Síndrome de DRESS secundario a difenilhidantoína

Se presenta un caso clínico de un paciente con síndrome de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Sistemic Symptoms) secundario a difenilhidantoína y la respectiva actualización de tema.

DELEO S*; MARCH C*; CORREA M1; DEVIGGIANO C1; BERTONI D2.

*Residentes de clínica medica del HIGA San Martín. La Plata, Bs. As.1 Médicos de planta del servicio de clínica medica HIGA San Martín. La Plata Bs. As.2 Jefe de sala de clínica Medica del HIGA San Martín. La Plata, Bs. As.

Caso clínico

Paciente masculino de 32 años de edad que comienza 3 semanas previas al ingreso al hospital con cuadro de exantema eritemato-maculo papular muy pruriginoso que se extiende progresivamente hasta comprometer todo el tegumento, con marcada astenia, adinamia y fiebre. Como antecedentes personales de relevancia el paciente había presentado un traumatismo encéfalo craneano con perdida de conocimiento 5 meses previos al ingreso al hospital. Tres meses posteriores al traumatismo ingresa a otro centro de salud por presentar episodio de convulsión tónico-clónica y se medica con difenilhidantoína.Como habito destaca ser un alcoholista severo que abandono el consumo hace 3 meses.Desempeña tareas de eviscerador en frigorífico y no refiere viajes fuera del país en los últimos meses.Al examen físico el paciente se encontraba febril en regular a mal estado general, con tendencia a la hipotensión arterial. Presentaba eritrodermia con lesiones en distintos estadios evolutivos, con pápulas, lesiones liquenoides y descamación que predominaba en rostro, palmas y plantas. Destaca la presencia de un gran edema cutáneo que predominaba en la cara, con características de piel infiltrada.En el sistema linfoganglionar se destacaban adenomegalias axilares, supraclaviculares e inguinales, no mayores a 2 cm de diámetro, de carácter duro-elásticas, no adheridas a planos superficiales ni profundos. Edemas generalizados 3/6 godet + a predominio de miembros inferiores.Al examen cardiovascular se encuentran primer y segundo ruido en 4 focos y desdoblamiento fijo del segundo ruido en foco pulmonarEn el aparato respiratorio presentaba mala mecánica ventilatoria, taquipnea, con requerimientos de oxigeno y semiología de derrame pleural bilateral. El abdomen era blando depresible e indoloro a la palpación profunda, con ruidos hidroaéreos presentes. Hepatomegalia ligeramente dolorosa.Se presentaba lucido, sin signos de foco motor, sensitivo ni meníngeo.

Examenes complementaros:

Analítica:

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Hematocrito 37%, Glóbulos Blancos 22000 /mm3 (N77%/L10%/cay 5%/ M5%/inmunocitos 3%), Plaquetas 550000/mm3, Urea 1.63 g/lts, Creatinina 4.55 mg/dl, TGO 115 Ui/l, TGP 170 Ui/l ,LDH 1048 Ui/l, Albúmina 22 g/l, Proteínas totales en plasma 41 g/l, FAL 504 Ui/l, concentración de protrombina 56%, Ferritina 5490 ng/ ml, Ac fólico 8.5 ng/ml , Vit B12 772 pg/ml, C3 124 ( vn 83-177), C4 14 ( vn 14-47), FR <10, PCR 18. (FAN, ANTI LKM, AMA negativos).Orina ( proteinuria 1.5 g/dia, microhematuria, leucocituria y cilindros granulosos gruesos -hialinos)Serologías (HIV, VHB, VHC, CMV, VEB, HSV1-2, VHZ y brucelosis) negativas. Medio interno: Ph 7.3/CO2 22mmhg/ PO2 75mmhg/ HCO3 10/ Na++ 140 meq/l/ k +3.5 meq/l en sangre. En orina Na++ u 13 meq/l, k+ u 9.5 meq/l.

Biopsia de pielInfiltrado linfohistiocítico subepitelial, perianexial y perivascular. Ausencia de epidermotropismo y componente eosinofílico. IHQ ( CD 20,3,68 negativos) IF ( IgG e IgA +).Tomografía de tórax y abdomen: Derrame pleural bilateral asociado a infiltrados alveolointersticiales, adenomegalias en ambos huecos axilares de 20mm, hepatomegalia masiva Se realiza toracocentesis en ambos hemitórax arrojando que ambos líquidos pleurales son trasudados.Ecocardiograma: Comunicación interauricular de mediana magnitud, sin Hipertensión pulmonar, con cavidades derechas dilatadas y sobrecarga de volumen.A los 14 días de internación en sala a pesar de la evolución favorable del compromiso cutáneo, el paciente continua febril, con marcada astenia y sin mejoría de las pruebas de función hepática. Se realizan nuevos estudios de laboratorio en donde se constata Globs Blancos19000 (N44%, L29%, E19%,M6%), GGT 1000 Ui/l, FAL 950 Ui/l, Bilirrubina total 1.3 mg/dl, LDH 2560 Ui/l, TGO 120 Ui/l, TGP 100 Ui/l, Urea 0.62 g/l, Creatinina 2.26 mg/dl.

Biopsia hepáticaProceso inflamatorio de tipo mixto con linfocitos, PMN y numerosa cantidad de eosinófilos, con afección predominantemente portal, compromiso de placa limitante, alteración ductal y compromiso lobular focal. Dilatación sinusoidal con presencia de células inflamatorias. Expansión fibrosa portal. Conclusión: Lesión medicamentosa

Diagnostico clínico – anatomopatológicoSíndrome de hipersensibilidad secundario al consumo de difenilhidantoína con severo compromiso cutáneo, hepático y nefritis tubulointersticial.Se instaura tratamiento con 60mg/ día de metilprednisona evoluciona sin fiebre y con descenso de los eosinófilos en sangre periférica.Al mes del alta concurre por consultorio externo presentándose en pauta de descenso de corticoterapia, en muy buen estado general y con laboratorio con función hepática y renal normales.

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Actualización

ConceptoDescrito por 1° vez en 1934 como “Sme de Hipersensiblidad a drogas” (DSH),y desde 1996 denominado DRESS “Drug Rash with Eosinophilia and Sistemic Symptoms” por Bocquet. Consiste en una farmacodermia rara, grave y potencialmente fatal, de probable patogenia inmunológica, que se caracteriza por presentar fiebre, rash, compromiso de órganos internos y alteraciones hematológicas.

Epidemiología: Incidencia 1/1000-10000 expuestos a los fármacos, con una mortalidad que ronda entre el 10%-30%.

PatogeniaObedecería a una reacción de hipersensibilidad tipo 2 (gráfico 1).El fármaco responsable del Sme Dress sería metabolizado por una reacción de Fase 1 dando un metabolito activo. Este metabolito intermedio y reactivo, normalmente es inactivado por una reacción de Fase 2. En el Sme Dress ocurre que esta última reacción, por factores genéticos y/o ambientales, es deficitaria de manera que se produce una acumulación de este metabolito reactivo. Este último actuaría como hapteno, uniéndose a macromoléculas tisulares y gatillándose así una respuesta inmune contra dichas macromoléculas (autoinmunidad), dando lugar a inflamación y daño tisular en piel, hígado, riñón, etc.

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Grafico 1: fisiopatogenia propuesta para el síndrome de DRESS.

Entre los fármacos descriptos implicados más frecuentemente en Sme Dress se encuentran:

1. Anticonvulsivantes aromáticos: 1° Generación: Fenobarbital, Fenitoína. 2° Generación: CMZ, OxCMZ. Nuevos: Lamotrigina, Topiramato

2. Anticonvulsivantes no aromáticos: Valproato de sodio

3. Sulfas: ATB sulfamidas Sullfasalazina Sulfonilureas Dapsona

4. Otros: Allopurinol Antirretrovirales (nevirapina y zalcitabina) Minociclina

Otros fármacos descritos: β bloqueantes, IECA, AINEs, Antituberculosos, Atorvastatina, ACA, Ranitidina, etc.

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Fallo

Acumulación de Metabolitos Reactivos

Fallo

Se mencionan como factores de Riesgo de sufrir estas reacciones de HS tipo II, y por ende Sme Dress a los Afroamericanos, personas con antecedente personal de Sme de Dress previo, antecedente Familiar de Sme Dress y a los “Acetiladores lentos”

Manifestaciones clínicas:En cuanto a las manifestaciones clínicas, el periodo de latencia es muy variable pudiéndose extender por 1 a 12 semanas, con una media de 3 semanas entre la exposición al fármaco y el comienzo de los síntomas. Los primeros síntomas en aparecer suelen ser fiebre y adenopatías, luego se produce el compromiso cutáneo y, por ultimo la afección de órganos internos. La instauración del cuadro completo demora aproximadamente 2 semanas.La fiebre, que suele ser el primer signo, es de 39-41° C y persistente. Mientras que las adenopatías, presentes en el 75% casos, pueden ser localizadas o generalizadas, siendo en general bilaterales, simétricas y mayores a 2 cm de diámetro. Inicialmente es frecuente una marcada astenia y adinamia, y en un porcentaje no despreciable de pacientes suele haber artralgias con Hepatoesplenomegalia.El compromiso cutáneo que suele ser el segundo en aparecer, consiste en un Exantema eritemato macular morbiliforme, confluente, simétrico, muy pruriginoso, y que predomina en cara, tronco y miembros superiores. El edema dérmico a predominio facial es característico y está presente en más del 50% de los pacientes.El exantema evoluciona frecuentemente con descamación. Se presenta en forma de eritrodermia en el 50% de los casos.Vale mencionar que no es buena la correlación entre la severidad del daño cutáneo y el compromiso de órganos internos.A nivel hematológico predomina la leucocitosis con linfocitosis atípica y/o eosinofilia en el 70-80% de los pacientes. Otras alteraciones hematológicas descriptas son: anemia hemolítica con prueba de Coombs -, trombocitopenia, neutrofilia o neutropenia y anemia aplásica, etc.Respecto al compromiso de órganos internos se debe tener en cuenta el concepto general de que cualquier órgano puede ser afectado. El hígado es el órgano más

frecuentemente afectado, presentando anomalías funcionales en el 64% de los pacientes. La severidad de la afectación va desde simple elevaciones de enzimas a cuadros fatales, representando la lesión hepática la principal causa de muerte en estos pacientes.Vale mencionar que la lesión hepática puede progresar pese al retiro del fármaco.El segundo órgano afectado en frecuencia es el riñón, siendo lo más frecuente la nefritis tubulointersticial.El compromiso pulmonar puede adoptar forma de infiltrados pulmonares bilaterales, Neumonitis intersticial eosinofílica, y menos frecuentemente de un SDRA.Otros órganos internos de choque descriptos son: artritis, miositis, rabdomiolisis , miocarditis, pericarditis, pancreatitis, meningoencefalitis, SIADH ,parotiditis, epididimítis, tiroiditis e hipotiroidismo transitorio. Respecto a la evolución, esta es característicamente prolongada pudiendo persistir la sintomatología hasta 6 semanas, siendo las lesiones cutáneas y hepáticas las más persistentes.

Diagnostico

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Se debe sospechar en todo paciente que recibió fármacos y presenta fiebre, exantema y adenopatías.Se considera diagnostico cuando reúne los tres criterios propuestos por Bocquet en 1996.

Criterios diagnósticos Bocquet 1996:1. Erupción cutánea.2. Anormalidades hematológicas.

Eosinofilia > 1.500/mm3 y/oLinfocitos atípicos.

3. Compromiso sistémico:Adenopatías >2cmde diámetro y/oHepatitis (TGO-TGP x 2 veces) y/oNefritis intersticial y/oNeumonitis intersticial y/oCarditis

No existen métodos complementarios para confirmar la enfermedad, sin embargo resulta imprescindible solicitar serologías virales y realizar cultivos a fin de descartar otras patologías.Los principales diagnósticos diferenciales son:A. Reacciones adversas medicamentosas cutáneas

Linfomas cutáneos Seudolinfomas por medicamentos PEGA (pustulosis aguda exantemática generalizada) Síndrome de Stevens-Johnson Necrolisis Epidérmica Tóxica

B. Exantemas infecciosos: CMV, VEB, VHA y VHB, SBHA.

TratamientoLa primera medida y más importante consiste en retirar el fármaco causante.Como droga de primera línea se utilizan corticoides, cuya eficacia esta discutida ya que si bien se observa mejoría de la sintomatología y en el laboratorio dentro de las 48 horas no se ha demostrado impacto a largo plazo.Se recomienda una dosis inicial de 0,5-1 mg/kg/día Prednisona x 4 Semanas y luego realizar un descenso gradual con posterior retiro.Como drogas alternativas se propone el uso de N-Acetil cisteína IV, Interferón Alfa, IG Humana: 1g/kg/día x 2-3 días, Ciclosporina, Talidomida, etc.Se recomienda asociar antihistamínicos para control del prurito

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