and regeneration . Expert Opin Biol Ther 2015 ; 15 ( 9 ): 1285 – 92 .

46 Chou WC , Takeo M , Rabbani P et al. Direct migration of follicular melanocyte stem cells to the epidermis after wounding or UVB irradiation is dependent on Mc1r signaling . Nat Med 2013 ; 19 ( 7 ): 924 – 9 .

47 Isakson M , de Blacam C , Whelan D et al. Mesenchymal stem cells and cutaneous wound healing: current evidence and future potential . Stem Cells Int 2015 ; 2015 : 831095 .

48 Wu Y , Wang J , Scott PG et al. Bone marrow-derived stem cells in wound healing: a review . Wound Repair Regen 2007 ; 15 ( Suppl 1 ): S18 – 26 .

49 Barrientos S , Brem H , Stojadinovic O et al. Clinical application of growth factors and cytokines in wound healing . Wound Repair Regen 2014 ; 22 ( 5 ): 569 – 78 .

50 Demaria M , Ohtani N , Youssef SA et al. An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA . Dev Cell 2014 ; 31 ( 6 ): 722 – 33 .

51 Rodier F , Campisi J . Four faces of cellular senescence . J Cell Biol 2011 ; 192 ( 4 ): 547 – 56 . 52 Laberge RM , Adler D , DeMaria M et al. Mitochondrial DNA damage induces apoptosis

in senescent cells . Cell Death Dis 2013 ; 4 : e727 . 53 Jun JI , Lau LF . The matricellular protein CCN1 induces fibroblast senescence and

restricts fibrosis in cutaneous wound healing . Nat Cell Biol 2010 ; 12 ( 7 ): 676 – 85 . 54 Nickoloff BJ , Lingen MW , Chang BD et al. Tumor suppressor maspin is up-regulated

during keratinocyte senescence, exerting a paracrine antiangiogenic activity . Cancer Res 2004 ; 64 ( 9 ): 2956 – 61 .

55 Wicks K , Torbica T , Mace KA . Myeloid cell dysfunction and the pathogenesis of the diabetic chronic wound . Semin Immunol 2014 ; 26 ( 4 ): 341 – 53 .

56 Arsanjani Shirazi A , Nasiri M , Yazdanpanah L . Dermatological and musculoskeletal assessment of diabetic foot: A narrative review . Diabetes Metab Syndr 2016 ; 10 ( 2 Suppl 1 ): S158 – 64 .

57 Krisp C , Jacobsen F , McKay MJ et al. Proteome analysis reveals antiangiogenic environ-ments in chronic wounds of diabetes mellitus type 2 patients . Proteomics 2013 ; 13 ( 17 ): 2670 – 81 .

58 Lindley LE , Stojadinovic O , Pastar I et al. Biology and biomarkers for wound healing . Plast Reconstr Surg 2016 ; 138 ( 3 Suppl ): 18S – 28S .

59 Pastar I , Stojadinovic O , Krzyzanowska A et al. Attenuation of the transforming growth factor beta-signaling pathway in chronic venous ulcers . Mol Med 2010 ; 16 ( 3–4 ): 92 – 101 .

60 Heilborn JD , Nilsson MF , Kratz G et al. The cathelicidin anti-microbial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium . J Invest Dermatol 2003 ; 120 ( 3 ): 379 – 89 .

CME-Artikel


61 Wiegand C , Schönfelder U , Abel M et al. Protease and pro-inflammatory cytokine con-centrations are elevated in chronic compared to acute wounds and can be modulated by collagen type I in vitro . Arch Dermatol Res 2010 ; 302 ( 6 ): 419 – 28 .

62 Bullen EC , Longaker MT , Updike DL et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 is decreased and activated gelatinases are increased in chronic wounds . J Invest Dermatol 1995 ; 104 ( 2 ): 236 – 40 .

63 Rayment EA , Upton Z , Shooter GK . Increased matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) activity observed in chronic wound fluid is related to the clinical severity of the ulcer . Br J Dermatol 2008 ; 158 ( 5 ): 951 – 61 .

64 Trengove NJ , Bielefeldt-Ohmann H , Stacey MC . Mitogenic activity and cytokine levels in non-healing and healing chronic leg ulcers . Wound Repair Regen 2000 ; 8 ( 1 ): 13 – 25 .

65 James TJ , Hughes MA , Cherry GW et al. Simple biochemical markers to assess chronic wounds . Wound Repair Regen 2000 ; 8 ( 4 ): 264 – 9 .

66 Forsberg JA , Potter BK , Polfer EM et al. Do inflammatory markers portend heterotopic ossification and wound failure in combat wounds? Clin Orthop Relat Res 2014 ; 472 ( 9 ): 2845 – 54 .

67 Utz ER , Elster EA , Tadaki DK et al. Metalloproteinase expression is associated with traumatic wound failure . J Surg Res 2010 ; 159 ( 2 ): 633 – 9 .

68 Thom SR , Hampton M , Troiano MA et al. Measurements of CD34+/CD45-dim Stem Cells Predict Healing of Diabetic Neuropathic Wounds . Diabetes 2016 ; 65 ( 2 ): 486 – 97 .

69 Dangwal S , Stratmann B , Bang C et al. Impairment of wound healing in patients with type 2 diabetes mellitus influences circulating microRNA patterns via inflammatory cytokines . Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015 ; 35 ( 6 ): 1480 – 8 .

70 Makrantonaki E , Vogel M , Scharffetter-Kochanek K et al. [Skin aging: Molecular understanding of extrinsic and intrinsic processes] . Hautarzt 2015 ; 66 ( 10 ): 730 – 7 .

71 Franceschi C , Campisi J . Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases . J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014 ; 69 ( Suppl 1 ): S4 – 9 .

72 Frasca D , Blomberg BB . Inflammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans . Biogerontology 2016 ; 17 ( 1 ): 7 – 19 .

73 Comerota A , Lurie F . Pathogenesis of venous ulcer . Semin Vasc Surg 2015 ; 28 ( 1 ): 6 – 14 . 74 Chiriano J , Bianchi C , Teruya TH et al. Management of lower extremity wounds in

patients with peripheral arterial disease: a stratified conservative approach . Ann Vasc Surg 2010 ; 24 ( 8 ): 1110 – 6 .

75 American Diabetes A. Peripheral arterial disease in people with diabetes . Diabetes Care 2003 ; 26 ( 12 ): 3333 – 41 .

76 Wollina U , Haroske G . Pyoderma gangraenosum . Curr Opin Rheumatol 2011 ; 23 ( 1 ): 50 – 6 .

77 Elsharkawi-Welt K , Hepp J , Scharffetter-Kochanek K . [Genetic causes of impaired wound healing. Rare differential diagnosis of the non-healing wound] . Hautarzt 2008 ; 59 ( 11 ): 893 – 903 .

78 Eckardt R , Steinhagen-Thiessen E , Kampfe S et al. [Polypharmacy and drug prescription in the elderly. Strategies for optimization] . Z Gerontol Geriatr 2014 ; 47 ( 4 ): 293 – 301 .

79 Beck S , Geser C , Grob D . [Multidimensional geriatric assessment as clinical approach to the multimorbid patient in acute care] . Praxis (Bern 1994) 2012 ; 101 ( 25 ): 1627 – 32 .

80 Kennedy GJ , Castro J , Chang M et al. Psychiatric and medical comorbidity in the primary care geriatric patient – an update . Curr Psychiatry Rep 2016 ; 18 ( 7 ): 62 .

81 Dissemond J , Assenheimer B , Bültemann A et al. Compression therapy in patients with venous leg ulcers . J Dtsch Dermatol Ges 2016 ; 14 ( 11 ): 1072 – 87 .

82 Lorenz MB , Gkogkolou P , Goerge T . Sclerotherapy of varicose veins in dermatology . J Dtsch Dermatol Ges 2014 ; 12 ( 5 ): 391 – 3 .

83 Wu SC , Driver VR , Wrobel JS et al. Foot ulcers in the diabetic patient, prevention and treatment . Vasc Health Risk Manag 2007 ; 3 ( 1 ): 65 – 76 .

84 Zampeli VA , Lippert U , Nikolakis G et al. Disseminated refractory pyoderma gangrae-nosum during an ulcerative colitis flare. Treatment with infliximab . J Dermatol Case Rep 2015 ; 9 ( 3 ): 62 – 6 .

CME-Artikel


85 Ong CS , Benson EM . Successful treatment of chronic leucocytoclastic vasculitis and persistent ulceration with intravenous immunoglobulin . Br J Dermatol 2000 ; 143 ( 2 ): 447 – 9 .

86 Powers JG , Higham C , Broussard K et al. Wound healing and treating wounds: Chronic wound care and management . J Am Acad Dermatol 2016 ; 74 ( 4 ): 607 – 25 ; quiz 625–6.

87 Montfrans CV , Stok M , Geerkens M . Biology of chronic wounds and new treatment strategies . Phlebology 2014 ; 29 ( 1 suppl ): 165 – 7 .

88 Martinez ML , Escario E , Poblet E et al. Hair follicle-containing punch grafts accelerate chronic ulcer healing: A randomized controlled trial . J Am Acad Dermatol 2016 ; 75 ( 5 ): 1007 – 14 .

89 Akita S , Yoshimoto H , Akino K et al. Early experiences with stem cells in treating chronic wounds . Clin Plast Surg 2012 ; 39 ( 3 ): 281 – 92 .

90 Grada A , Falanga V . Novel stem cell therapies for applications to wound healing and tissue repair . Surg Technol Int 2016 ; XXIX : 29 – 37 .

91 Cerqueira MT , Pirraco RP , Marques AP . Stem cells in skin wound healing: are we there yet? Adv Wound Care (New Rochelle) 2016 ; 5 ( 4 ): 164 – 75 .

92 Qi Y , Jiang D , Sindrilaru A et al. TSG-6 released from intradermally injected mesenchy-mal stem cells accelerates wound healing and reduces tissue fibrosis in murine full-thickness skin wounds . J Invest Dermatol 2014 ; 134 ( 2 ): 526 – 37 .

93 Dash SN , Dash NR , Guru B et al. Towards reaching the target: clinical application of mesenchymal stem cells for diabetic foot ulcers . Rejuvenation Res 2014 ; 17 ( 1 ): 40 – 53 .

94 Kim CH , Lee JH , Won JH et al. Mesenchymal stem cells improve wound healing in vivo via early activation of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor . J Korean Med Sci 2011 ; 26 ( 6 ): 726 – 33 .

95 Kuo YR , Wang CT , Cheng JT et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells enhanced diabetic wound healing through recruitment of tissue regeneration in a rat model of streptozotocin-induced diabetes . Plast Reconstr Surg 2011 ; 128 ( 4 ): 872 – 80 .

96 Wan J , Xia L , Liang W et al. Transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells promotes delayed wound healing in diabetic rats . J Diabetes Res 2013 ; 2013 : 647107 .

97 Dash NR , Dash SN , Routray P et al. Targeting nonhealing ulcers of lower extremity in human through autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells . Rejuvena-tion Res 2009 ; 12 ( 5 ): 359 – 66 .

98 Si Y , Zhao Y , Hao H et al. Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglyce-mia in type 2 diabetic rats: identification of a novel role in improving insulin sensitivity . Diabetes 2012 ; 61 ( 6 ): 1616 – 25 .

99 Zhou M , Wang H , Zhu J et al. Cause-specific mortality for 240 causes in China during 1990–2013: a systematic subnational analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 . Lancet 2016 ; 387 ( 10015 ): 251 – 72 .

100 Tong C , Hao H , Xia L et al. Hypoxia pretreatment of bone marrow-derived mesenchy-mal stem cells seeded in a collagen-chitosan sponge scaffold promotes skin wound healing in diabetic rats with hindlimb ischemia . Wound Repair Regen 2016 ; 24 ( 1 ): 45 – 56 .

101 Stessuk T , Puzzi MB , Chaim EA et al. Platelet-rich plasma (PRP) and adipose-derived mesenchymal stem cells: stimulatory effects on proliferation and migration of fibro-blasts and keratinocytes in vitro . Arch Dermatol Res 2016 ; 308 ( 7 ): 511 – 20 .

102 Ma N , Qiao C , Zhang W et al. Original Research: Adipose-derived stem cells from younger donors, but not aging donors, inspire the host self-healing capability through its secreta . Exp Biol Med (Maywood) 2017 ; 242 ( 1 ): 68 – 79 .

103 Movahednia MM , Kidwai FK , Jokhun DS et al. Potential applications of keratinocytes derived from human embryonic stem cells . Biotechnol J 2016 ; 11 ( 1 ): 58 – 70 .

104 Tolar J , Xia L , Riddle MJ et al. Induced pluripotent stem cells from individuals with recessive dystrophic epidermolysis bullosa . J Invest Dermatol 2011 ; 131 ( 4 ): 848 – 56 .

105 Prigione A , Hossini AM , Lichtner B et al. Mitochondrial-associated cell death mecha-nisms are reset to an embryonic-like state in aged donor-derived iPS cells harboring chromosomal aberrations . PLoS One 2011 ; 6 ( 11 ): e27352 .

106 Otero-Vinas M , Falanga V . Mesenchymal stem cells in chronic wounds: the spectrum from basic to advanced therapy . Adv Wound Care (New Rochelle) 2016 ; 5 ( 4 ): 149 – 63 .

CME-Artikel


107 Yosef R , Pilpel N , Tokarsky-Amiel R et al. Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W, BCL-XL . Nat Commun 2016 ; 7 : 11190 .

108 Roger A , Sigal ML , Bagan P et al. [Leg ulcers occurring under tyrosine kinase inhibitor therapy (sunitinib, nilotinib)] . Ann Dermatol Venereol 2016 ; pii: S0151-9638(16)30336-2.

109 Lemmens L , Claes V , Uzzell M . Managing patients with metastatic colorectal cancer on bevacizumab . Br J Nurs 2008 ; 17 ( 15 ): 944 – 9 .

110 Franz MG , Steed DL , Robson MC . Optimizing healing of the acute wound by minimiz-ing complications . Curr Probl Surg 2007 ; 44 ( 11 ): 691 – 763 .

111 Krischak GD , Augat P , Claes L et al. The effects of non-steroidal anti-inflammatory drug application on incisional wound healing in rats . J Wound Care 2007 ; 16 ( 2 ): 76 – 8 .

112 Dvivedi S , Tiwari SM , Sharma A . Effect of ibuprofen and diclofenac sodium on experimental would healing . Indian J Exp Biol 1997 ; 35 ( 11 ): 1243 – 5 .

113 Dong YL , Fleming RY , Yan TZ et al. Effect of ibuprofen on the inflammatory response to surgical wounds . J Trauma 1993 ; 35 ( 3 ): 340 – 3 .

114 Oken OF , Yildirim AO , Gulcek M et al. The effect of prophylactic dose of a low molecular weight heparin on skin wound healing of rats . Acta Cir Bras 2009 ; 24 ( 6 ): 471 – 5 .

115 Wang HL , Weber D , McCauley LK . Effect of long-term oral bisphosphonates on implant wound healing: literature review and a case report . J Periodontol 2007 ; 78 ( 3 ): 584 – 94 .

116 Martin JL , Koodie L , Krishnan AG et al. Chronic morphine administration delays wound healing by inhibiting immune cell recruitment to the wound site . Am J Pathol 2010 ; 176 ( 2 ): 786 – 99 .

CME-Artikel


Fragen für die Zertifizierung durch die DDA

1. Der Prozentsatz der Menschen

im Alter von über 80 Jahren wird

zwischen 2015 und 2080 voraussicht-

lich zunehmen von

a) 2 % auf 5 % b) 12,3 % auf 5,3 % c) 3,5 % auf 8 % d) 5,3 % auf 12,3 % e) 10 % auf 20 %

2. Die Inzidenz von Dekubitalulzera

ist bei Personen über 80 Jahre im Ver-

gleich zu Personen von 65 bis 70 Jahre

Berechnungen zufolge:

a) Fünf- bis siebenmal so hoch b) Halb so hoch c) Drei- bis viermal so hoch d) Ein- bis zweimal so hoch e) Acht- bis zehnmal so hoch

3. Welche Aussage ist falsch ?

a) Chronische Wunden sind da-durch gekennzeichnet, dass T-Zellen mit einem niedrigen CD4+/CD8+-Verhältnis länger und in größerer Zahl vorliegen sowie durch eine erhöhte Freiset-zung von proinflammatorischen Zytokinen.

b) Chronische Wunden sind durch eine erhöhte Produktion von Gewebe-abbauenden Proteasen wie Elastasen, Matrix-Metallo-proteinasen und Plasmin gekenn-zeichnet.

c) Ein dauerhaftes Ungleichgewicht zwischen M1- und M2-Makropha-gen zugunsten des M2-Phäno-typs trägt zu Heilungsstörungen bei.

d) Chronische Wunden bleiben in einem entzündlichen Zustand und zeigen keine Anzeichen einer Besserung, wie z. B. Proliferation und Remodellierung.

e) Chronische Wunden sind durch ein Ungleichgewicht der Spiegel von Zytokinen und Wachstums-faktoren gekennzeichnet.

4. Welche Zytokine und Wachstums-

faktoren sind bei chronischen Wunden

erhöht?

a) IL1 β b) vEGF c) b-FGF d) TNF α e) IL1 β und TNF α

5. Eine Fehlregulation der ROS-

Bildung kann eine Vielzahl pathologi-

scher Effekte hervorrufen, wie z. B.:

a) Verlängerte Rekrutierung von Leu-kozyten zum Ort der Ulzeration

b) Schädigung von Endothelzellen c) Verzögerte Keratinozytenmigra-

tion d) Verzögerte Reepithelialisierung e) Alle oben genannten Effekte

6. Es wurde gezeigt, dass chronische

Wunden von einem Biofilm bedeckt

sind, und zwar in:

a) 60–90 % der Fälle b) 20–30 % der Fälle c) 10–20 % der Fälle d) 20–50 % der Fälle e) 40–90 % der Fälle

7. Alterung beeinflusst das Selbster-

neuerungs- und das Differenzierungs-

potenzial von Stammzellen durch:

a) Erhöhten oxidativen Stress b) Epigenetische Regulation c) Störungen in der Stammzellnische d) Fehlfunktion der Mitochondrien e) Alle oben genannten Effekte

8. Welche Aussage ist falsch ?

a) Seneszente Zellen haben keinen günstigen Effekt auf die Repara-tur akuter Wunden.

b) Seneszente Zellen exprimieren eine Vielzahl proinflammatori-scher Zytokine und Proteasen.

c) Seneszente Zellen werden als Reaktion auf Schädigung und Stress getriggert.

d) Bei akuten Wunden werden seneszente Zellen vom adaptiven Immunsystem entfernt.

e) Seneszente Fibroblasten sekre-tieren MMP2 und 3 und haben antifibrotische Effekte.

9. Diabetische Fußulzera treten bei

15–25 % der Patienten mit Diabetes auf

und sind verantwortlich für:

a) 10 % aller Unterschenkelamputa-tionen

b) 80 % aller Unterschenkelamputa-tionen

c) 30 % aller Unterschenkelamputa-tionen

d) 40 % aller Unterschenkelamputa-tionen

e) 20 % aller Unterschenkelamputa-tionen

10. Die Implantation autologer

mesenchymaler Stammzellen des

Knochenmarks (BM-MSCs) in diabe-

tische Fußulzera hat nachweislich

folgenden Effekt:

a) Fördert die Wundheilung b) Beeinflusst den Wundverschluss

negativ c) Verlängert die schmerzfreie

Gehstrecke d) Verbessert die Ulkusgröße e) a, c, d sind richtig

CME-Artikel


Liebe Leserinnen und Leser,der Einsendeschluss an die DDA für diese Ausgabe ist der 30. April 2017. Die richtige Lösung zum Thema „B-Zell-Lymphome der Haut – Pathoge-nese, Diagnostik und Therapie“ in Heft 12 (Dezember 2016) ist: 1b, 2d, 3d, 4c, 5a, 6d, 7d, 8b, 9e, 10c.

Bitte verwenden Sie für Ihre Einsen-dung das aktuelle Formblatt auf der folgenden Seite oder aber geben Sie Ihre Lösung online unter http://jddg.akademie-dda.de ein.

pathogenese von wundheilungsstörungen bei älteren patienten · and diabetic foot ulcers. however,...

Documents