Parameter für den ersten antibiotischen Therapieansatz

Pharmakokinetik und ResistenzenEinfluß auf die Antibiotikaauswahl ?

Rainer GattringerUniv.- Klinik f. Innere Medizin I

Abteilung f. Infektionen u. ChemotherapieAKH-Wien

Steigende ResistenzratenSteigende Resistenzraten

- Italien: - Italien: 36% Makrolid-Resistenz36% Makrolid-Resistenz bei Pneumokokken bei Pneumokokken

- Spanien: - Spanien: 42% Penicillin-Resistenz42% Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken bei Pneumokokken

- Carbapenem-Resistenz - Carbapenem-Resistenz bei bei PseudomonasPseudomonas aeruginosa u. Acinetobacter spp.aeruginosa u. Acinetobacter spp.

- - Plasmid kodierte Linezolidresistenz bei S. aureus Plasmid kodierte Linezolidresistenz bei S. aureus

Zunehmende Zahl an Zunehmende Zahl an multiresistenten Keimenmultiresistenten Keimen !!!

(Über)Gebrauch von Antibiotika führt (Über)Gebrauch von Antibiotika führt zu Resistenzenzu Resistenzen

Neue Substanzen sind aufgrund Neue Substanzen sind aufgrund Resistenzproblematiken entwickelt Resistenzproblematiken entwickelt wordenworden

Interesse der Firmen neue Interesse der Firmen neue Substanzen zu entwickeln geht zurückSubstanzen zu entwickeln geht zurück

Umso wichtiger vorhandene Umso wichtiger vorhandene Substanzen optimal und schonend zu Substanzen optimal und schonend zu nützennützen

The WHO Global Strategy for Containment of The WHO Global Strategy for Containment of Antimicrobial Resistance defines the Antimicrobial Resistance defines the appropriate use of antimicrobialsappropriate use of antimicrobials as the as the cost-cost-effective useeffective use which which maximizes clinical maximizes clinical therapeutic effecttherapeutic effect while while minimizing both drug-minimizing both drug-related toxicity and the development of related toxicity and the development of antimicrobial resistance antimicrobial resistance

(http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf)(http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf)

Vernünftiger Einsatz von Vernünftiger Einsatz von AntibiotikaAntibiotika

„„Ideally antibiotic therapy should be directed by culture Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns“and knowledge of local susceptibility patterns“

Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24

„„Narrow-spectrum penicillins are associated with lower Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates…“resistance rates…“

Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63

„„For effective treatment of infectious diseases, it is For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action drug concentrations at the site of action ….“….“

Food and Drug Administration. 1998. Food and Drug Administration. 1998.

Guidance for industry. Developing antimicrobial drugsGuidance for industry. Developing antimicrobial drugsgeneral considerations for clinical trials. Draft guidancegeneral considerations for clinical trials. Draft guidance..

In ca. 30 % kann In ca. 30 % kann kein mikrobiologisch gesicherte kein mikrobiologisch gesicherte

Infektionsnachweis geführt werden Infektionsnachweis geführt werden obwohl eine Infektion nach obwohl eine Infektion nach

klinischen Kriterien klinischen Kriterien wahrscheinlich istwahrscheinlich ist

Alberti et al. 2002Alberti et al. 2002

Vor Beginn der TherapieVor Beginn der Therapie

Welcher Erreger ist am Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenwahrscheinlichsten

Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits Welche Antibiotika wurden bereits

verabreichtverabreicht

Welcher Erreger ist am Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenwahrscheinlichsten

Wo vermutet man die InfektionWo vermutet man die Infektion Vorerkrankungen Vorerkrankungen

(TX, Immunkompromitiert)(TX, Immunkompromitiert) Ambulant, nosocomialAmbulant, nosocomial Anamnese Anamnese

(C(C22HH55OH; von Wo kommt OH; von Wo kommt

Patient)Patient)

Vor Beginn der TherapieVor Beginn der Therapie

Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenWelcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits Welche Antibiotika wurden bereits

verabreichtverabreicht

Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage

Nicht nur in ÖsterreichNicht nur in Österreich Nähere UmgebungNähere Umgebung

Vor allem auf der eigenen StationVor allem auf der eigenen Station

MRSA - oder ESBL – Problem ?MRSA - oder ESBL – Problem ?

„„Müssen sie breitest beginnen und dann Müssen sie breitest beginnen und dann DEESKALIEREN?“DEESKALIEREN?“

Mikrobiologische Diagnostik durchführen

Abnahme von Blutkulturen Harngewinnung (Antigen, Kultur) Stuhlproben Sputum oder Lavage

Vor Beginn der TherapieVor Beginn der Therapie

Welcher Erreger ist am wahrscheinlichstenWelcher Erreger ist am wahrscheinlichsten Wie ist die ResistenzlageWie ist die Resistenzlage Welche Antibiotika wurden bereits Welche Antibiotika wurden bereits

verabreichtverabreicht

„„..prior hospitalisation and antibiotic use mabey ..prior hospitalisation and antibiotic use mabey contributes to development of early onset contributes to development of early onset pneumonia due to multiresistant organism…“ pneumonia due to multiresistant organism…“

Ibrahim et al.; 2000; ChestIbrahim et al.; 2000; Chest

Der erste Schuß sollte treffen !Der erste Schuß sollte treffen !

„„Early goal directed therapy provides Early goal directed therapy provides significant benefits with respect in significant benefits with respect in outcome in patients with severe sepsis or outcome in patients with severe sepsis or septic shock.“ septic shock.“

Rivers E; NEJM; 2006Rivers E; NEJM; 2006

Vernünftiger Einsatz von Vernünftiger Einsatz von AntibiotikaAntibiotika

„„Ideally antibiotic therapy should be directed by culture Ideally antibiotic therapy should be directed by culture and knowledge of local susceptibility patterns“and knowledge of local susceptibility patterns“

Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24

„„Narrow-spectrum penicillins are associated with lower Narrow-spectrum penicillins are associated with lower resistance rates…“resistance rates…“

Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63

„„For effective treatment of infectious diseases, it is For effective treatment of infectious diseases, it is extremely important to reach pharmacologically active extremely important to reach pharmacologically active drug concentrations at the site of action drug concentrations at the site of action ….“….“

Food and Drug Administration. 1998. Food and Drug Administration. 1998.

Guidance for industry. Developing antimicrobial drugsGuidance for industry. Developing antimicrobial drugsgeneral considerations for clinical trials. Draft guidancegeneral considerations for clinical trials. Draft guidance..

Pharmakokinetik/Pharmakokinetik/PharmakodynamikPharmakodynamik

Die Wirkung des Die Wirkung des Lebewesens auf das Lebewesens auf das

Pharmakon Pharmakon PharmakokinetikPharmakokinetik

Die Wirkung des Die Wirkung des Pharmakons auf das Pharmakons auf das

Lebewesen Lebewesen PharmakodynamikPharmakodynamik

„Mit der Applikation eines Pharmakons beginnt die Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik“

Pharmakokinetik/Pharmakokinetik/PharmakodynamikPharmakodynamik

PatientPatient

DrugDrug OrganismusOrganismus

Pharmakokinetik

Toxizität

Infektion

Immunantwort

Empfindlichkeit

Pharmakodynamik

Zwei Arten Zwei Arten der antibakteriellen Wirkungder antibakteriellen Wirkung

Konzentrations-abhängige Konzentrations-abhängige WirkungWirkung

C maxC max

Zeit-abhängige WirkungZeit-abhängige WirkungT >MICT >MIC

0 100 200 300 400 500 600 7000

100

200

300

400

AB MIC64mgL MIC128mgL MIC256mgL

Co

nce

ntr

atio

n (

mg

/L)

Time (min)

Cmax

T>MIC

Maximale KonzentrationMaximale Konzentration

T > MICT > MIC

Konzentrations-abhängige Konzentrations-abhängige WirkungWirkung

AminoglykosideAminoglykoside

Fluoro-quinoloneFluoro-quinolone

•Amikacin (Biklin®)•Tobramycin (Tobrasix®)•Refobacin (Gentamicin®)•Certomycin (Netilmicin®)

•Ciprofloxacin (Ciproxin®)•Levofloxacin (Tavanic®)•Ofloxacin (Tarivid®)•Moxifloxacin (Avelox®)

Zeit-abhängige WirkungZeit-abhängige Wirkung Beta-laktameBeta-laktame

PenicillinePenicillineCephalosporineCephalosporine

FosfomycinFosfomycin GlykopeptideGlykopeptide

LinezolidLinezolid MakrolideMakrolide •Clarithromycin (Klacid®)

•Azithromycin (Zithromax®)•Telithromycin (Ketek®)

•Vancomycin (Lilly®) •Teicoplanin (Targocid®)

•Piperacillin (Tazonam®)•Cefpirome (Cefrom®)•Ceftriaxon (Rocephin®)•Ceftazidim (Fortum®)

Entscheidend für eine erfolgreiche Entscheidend für eine erfolgreiche antimikrobielle Therapieantimikrobielle Therapie

Ausreichende Konzentrationen des Ausreichende Konzentrationen des verabreichten Antibiotikums verabreichten Antibiotikums

am Infektionsort !am Infektionsort !

Plasma Plasma KonzentrationenKonzentrationen

= = Konzentration am Konzentration am

WirkortWirkort

Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen

Gattringer et al., AAC, 2004

0 50 100 150 200 250

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

Zeit (min)

Pip

era

cill

in K

on

ze

ntr

atio

n (

µg

/mL

)

Plasma Muskel Fettgewebe

Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen

Joukhadar et al. (2001)

GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen

Gewebskonzentrationen abhängig vomGewebskonzentrationen abhängig vomPenetrationsverhalten eines Penetrationsverhalten eines

AntibiotikumsAntibiotikums

- Größe des Moleküls- Größe des Moleküls- Ausmaß der Plasmaproteinbindung- Ausmaß der Plasmaproteinbindung- pH-Wert von Körperflüssigkeiten- pH-Wert von Körperflüssigkeiten- Organdurchblutung/Vaskularisation- Organdurchblutung/Vaskularisation- Fettlöslichkeit- Fettlöslichkeit

Relative MolekülmasseRelative Molekülmasse

AntibiotikumAntibiotikum Relative MolekülmasseRelative Molekülmasse

FosfomycinFosfomycin 180180

ß-Lactameß-Lactame 300 – 600300 – 600

CiprofloxacinCiprofloxacin 331331

VancomycinVancomycin 14491449

LinezolidLinezolid 340340

TeicoplaninTeicoplanin 19931993

PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung

Plasmaproteinbindung (PPB)Plasmaproteinbindung (PPB)

Nur der freie, nicht gebundene Teil eines Nur der freie, nicht gebundene Teil eines Antibiotikums diffundiert in das GewebeAntibiotikums diffundiert in das Gewebe

Wünschenswert: Wünschenswert:

niedrige Plasmaproteinbindungniedrige Plasmaproteinbindung

PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung

AntibiotikumAntibiotikum Plasmaproteinbindung %Plasmaproteinbindung %

FosfomycinFosfomycin 00

ß-Lactameß-Lactame 10-9010-90

CiprofloxacinCiprofloxacin 3030

VancomycinVancomycin 10-5010-50

LinezolidLinezolid 3030

TeicoplaninTeicoplanin 9090

PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung

Cave !Cave !

PPB eines bestimmten Medikaments kann PPB eines bestimmten Medikaments kann in klinischer Praxis von den in der in klinischer Praxis von den in der Literatur als festen Werten angegebenen Literatur als festen Werten angegebenen beträchtlich abweichenbeträchtlich abweichen

Unter pathologischen Verhältnissen Unter pathologischen Verhältnissen verändert sich das Ausmaß der Bindung verändert sich das Ausmaß der Bindung eines Antibiotikums an die Plasmaproteineeines Antibiotikums an die Plasmaproteine

PlasmaproteinbindungPlasmaproteinbindung

CeftriaxonCeftriaxon

Plasmaeiweißbindung Plasmaeiweißbindung 90 %90 %(gemessen bei gesunden Probanden)(gemessen bei gesunden Probanden)

Bei septischen PatientenBei septischen PatientenPlasmaeiweißbindung Plasmaeiweißbindung 1 % - 60 %1 % - 60 %

Joynt et al. 2001Joynt et al. 2001

OrgandurchblutungOrgandurchblutung

Schlechte DurchblutungSchlechte Durchblutung

Niedrige AntibiotikakonzentrationenNiedrige Antibiotikakonzentrationen am Wirkortam Wirkort

TherapieversagenTherapieversagen

Fettlöslichkeit/LipophilieFettlöslichkeit/Lipophilie

Fettlöslichkeit wird durch den Fettlöslichkeit wird durch den Octanol-Wasser (O/W) Octanol-Wasser (O/W) Verteilungskoeffizienten beschriebenVerteilungskoeffizienten beschrieben

Je höher dieser Parameter einer SubstanzJe höher dieser Parameter einer Substanzdesto größer Anteil in der Octanolfraktion desto größer Anteil in der Octanolfraktion einer Testlösung und somit ihrer Lipophilieeiner Testlösung und somit ihrer Lipophilie

Lipophile Substanzen penetrieren leichter Lipophile Substanzen penetrieren leichter die Zellmembranendie Zellmembranen

Wichtig bei Penetration in das ZNSWichtig bei Penetration in das ZNS

Frage:Frage:

Warum ist manchmal die antimikrobielle Therapie Warum ist manchmal die antimikrobielle Therapie beim septischen Patienten nicht erfolgreich, beim septischen Patienten nicht erfolgreich, obwohl ein sensibler Erreger bekannt ist?obwohl ein sensibler Erreger bekannt ist?

Antibiotikadosierungen Antibiotikadosierungen

basieren sehr oft auf Daten basieren sehr oft auf Daten

von Patienten, von Patienten,

die nicht kritisch krank warendie nicht kritisch krank waren

Gesund versus kritisch krank !Gesund versus kritisch krank !

Pathophysiologische Pathophysiologische VeränderungenVeränderungen

führen zuführen zu

ÄnderungenÄnderungen

der Verteilungder Verteilungundund

EliminationElimination

Einfluß auf Einfluß auf AntibiotikakonzentrationenAntibiotikakonzentrationen

Gewebsminderperfusion der Muskulatur Gewebsminderperfusion der Muskulatur und Hautund Haut

Abfall des PlasmaalbuminsAbfall des Plasmaalbumins Änderung der ProteinbindungÄnderung der Proteinbindung Erhöhtes VerteilungsvolumenErhöhtes Verteilungsvolumen Hochregulation von aktiven Hochregulation von aktiven

Transportmechanismen Transportmechanismen (Membran-P-Glykoprotein)(Membran-P-Glykoprotein)

Veränderte Metabolisierung Veränderte Metabolisierung in Niere und Leberin Niere und Leber

Einfluß auf Einfluß auf AntibiotikakonzentrationenAntibiotikakonzentrationen

„„third spacing“third spacing“

Capillary leakCapillary leak

Shift von Volumen und PlasmaproteineShift von Volumen und Plasmaproteine

in den extravasculären Raumin den extravasculären Raum

SEPSIS

Erhöhter Herzindex

Erhöhte Kapillarpermeabilität

Organ-versagen

Erhöhte Clearance

Erhöhtes Verteilungsvolumen

Verlängerte Halbwertszeiten

Verminderte Clearance

Niedrigere AB-Konzentrationen

Erhöhte AB-Konzentrationen

Veränderung der Pharmakokinetik Veränderung der Pharmakokinetik von AB beim kritisch Kranken in von AB beim kritisch Kranken in

vielen Studien gezeigtvielen Studien gezeigt Triginer et al. Intens Care Medicine 1990Triginer et al. Intens Care Medicine 1990 McKindley et al. Arch Surg 1995McKindley et al. Arch Surg 1995 Tam et al. JAC 2002Tam et al. JAC 2002 Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002

Studien über PlasmaspiegelStudien über Plasmaspiegel

Punktuelle Messungen Punktuelle Messungen

keine pharmakokinetischen Profilekeine pharmakokinetischen Profile

Plasma Plasma Konzentrationen Konzentrationen

= = Konzentration am Konzentration am

WirkortWirkort

Wichtig!Wichtig!

Daten über Konzentrationen des AB im GewebeDaten über Konzentrationen des AB im Gewebe

Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen

Joukhadar et al. 2002

Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen

Probanden

Intensivpatient

Dehghanyar et al; AAC; 2005

Buerger et al.; AAC; 2006

Plasma- und Plasma- und GewebskonzentrationenGewebskonzentrationen

Zeitlinger et al.; AAC; 2003

SEPSIS

Erhöhter Herzindex

Erhöhte Kapillarpermeabilität

Organ-versagen

Erhöhte Clearance

Erhöhtes Verteilungsvolumen

Verlängerte Halbwertszeiten

Verminderte Clearance

Niedrigere AB-Konzentrationen

Erhöhte AB-Konzentrationen

Höhere Dosierung !

SEPSIS

Erhöhter Herzindex

Erhöhte Kapillarpermeabilität

Organ-versagen

Erhöhte Clearance

Erhöhtes Verteilungsvolumen

Verlängerte Halbwertszeiten

Verminderte Clearance

Niedrigere AB-Konzentrationen

Erhöhte AB-Konzentrationen

Dosisanpassung!Filtration/Dialyse

AminoglycosideAminoglycoside

Septische Patienten ohne Septische Patienten ohne NiereneinschränkungNiereneinschränkung

Erhöhte ClearanceErhöhte Clearance Niedrige SpitzenkonzentrationenNiedrige Spitzenkonzentrationen

Bei Einschränkung der NiereBei Einschränkung der Niere Gefahr der ToxizitätGefahr der Toxizität

Dosisanpassung ?Dosisanpassung ?

Patient wird gesundPatient wird gesund

RezeptRezept

ErregerdiagnostikErregerdiagnostik

Vor der empirischen GabeVor der empirischen Gabe

- Wo sitzt die Infektion- Wo sitzt die Infektion

- Welcher Erreger am - Welcher Erreger am wahrscheinlichstenwahrscheinlichsten

- Wie ist meine Resistenzsituation- Wie ist meine Resistenzsituation

- Welche AB - Vortherapie- Welche AB - Vortherapie

RezeptRezept

Beginn mit hohen DosenBeginn mit hohen Dosen

- immer wieder adaptieren- immer wieder adaptieren AntibiotikumAntibiotikum

- - soll hohe Konzentrationen am soll hohe Konzentrationen am

Ort des Geschehens erreichenOrt des Geschehens erreichen

Rezept immer wieder an die Situation Rezept immer wieder an die Situation anpassen (AB – Verantwortliche!)anpassen (AB – Verantwortliche!)

rainer.gattringer@meduniwien.ac.atrainer.gattringer@meduniwien.ac.at