Papel y momento del Radium 223 en el manejo del Carcinoma de Próstata en

progresiòn con niveles de castración de testosterona

Pablo Maroto, Htal Sant Pau

Barcelona

¿Cuándo comenzar?

¿Cuál es la duración óptima del tratamiento?

¿Cómo sabemos que está

funcionando?

Con Radium-223......

¿Por qué una terapia dirigida al hueso?

• > 90% de los pacientes con CPRC tienen metástasis óseas1 …. Y hasta un 70% solo óseas

• CPRC: > ratio metástasis óseas/viscerales

• M óseas como parte importante en la morbi-mortalidad asociada a la neoplasia

Cancer Metastasis Rev. 1999;17:331-336; Morris et al. J Clini Oncol 2015

• Sin embargo: Progresión radiológica Abiraterona 1º línea:

• 42% Ósea

• 43% Visceral

• 15% mixta

1. Pezaro CJ, et al. Eur Urol. 2014;65(2):270-3.

Las metástasis viscerales se detectan en fases más precoces de la enfermedad diseminada de lo que se pensaba. La prevalencia aumenta conforme avanza la enfermedad1.

• Hasta el 49% de los pacientes

en los que se realizó una TAC en

los 3 meses previos al

fallecimiento mostraba

metástasis viscerales.

• El lugar más común fue el

hígado, seguido del pulmón.

Metástasis viscerales

* Pacientes con metástasis solo en el hueso

Aumento de metástasis viscerales

100

90

80

70

60

50

40

% d

e p

acient

es

30

20

10

0 >24 15–24 12–15 9–12 6–9 3–6 <3

Tiempo antes de la muerte (m)

Afectación visceral Afectación ósea

~85%* ~90%*

Estudio en 442 pacientes con CPRCm que participaron en ensayos clínicos y programas de acceso expandido entre 2003 y 2011.

• Paciente varón de 68 años

• Cáncer de Próstata alto riesgo T3 PSA 35, Gleason 4+4. Tratamiento RT+Ht + 2 a de adyuvancia

• +1 año: Recaída: M óseas. Bloqueo hormonal

• +2 años: CPRC: Asintomático. Progresión bioquímica y radiológica

•No metástasis viscerales

Enzalutamida

Progresión bioquímica y CLÍNICA: DOCETAXEL

Metastases

ADT

Years

SRE

± symptoms CTIBL

CPRC

• Recibió un total de 8 ciclos de Docetaxel. Estabilidad de PSA. Tolerancia: Anemia (hb 10 gr/dL). Neuropatía grado II residual. Molestias aún ungueales. IK 70%

• Dolor óseo poliostótico a las dos semanas de la última dosis de Docetaxel. En tratamiento con corticoides, AINES y dosis bajas de Fentanyl de forma escalonada

• FFAA elevadas (700, N <350), PSA 109 U/L

• Sigue sin metástasis viscerales

Enzalutamida Progresión bioquímica y CLÍNICA:

DOCETAXEL Progresión bioquímica y CLÍNICA:

RADIUM-223

¿Qué otras opciones disponemos? Cabazitaxel

Abiraterona Criterio de Inclusión: Enfermedad Oligosintomática o asintomática

Fase III ALSYMPCA Diseño del estudio

Primary endpoints: overall survival

Secondary endpoints: time to first SRE, time to total ALP progression, total ALP

response, total ALP normalization, time to PSA progression, safety and HRQoL

*Plus best standard of care.

Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.):abstr LBA4512. Presented at ASCO 2012. www.clinicaltrials.gov. NCT00699751.

R

2:1

Radium Ra 223*

Placebo*

FOLLOW-UP PHASE TREATMENT PHASE

6 injections at 4-week intervals

M36 M16 M24 M12 M0 M28 M6 M20 M32 M8 M10

Month

Stratification factors

•Total ALP < 220 U/L vs. ≥ 220 U/L

•Bisphosphonate use (Yes vs. No)

•Prior docetaxel (Yes vs. No)

Key inclusion criteria

•Confirmed symptomatic CRPC

•≥ 2 bone metastases

•No known visceral metastases

•Post-docetaxel or unfit for docetaxel

Assessments

n = 921

mCRPC

La mediana de supervivencia global con dicloruro de 223Ra se mantiene en

pacientes tratados previamente con los agentes endocrinos abiraterona o

enzalutamida1.

(Datos de un programa de acceso precoz en los EE.UU. en 184 pacientes con CPRC/CPHR).

223Ra mantiene su eficacia tras los agentes hormonales

1. Sartor AO, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 253).

*Entre los pacientes con enzalutamida previa (n = 59), 48 habían recibido también abiraterona.

El número de pacientes que recibió abiraterona o enzalutamida fue pequeño, por lo que los datos han

de ser interpretados con cautela.

1. Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12):1397–406.

223Ra prolongó la supervivencia global tanto en pacientes que recibieron

previo docetaxel como no, con perfil de seguridad similar1

Dicloruro de 223Ra es eficaz de forma independiente al uso previo de docetaxel

En el estudio ALSYMPCA, el 57% de los pacientes había recibido tratamiento previo con docetaxel, el único tratamiento

disponible en ese momento que había demostrado incrementar la supervivencia global en el momento de iniciarse el estudio.

Beneficio en Supervivencia: Análisis de Subgrupos

Safety of Cytotoxic Chemotherapy Following Radium-223 Chloride Therapy in the Phase III ALSYMPCA Study in Patients with CRPC with Bone Metastases

Sartor O, et al.

El tratamiento con 223Ra no limita el uso de quimioterapia

La mediana de supervivencia global desde el inicio de la quimioterapia* indica la

ausencia de efectos deletéreos sobre la supervivencia global:

• 16,0 meses tras dicloruro de 223Ra

• 15,8 meses tras placebo

El porcentaje de pacientes con valores hematológicos correspondientes a

acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 fue por lo general bajo, con una tendencia

a ser superior en el grupo tratado con dicloruro de 223Ra.

1. Sartor O, et al. ESMO Congress, 2015. Abstr 25210

HR = 1,23 [IC 95% 0,86-1,75]

Paciente de 85 a. HTA, EPOC, DM2. Dificultad para su vida diaria. ECOG: 2. PSA 164

ADC Gleason 8 (4+4). Mets óseas. Bloqueo hormonal: respuesta por 20 m

Progresión bioquímica tras Ciclofosfamida oral: EE (18 m)

Ahora: ECOG 2. Analgesia de segundo escalón, dolor óseo. Tm local persistente (tacto T3), pero no le da problemas. Adenopatías retroperitoneales 2 cm. PSA 380 ng/ml. Testosterona: nivel de castración

Llega a OM: CPRC

Progresión bioquímica y CLÍNICA: Abiraterona+Prednisona

Progresión bioquímica y CLÍNICA: RADIO-223

Corticoides, bicalutamida a Altas dosis...... Rt paliativa

Doctor no me maree mucho

Beneficio en Supervivencia: Análisis de Subgrupos

ALSYMPCA: Resumen de pacientes con efectos adversos *

(N = 762)

Patients With Adverse Events

(AEs), n (%)

Radium-223

(n = 509)

Placebo

(n = 253)

All grade AEs 450 (88) 237 (94)

Grade 3 or 4 AEs 257 (51) 150 (59)

Serious AEs (SAEs) 220 (43) 139 (55)

Discontinuation due to AEs 68 (13) 51 (20)

*Patients who received at least 1 injection.

Phase III ALSYMPCA: Mean Changes From Baseline in FACT-P

QoL Summary

-2 -1 0 1

-6 -5 -4 -3

-10 -9 -8 -7

Chan

ge fro

m Ba

seline

-13 -12 -11

Week 0 Week 16 Week 24 Week 42

Visit Assessment

Parker et al. Presented at ESMO 2012 Poster 898PD.

This post hoc analysis was restricted to patients who were not on opioids at baseline (due to limited daily dosing information for those on opioids). Pain was measured by self assessment using the Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) questionnaire.

U.S. EAP: EFFECT OF RADIUM-223 ON PAIN

PAIN

SCORE, %

PATIENTS NOT ON

OPIOIDS AT

BASELINE (N=109)

0 (no pain) 6

1-4 (mild) 46

5-6

(moderate)

25

7-10 (severe) 23

TREATMENT

VISIT

IMPROVED

PAIN, n (%)

WORSENING

PAIN, n (%)

Cycle 2 Day 1 30/107 (28) 18/107 (17)

Cycle 3 Day 1 40/93 (43) 21/93(23)

Cycle 4 Day 1 34/82 (42) 17/82 (21)

Cycle 5 Day 1 26/64 (41) 18/64 (28)

Cycle 6 Day 1 24/53 (45) 11/53 (21)

SOURCE: Morris MJ, et al. J Clin Oncol. 33, 2015 (suppl 7; abstr 160).

Of the 184 patients who received at least 1 injection of radium-223 in the EAP program, 182 patients has baseline pain scores. 109 of the 182 patients were not on opioids at baseline – baseline pain was as follows:

Of these 109 patients, 107 had both baseline and post-baseline pain assessments. A significant improvement in mean pain score was observed at all treatment visits (P<0.05), which corresponded to a higher percentage of patients experiencing improvement, versus worsening, in pain at each treatment visit.

21

1. Parker C, et al. Eur Urol. 2016. In Press; 2. Saad F, et al. Poster presented at ASCO 2016 Annual Meeting in Chicago, IL.

• Dicloruro de 223Ra redujo un 30% el riesgo de

muerte vs. placebo en la población global1.

Dicloruro de 223Ra es eficaz en pacientes con síntomas leves

El beneficio de 223Ra sobre la supervivencia global

fue independiente del uso basal de opioides2.

Subanálisis en función del uso de opioides

RA: receptores de andrógenos; DA:Deprivación androgénica Mottet N, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2016. Update Marzo 2016.

Disponible en: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/

M1 resistente a castración: EAU M1 resistente a castración: EAU

¿Cuándo comenzar?

¿Cuál es la duración óptima del tratamiento?

¿Cómo sabemos que está

funcionando?

Con Radium-223......

Supervivencia 4 vs 6 ciclos

Valor de la normalización de FFAA con Radium-223

NaF/FDG PET/MRI in Measuring Response to Radium Ra 223 Dichloride in Patients With Metastatic

Hormone-Resistant Prostate Cancer

Stanford: Evaluación de NaF/FDG PET/MRI como predictor de respuesta PET: Captación a las 12 y 24 semanas

RMN: Variación en tamaño a las 12 y 24 sem Correlación con variación en FFAA

Detección de Metástasis Extraóseas

PHASE

A re-treatment safety study of Ra 223 in subjects

with CRPC with bone metastases who received an

initial course of six doses of Ra 223 50 kBq/kg every

four weeks

NCT01934790 Completed I/II

RADIUM 223 CLINICAL TRIALS CLINICALTRIALS.GOV IDENTIFIER

STATUS

A three arm randomized open-label Phase II study of

Ra 223 50 kBq/kg vs 80 kBq/kg, and vs 50kBq/kg in

an extended dosing schedule in subjects with

castration-resistant prostate cancer metastatic to

the bone

NCT02023697 Enrollment

completed II

III

II

PHASE STATUS

A phase III randomized, double blind, placebo controlled

trial of Ra 223 in combination with Enzalutamide in

asymptomatic or mildly symptomatic chemo

naïve patients with bone predominate disease

NCT02023697 Now Enrolling II

A phase III randomized, double blind, placebo controlled

trial of Ra 223 in combination with Abiraterone in

asymptomatic or mildly symptomatic chemo

naïve patients with bone predominate disease

NCT02043678 Completed III

II

A phase III randomized, double blind, placebo controlled

trial of Ra 223 in combination with Docetaxel in

asymptomatic or mildly symptomatic chemo

naïve patients with bone predominate disease

NCT02023600 Now Enrolling II

A phase III randomized, double blind, placebo controlled

trial of Ra 223 in combination with Sorafenib or

Pazopanib in asymptomatic or mildly symptomatic

chemo naïve patients with bone predominate disease

NCT02406521 Now enrolling II

II

Desarrollo Clínico

NO TOXICIDADES AÑADIDAS SÓLO UN PACIENTE PROGRESIÓN RADIOLÓGICA ÓSEA

16507:

Diferentes dosis

ALSYMPCA population

N=360

Ra

nd

om

ize

d,

1:1

:1

Radium 223 50 KBq/Kg

q4wks X 6 inj

Radium 223 80 KBq/Kg

q4wks X 6 inj

Primary endpoint: SSE FS

Secondary endpoints:

Safety,

OS,

pain response,

time to pain progressions

Time to first SRE

rPFS

Follow up 2 years active and

7 years LTFU

Radium 223 50 KBq/Kg

q4wks X 12 inj

Principal Investigator: M. Hussain, MD and C. Sternberg, MD

AB, ENZ Denos

Treatment Phase

6 infusions Ra223 50 kBq/kg every 4 weeks + Abiraterone 1000 mg po qd + prednisone/prednisolone 5 mg po bid

Placebo every 4 weeks + Abiraterone 1000 mg po qd + prednisone/prednisolone 5 mg po bid

Screening

within 30 days of the 1st treatment

End

of

treatm

ent

visit

Active follow up with clinic visit (not SSE during

study)

(every 3 months until

SSE)

Active follow up without clinic visit (SSE

during study)

(every 3 months until max. 7 years

after last dose)

Long term follow up (every 6 months until 7 years after last dose or death)

Primary outcome: Symptomatic skeletal event free survival (SSE-FS).

Sample size: 806 patients

Study Design:

ERA 223 Study A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Radium-223 Dichloride in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone/Prednisolone in the Treatment of Asymptomatic or Mildly Symptomatic Chemotherapy-naïve Subjects With Bone Predominant Metastatic CRPC

Treatment Phase

6 infusions Ra223 50

kBq/kg every 4 weeks +

Enzalutamide 160 mg po

daily

Placebo every 4 weeks

+ Enzalutamide 160 mg po

daily

Screening

within 30 days of the

1st treatment

Radiological

progression

Primary outcome: radiological progression-free survival

Sample size: 560 patients

Study Design:

PEACE III Study A Randomized Multicenter Phase III Trial Comparing Enzalutamide vs. a Combination of Ra223 and Enzalutamide in Asymptomatic or Mildly Symptomatic CRPC patients Metastatic to Bone

Radiological progression free survival (rPFS1) is defined according to the recommendations of the

"Prostate-Cancer clinical trials Working Group" version 2 and referred to as the "PCWG2"; for the

setting "delay/prevent" progression. An event of progression according to their definition is either of: • Objective progression of the disease according to RECIST criteria for soft tissue lesions with the

additional requirement that progression at the first follow-up assessment be confirmed by a second

scan ≥ 6 weeks apart

• Appearance of ≥ 2 new bone lesions (see chapter 6 for clinical examinations required) and for the first

follow-up assessment only, a confirmatory scan performed ≥ 6 weeks later that shows a minimum of

two or more additional new lesions

Tratamiento del CPRCm

Adaptado de Oyen et al. 2015

ADT: terapia deprivacio ́n androge ́nica 1. Oyen W, et. al.. The Journal of Oncopathology 2015;1:1-25.

¿Cuándo comenzar? Antes del desarrollo de M viscerales y cuando

aún puede completar 6 ciclos

¿Cuál es la duración óptima del tratamiento?

Hay que intentar completar al menos 4 ciclos, mejor 6 de tratamiento. Veremos si 12

¿Cómo sabemos que está funcionando? De momento, criterios clínicos y FFAA

Con Radium-223......

Thank you!!!