pacheco yves asthme desc 2015.ppt [mode de...
TRANSCRIPT
22/02/2015
2
EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE DE L’ASTHME
L’asthme est une maladie considérée comme résultant d’interactions complexes entre des facteurs endogènes et exogènes.
FACTEURS ENDOGENES
GénétiquesStress psychologiquesRGOHormonalSinusite ou polypose nasale
FACTEURS EXOGENES
Les allergènesLa pollution domestiqueLa pollution atmosphériqueLes infections des voies respiratoires
22/02/2015
3
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHME
I. DE LA BRONCHORÉACTIVITÉ À L’HRB
a. Rappel sur les voies aérophores
b. Les voies neurovégétatives, les neuropeptides et les catécholamines
c. Les mécanismes de l’HRB et la façon de la reconnaître
II. L’INFLAMMATION CHRONIQUE DE L’ASTHME : DE L’INFLAMMATION À LA CICATRISATION
a. Les événements cellulaires dans l’inflammation bronchique. Rôle des cytokines et des molécules d’adhésion
b. L’hyperréactivité cellulaire conduit à l’hyperproduction de médiateurs de l’inflammation
c. Médiateurs lipidiques et poumon
22/02/2015
4
LES DIFFÉRENTS CONSTITUANTS DES VOIES AÉROPHORES
Epithélium
Muscle lisse
Vaisseaux
Glandes
Structures immunologiques
II
RELATIONS NEZ - BRONCHE
III
22/02/2015
5
NEZ et BRONCHE
La prévalence de l ’asthme et de la rhinite allergique ont significativement augmenté depuis 10 à 20 ans. L ’augmentation de fréquence est maximale chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. La fréquence de la rhinite allergique a augmenté proportionnellement plus que celle de l ’asthme. Les facteurs de risuqe de ces deux pathologies sont bien connu :
Histoire familiale : sensibilisation à des allergènes domestiques en particulier les acariens, les animaux domestiques et la blatte,
Facteurs adjuvants : tabagisme passif de la mère, pollution du domicile, pollution atmosphérique, facteurs climatiques, style de vie.
D ’après une enquête suédoise récente, 67 % des asthmatiques adultes allergiques ont également une rhinite et 25 % des rhinites ont de l ’asthme. L ’analyse de cette étude révèle qu ’une association existe entre ces deux aspects pathologiques; la notion d ’asthme familiale engendre un risque de 2.2 pour le développement d ’une rhinite et une histoire familiale de rhinite engendre un risque de 3.3 pour l ’apparition d ’un asthme.
Relations NEZ / BRONCHE
La rhinite allergique peut affecter les voies aériennes inférieures par différents mécanismes.
L ’inflammation présente dans les voies aériennes supérieures de sujet avec rhinite peut contribuer à l ’inflammation dans les voies aériennes inférieures, soit directement au travers d ’un écoulement nasal postérieur de médiateurs de l ’inflammation ou soit par voie systémique.
Il a été récemment mis en évidence que l ’exposition naturelle aux pollens est associée à une augmentation du nombre de lymphocytes, du recrutement en éosinophiles et de l ’expression de l ’interleukine 5 au niveau de la muqueuse bronchique chez les patients sans asthme mais avec une rhinite allergique.
Compte tenu des perturbations nasales engendrées par les processus de rhinite, les phénomènes de réchauffement, d ’humidification et de filtration de l ’air inspiré sont perturbés, ceci est susceptible de déclencher un réflexe naso-bronchique.
Bien que certains rapports fassent état de cas d ’asthme précédant la rhinite, dans l ’ensemble, le phénomène rhinitique précède la maladie asthmatique.
22/02/2015
6
Hyperréactivité des voies aériennes
HRB
ASTHME
RHINITE
HRN
Conséquences cliniques
Ces différentes informations épidémiologiques et physiopathologiques impliquent des attitudes cliniques pratiques tant sur le plan du diagnostic que sur le plan de la thérapeutique et de la prévention.
En effet, ces constatations nous amènent à ne pas considérer séparément ces deux pathologies.
Toute prise en charge d ’un asthme doit se préoccuper de la situation des voies aériennes supérieures. Toute prise en charge d ’une rhinite doit se préoccuper d ’une altération bronchique sous-jacente.
22/02/2015
8
DIFFERENTS ROLES DANS LA CELLULE EPITHELIALE BRONCHIQUE
Rôle de barrière
Rôle immunobiochimique
Rôle charnière dans l’orchestration de la défense immunitaire
22/02/2015
9
LES MOLECULES D’ADHESION
Molécules d’adhésion luminales
Molécules d’adhésion à la matrice
Molécules d’adhésion inter-cellulaire
LES ATTEINTES DE LA MUQUEUSE BRONCHIQUE
CAUSES
Infectieuses
Allergiques
Toxiques
MECANISMES
Destruction épithéliale
Inflammation bronchique
22/02/2015
10
LES INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES
La responsabilité des épisodes viraux dans l’exacerbation de l’asthme est unanimement reconnue chez l’enfant comme chez l’adulte
Ils sont responsables d’une altération de l’épithelium bronchique
Relations étroites entre ASTHME et SINUSITE
ASTHME SEVERE – EXACERBATIONS - VIRUS
NORMAL ASTHMATIQUERéponse antivirale
Clairance virale
Disparition de l’inflammation
Réponse antivirale déficiente ( IFN β α)
Diminution Clairance virale
Inflammation persistante
Remodelage
22/02/2015
11
POLLUTION
DOMESTIQUE
Concerne plus particulièrement les petits enfants :
Tabagisme passif,Combustion des chauffages et des cuisinières,Allergènes domestiques.
ATMOSPHERIQUE
Sujet controverse :
Relation aves les crises (NO2, SO2, H2SO4, O3, Particules),Pas de rôle sur l’apparition de l’asthme
22/02/2015
13
LA REGULATION NEUROVEGETATIVE :VOIES AFFERENTES
« Cellules neuroendocrines » au contact de l’épithélium
Récepteurs Fibres Trajets Rôle
Tension(stretch)(muscles lisses)
Myélinisées XR. Hering BreuerBC
Irritation(irritant)(épithélium)
Myélinisées XSensibles aux agents irritants → touxBC
Terminaison C Non myélinisées X BC par réflexe
d’axone
22/02/2015
14
LA REGULATION NEUROVEGETATIVE: VOIES EFFERENTES
Nature Origine Trajet Relai Terminaison Médiateur Fonction
CHOLIN Noyau du X Vague gg
murauxMuscle lisseGlandes Vx
AC BC
ADREN Centreε Nerfs ε gg ε gg muraux NA BC
NANC Noyau X Vague ?Muscle lisseMastocyteGlandes
VIPP
BDBC
LA REGULATION NEUROVEGETATIVE: LES NEUROPEPTIDES
* Peptide histidine isoleucine / peptide histidine méthionine
** Neuropeptide Y
*** Calcitonin gene related peptide
Nerfs Cellules neuro-endocrinesVIPPHI/PHM*SPNeurokines A et BNPY***CGRP***GalanineCholécystokinineSomatostatine
BombésineEncéphalinesCGRP*** (uniquement chez le rat, 35)Katacalcine
22/02/2015
15
VIP – INHIBITEUR NON ADRENERGIQUE
Récepteurs VIP
VIP exogène bronchodilatateur et vasodilatateur
VIP stimule une relaxation non adrénergique
Rôle dans les sécrétion de mucus?
Rôle dans le transport muco-ciliaire?
VIP stimule la production d’IgM (IgA)
VIP inhibe la prolifération des T lymphocytes
Mise en évidence d’une tachyphylaxie in vitro
PHI et PHM effets et structure proche du VIP
SUBSTANCE P
Contracte le muscle lisse bronchique
Vasodilatateur puissant
Perméabilité capillaire ↑
Sécrétion mucus ↑
↑ activité muco-ciliaire
Facilite la libération des médiateurs mastocytaires
Facilite la chémotaxie des cellules inflammatoires
Facilite la phagocytose
Stimule la prolifération des fibroblastes
22/02/2015
16
Libération, tachykinines
(SP, Neurokinines, CGRP)
Stimulation des terminaisons sensitives
Inflammation Neurogénique
•Extravasation plasmatique•Adhésion des neutrophiles•Hypersécrétion•Bronchoconstriction•Toux
Endopeptidase neutre
(NEP)
Virus
Cigarette
Isocyanates
Phosphoramidon
Thiorphan
Glucocorticoïdes
Endopeptidases
ACTIVATION
INHIBITION
INFLAMMATION NEUROGENIQUE
VI
RECEPTEUR βADRENERGIQUE
22/02/2015
17
LES CATECHOLAMINES CIRCULANTES ET LES RECEPTEURS ADRENERGIQUES
L’ adrénaline est sécrétée par la médullo surrénale
Elle est un puissant bronchodilatateur
Elle agît sur des récepteurs adrénergiques de type αet β
Ses taux sériques suivent des variations nycthémérales
LES RECEPTEURS βADRENERGIQUES
Ont une distribution ubiquitaire : muscle lisse, cellules épithéliales, cellules immunitaires, cellules ganglionnaires nerveuses,
Ont une localisation membranaire,
Ont une structure complexe : trois chaînes α, β et γavec 7 domaines transmembranaires,
Sont reliés à l’adénylate cyclase par une G. protéine,
Règlent les taux d’AMP cyclique
22/02/2015
18
LE MUSCLE LISSE BRONCHIQUE
Possède de nombreux récepteurs spécifiques vis-à-vis de neuromédiateurs ou de substances médiatrices de l’inflammation :
A fonction relaxatrice : Rβ2 adrénergique, RVIP, RPGE2
A fonction constrictrice : R Cholinergique, R Leucotriènes (LT1, LT2) RPGF2α, R Histamine, R Tachykinines.
BRONCHODILATATIONNANC
ADRENALINE
LES ALTERATIONS NEURO-VEGETATIVES
BRONCHOCONSTRICTIONM. Cholinergiques
M. Adrénergiques
M. NANC
22/02/2015
19
DES MECANISMES CHOLINERGIQUES
Augmentation de la densité des récepteurs sensitifs épithéliaux
Hyperstimulation de ces récepteurs par la destruction épithéliale,
Facilitation de la transmission cholinergique au niveau ganglionnaire par certains médiateurs de l’inflammation (leucotrienes, bradykinine)
Augmentation de la réponse cholinergique de l’organe cible (l’acétylcholine reproduit l’action du nerf vague)
LE REFLEXE D’AXONE
L’atteinte épithéliale bronchique favorise l’exposition des terminaisons nerveuses sensitives aux médiateurs de l’inflammation tels que certaines prostaglandines et bradykinines.
Ceci déclenche un réflexe local dit « d’axone » dont le point de départ se situe au niveau des terminaisons des fibres C, dont la médiation est favorisée par la substance P et le « calcitonine gene related peptide » et qui correspond à une stimulation nerveuse antidromique activant différentes structures (vaisseaux, glandes, mastocytes).
22/02/2015
20
DES MECANISMES ADRENERGIQUES
Défaut d’adaptation des taux d’adrénaline circulante, lors des situations de stress chez le sujet asthmatique alors que les taux de base sont normaux,
La perturbation du fonctionnement des récepteurs β adrénergiques comme l’attestent :
L’hypersensibilité des hyperréactifs bronchiques aux β bloquants. Les réponses physiologiques (cardiaques, métaboliques) aux beta agonistes sont différentes chez le sujet asthmatique,
La diminution de la densité des récepteurs β adrénergiques leucocytaires chez l’asthmatique.
L’augmentation de l’activité a adrénergique broncho constrictrice chez l’asthmatique
LES ALTERATIONS DU MUSCLE LISSE BRONCHIQUE
Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer le rôle du muscle lisse bronchique dans l’HRB :
Une hypertrophie du muscle lisse bronchique a été décrite chez l’asthmatique et dans la bronchite chronique,
Une perturbation de l’acétylcholinestérase musculaire,
Une hypersensibilité de la cellule musculaire par altération des protéines contractiles.
La part des phénomènes innés et acquis dans l’HRB est difficile à préciser dans l’état actuel de nos connaissances.
22/02/2015
21
DE LA BRONCHOREACTIVITE
à l’HRB
VII
ENVIRONNEMENT
GENETIQUE
NEURO
EPITHELIUM
SYSTEME
IMMUNITAIREHRB ALLERGIE
ASTHME
22/02/2015
22
GENES IMPLIQUES DANS L’ASTHME SEVERE
QUESTION ?
ASTHME SEVERE
ASTHME LEGER
βR : allèle GLY 16
TGF-β : allèle C-509T
TIMP1 : allèle 158 IL
IL4-IL4RA
L’hyperréactivité bronchique (HRB) se définit comme une tendance excessive qu’ont certaines bronches à se contracter (bronchoconstriction) en réponse à des stimuli pharmacologiques (histamine, métacholine…) ou non (air froid et sec, exercice…) qui n’entraînent pas de réaction chez le sujet normal.
La prévalence en population générale est, chez les adultes jeunes, presque le double de celle de l’asthme (15 % environ versus 8 %). Ceci illustre l’hétérogénéité de l’HRB qui peut être en partie liée à des facteurs environnementaux.
Cliniquement, l’HRB peut être asymptomatique ou se manifester par de la toux, de la dyspnée ou des sibilances.
HRB
22/02/2015
23
L’HRB est présente chez 93 % des asthmatiques symptomatiques : elle est alors corrélée à la sévérité et à l’activité de l’asthme.
Elle est variable dans le temps, rythmée par l’exposition allergénique et notamment elle apparaît ou elle s’aggrave avec la survenue de la saison pollinique et elle diminue à distance de la saison.
L’HRB régresse sous traitement par glucocorticoïdes inhalés sans toutefois disparaître totalement (l’efficacité est moindre par voie orale).
EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE
L’HRB est classiquement mesurée chez les sujets à risque d’asthme, mais elle est également retrouvée dans d’autres circonstances :
1.Chez le sujet normal :
Les infections virales basses sont capables d’induire, aussi bien chez l’asthmatique que chez le sujet sain, une hyperréactivité bronchique non spécifique liée à l’hypertonie vagale (celle-ci est inhibée par l’atropine).La pollution par O3 peut induire une HRB (les résultats pour les
autres polluants sont plus contreversés).Le tabagisme peut induire une HRB (30 % des fumeurs ont une
HRB contre 10 % des sujets normaux non fumeurs). L’arrêt du tabac stabilise cette hyperréactivité bronchique qui ne disparaît cependant pas.
EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE
22/02/2015
24
2. Associée à d’autres pathologies, l’HRB est présente chez :
40 % des rhinitiques
46 % des BPCO
58 % des sujets souffrant de mucoviscidose,
48 % des sujets atteints de dilatation des bronches,
15 % des cas de sarcoïdose
EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE
LES MOYENS D’ETUDE DE L’HRB
TECHNIQUES EFR
o Test pharmacodynamiques de Bronchoconstriction
o Test de Bronchoconstriction spécifique
o Test de réversibilité du bronchospasme
TECHNIQUES ENDOSCOPIQUES
TECHNIQUES ALLERGOLOGIQUES
METHODES NON INVASIVES: NO,
EXPECTORATIONS INDUITES,
CONDENSATS D’AIR EXHALE
22/02/2015
25
DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION
INFLAMMATIONBRONCHIQUE
REMODELAGE BRONCHIQUEHRB
VIII
DES MEDIATEURS INFLAMMATOIRES NOMBREUX
Cytokines orchestrant les réactions immunitaires
Molécules d’adhésion intervenant dans les relations intercellulaires
Immunoglobulines en particulier IgE
Protéines diverses: MBP, ECP,MMP…
Médiateurs de l’inflammation de petite taille:-histamine , sérotonine-leucotrienes-prostaglandines
22/02/2015
26
L’ATOPIEC’est la capacité d’un patient à synthétiser une quantité anormale d’anticorps IgE en réponse à un allergène, elle a souvent un caractère familial,
Elle s’accompagne souvent d’une Hyperéosinophilie sanguine,
La réaction immunitaire en cause est l’hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie médiée par des IgE fixés à la surface des mastocytes tissulaires et des basophiles circulants,
L’atopie peut être responsable d’autres syndromes : urticaires, œdème de Quincke, rhinite allergique, conjonctivite allergique, eczéma à rechercher par l’interrogatoire.(cf. documents attachés : immunologie de l’asthme)
IX
22/02/2015
27
INFLAMMATION ALLERGIQUE
La stimulation du système immunitaire est une étape nécessaire dans le développement des allergies. Au moins 50 % des asthmatiques ont une composante allergique décelable par les méthodes actuelles.
Dans l’asthme allergique, l’allergène pénétrant dans les voies aériennes est pris en charge pour aboutir à la réaction immunitaire et inflammatoire.
Cette réponse immunitaire se déroule en 3 phases successives.
Phase afférente : captation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigène, principalement cellules des lignées mono-macrophagique et dendritique (mais la cellule épithéliale bronchique serait également capable de capter directement l’antigène), puis remaniement de l’antigène afin de le présenter aux lymphocytes T,
Phase effectrice : c’est la phase d’activation des lymphocytes T, de leur prolifération et de leur différenciation en lymphocytes sécréteur de lymphokines ou en lymphocytes cytotoxiques,
Phase efférente : il ya recrutement des lymphocytes T dans le poumon qui libèrent leurs lymphokines et déclenchent une série d’interactions cellulaires et moléculaires en cascade déterminant l’inflammation allergique. Cette réaction inflammatoire explique l’obstruction bronchique par un effet mécanique chimique ou neurologique.
INFLAMMATION ALLERGIQUE
22/02/2015
28
SENSIBILISATION
Passage de Th mémoire et d’IgE solublesSang
Présentation de l’allergène à des cellulesT naïves → activationGénération de Th mémoire
Ganglion
Migration de DC versGanglion (MHC II, B7-1, B7-2)
Lymphatique afférent
Capture de l’allergèneEpithélium
AllergèneEnvironnement
DC
DC
nTh
B
IgE
mTh
22/02/2015
29
MACBε P
PréTHε THε
SNVNEURO
PEPTIDESMEDIATEURS
MASTOCYTE
IgE
ORGANE CIBLE
CELLULE PRESENTATRICE d’ANTIGENE
• A l’interface entre l’immunité innée et l’immunité adaptative
• Fabrique des cytokines potentialisant la réaction TH2
• Important travail de l’équipe de Lambrecht sur le rôle de TLR4 des cellules épithéliales dans l’allergie aux acariens (Nat Med)
22/02/2015
30
LE FILTRE
APC
CYTOKINES
B
IgE MASTOCYTE Médiateurs
T Orientation type I ou II
Cellules épithéliale
AG
AG
X IMMUNITE INNEE- IMMUNITE ADAPTATIVE
CELLULE DE L ’ENVIRONNEMENT
POLARISATION (?)
Cellule présentatrice d ’antigène
TH1
MATURATION
POLARISATION
TH2TH0
Profil cytokines
B
LYMPHOCYTE T
22/02/2015
31
TH0
IL10DC
DC1 DC2IL12
TH1 TH2
CELLULE DENDRITIQUE
CELLULE DE L ’ENVIRONNEMENTPOLARISATION
TSL, GMCSF,IL25,IL33Cellule présentatrice
d ’antigène
TH1
MATURATION
POLARISATION
TH2TH0
Profil cytokines
B
LYMPHOCYTE T
TLR4HDM
ENDOTOXIN
BN LAMBRECHT. Nat MED2009;15(4):410-16
22/02/2015
32
XI
CYTOKINES CIBLES de TRAITEMENTS
Ex: anti IL4, IL13, IL5
TH0
TH1 TH2
IL2
IFNγ
TNFβIL3, IL6,
GMCSF, TNFα
IL4
IL5
IL10
IL13
LYMPHOCYTE T
22/02/2015
33
NOUVEAUTES CONCERNANT LES LYMPHOCYTES T dans l’ASTHME
• TH9 et accumulation de mastocytesWenzel S. Am J Resp Crit Care Med 2011
• TH17 et afflux de neutrophiles dans l’asthme sévère
• TH favorisent la prolifération musculaire lisse
JG MARTIN.Am J Respir Crit Cre Med 2010
22/02/2015
34
Relations lymphocytes T et cellules musculaires
• Colocalisation de lymphocytes T avec des cellules à propriétés proliférentes alpha-actin + dans la muqueuse bronchique
• Interactions directes entre ces 2 cellules par des molécules d’adhésion VCAM
• Inhibition par le peptide RGDS
22/02/2015
35
XII
TREG
IMMUNOTHERAPIE
TH0
TH1 TH2
TGFβ
THREG
Immunorégulation
Amplification
+Homing
Tissu allergique
22/02/2015
36
XIII
MEDIATEURS MASTOCYTAIRESCIBLES THERAPEUTIQUES
MEDIATEURS MASTOCYTAIRESIgE
FcεR
CELLULE CIBLE
MEDIATEURS PREFORMESMEDIATEURSNEOFORMES
- SRSA : LTC4, LTD4, LTE4- HETE, HPETE- Prostaglandines- Thromboxanes- PAF
- Histamine- NCF- Sérotonine- LTB4 - Anions superoxydes- Enzymes (exoglycosidases arylsulfatase,peroxydase, chymotrypsine)
22/02/2015
37
LES ALLERGENES
Les PNEUMALLERGENES : saisonniers (pollens), perannuels (acariens)
LA SEVERITE DE L’ASTHME est corrélée à l’intensité de l’exposition aux allergènes
Augmentation du pool allergénique domestique (occidentalisation du mode de vie)Allergènes professionnels multiples
22/02/2015
39
HISTAMINE
RECEPTEURS
H1 H2 H3
HISTAMINE
Muscle lisse
Vaisseaux
Glandes
EstomacCerveau
Mastocyte
22/02/2015
40
INFLAMMATION- CORTICOIDESet ECHAPEMENT
XIV
ASTHME SEVERE : GRβ marqueur de résistance aux GCS
- Asthme mortelGRβ des cellules immunocopétentes des biopsies bronchiques
- Asthme nocturne
GRβ sur les macrophages alvéolaires
22/02/2015
41
ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE
I) EXTENSION du processus TH2 de l’asthme modéré- TH2 – Éosinophiles en grande quantité (2/3 MIRANDA)- IL4 et IL5
- Persistance de l’inflammation- Affinité GR, GRβ, compétition au niveau du GRE
II) PROCESSUS INFLAMMATOIRE DIFFERENT- Présence de PNS peu sensibles à la corticothérapie
Type 1 :Résistance induite par les cytokines IL2 – IL4 – IL12 ( AP, cFos, GRb)Concerne uniquement les tissus inflammatoiresLes tissus non inflammatoires restent sensibles aux GCs
Type 2 :Persistance généralisée associée à une mutation du gène GR ou des gènes régulateurs
ASTHME SEVERE : RESISTANCE AUX GLUCOCORTICOIDESANOMALIES DU GR
22/02/2015
42
ASTHME SEVERE : AUTRES MECANISMES DE RESISTANCE AUX GCs
TNFα IL1β Sβ 203580
IL2IL4
+ +
+
-
p38 MAP KINASE
GR
Affinité aux GCs
Phosphorylation
III) REMODELAGE BRONCHIQUE- Fibrose sous épithéliale- Épaississement musculation lisse
IV) EXTENSION DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE AUX PETITESBRONCHES
ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE
22/02/2015
45
INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES
Elles ont permis d’illustrer les phénomènes inflammatoires bronchiques et le principe du remodelage.Mais cette technique reste agressive en routine
L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION
I. Les altérations de l’épithélium bronchique
A. La désépithélialisation, différents aspects :Observée en MO et ME autant sur les prélèvements autopsiques que sur les biopsies perfibroscopiques (LAITINEN 1985),
Gonflement des cellules épithéliales et élargissement des espaces intercellulaires (altération des « tight junctions » -Hogg),
Métaplasie malpighienne + prolifération de cellules à mucus par plages,
Présence de mastocytes, d’éosinophiles et de lymphocytes T au contact des cellules épithéliales au dessus de la membrane basale,
Augmentation de l’expression de certaines intégrines comme la molécule ICAM, qui participe aux phénomènes d’adhésivité cellulaire.
22/02/2015
46
INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES
B. ALTERATION DE L’EPITHELIUM
L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION
D - Un faux aspect d’épaississement de la membrane basale :
Il s’agit en fait d’une « FIBROSE sous EPITHELIALE » faite de collagène III et V et de fibronectine; alors que la membrane basale contient du collagène IV et de la lamine (travaux d’immunomarquage de Holgate),
Résultats de l’activation de fibroblastes sous épithéliaux.
22/02/2015
47
INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISOTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES
D. FIBROSE SOUS EPITHELIALE
L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION
Conséquences possible de cette fibrose localisée
« Processus régionaux » de cicatrisation
Modifications des propriétés mécaniques de la bronche,
Perturbations des relations entre épithélium et structures sous-jacentes,
Retentissement sur les terminaisons neuro-végétatives.
22/02/2015
48
L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION
II. Infiltration de la muqueuse par des cellules inflammatoires
Eosinophiles, neutrophiles, lymphocytes et plasmocytes participent à cette inflammation muqueuse,
L’éosinophile apparaît cependant comme la cellule prédominant « Bronchite Chronique à Eosinophiles »,
La cellule éosinophile infiltre toute l’épaisseur de la muqueuse, traverse la MB et se retrouve au contact des cellules épithéliales. Elle est retrouvée aussi dans les régions périvasculaires et au contact des cartilages,
Neutrophiles et monocytes et lymphocytes sont retrouvés dans les régions périvasculaires.
INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISOTOLOGIQUES BRONCHIQUES
B. EOSINOPHILES. LYMPHOCYTES. NEUTROPHILES. PLAQUETTES
22/02/2015
49
ROLE DES CHEMOKINES de la CEB: EXEMPLE
CEB
EOTAXINE
Eo TH2 Baso
CCR3
L’EOSINOPHILEDIFFERENTES PROTEINES ONT ETE ISOLEES DANS LES GRANULATIONS
- Major basic protein (MBP) toxique pour les parasites, mais aussi pour les tissus où elle se dépose
- Eosinophil cationic protein (ECP) toxique pour les parasites et pour le système nerveux
- Eosinophil derived neurotoxin toxique (EDN)- Eosinophil peroxydase (EPO) : EPO + H2O2 dégranulation mastocytaire
PROTEINES MEMBRANAIRES- Recepteurs pour IgG
pour C3pour l’IgE
- LysophospilipaseDOUBLE VISAGE DE L’EOSINOPHILE
histaminaseRéaction anaphylactique arysulfalase
lysophospholipase
LTC4R.A. EPO
H2O2
22/02/2015
50
CD34+ MBP
MATURATION DE L’EOSINOPHILE
IL3 IL5GMCSF
ECP
EDN
RXO2
RXO2
MEPOLIZUMAB
-
XVI
MEDIATEURS LIPIDIQUES
CIBLES THERAPEUTIQUES
22/02/2015
51
GLYCEROPHOSPHOLIPIDES
PLA2
LecithinesAcetal PCPlasmalogènes
LIPIDES (esters du cholestérol, TG)
EstéraseLyso GPL
Lyso PAF acetherACIDE GRAS
ACIDE ARACHIDONIQUEPAF acether
5 HPETE PROSTANOIDES
LEUCOTRIENES
Lipooxygenase Cyclooxygenase
22/02/2015
52
ORIGINE* Neutrophiles, monocytes, macrophages* Parenchyme pulmonaire après challenge allergénique,après stimulation par ionophore A23187 ou PGFA
PROPRIETES* Activité chimiotactante pour les neutrophiles, éosinophiles,monocytes (rôle du macrophage dans l’alvéole pulmonaire)
* perméabilité vasculaire* adhérence des PMN aux cellules endothéliales* Contraction du muscle lisse en favorisant la libération deTXA2
* Récepteurs spécifiques sur les leucocytes(BLT1 et BLT2)
LTB4
LES SULFIDOPEPTIDO LEUCOTRIENES (LTC4, LTD4, LTE4)
ORIGINE
• LTC4- LTD4 proviennent surtout des éosinophiles (A23187)• Dans le système IgE dépendant, LTC4 provient des mastocyteset macrophages
PROPRIETES
• Contraction du muscle lisse LTC4 et LTD4 sont 1000 fois plusactifs que l’histamine
• Les sujets asthmatiques sont plus sensibles que les sujetsnormaux à ces deux substances en terme de bronchoconstriction
• perméabilité vasculaire• Secretagogue LTD4 > LTC4 > PGF2α = PGD2 = PGI2 = PGE1 = PGA2> Histamine
• Rôle dans l’asthme à l’Aspirine
22/02/2015
54
ACTIONS SUR LES ORGANES CIBLES
Étant donnée la distribution périvasculaire ubiquitaire des mastocytesde nombreux tissus peuvent être concernés par les réactions d’HI : lapeau, les muqueuses : respiratoire, digestive, conjonctivale… Si bienque l’HI peut réaliser de multiples tableaux cliniques.Les fausses réactions ou phénomènes anaphylactoïdes sont trèsfréquents.
Les phénomènes observés sont la conséquence de l’action desmédiateurs de l’inflammation sur :
- la perméabilité vasculaire- la contraction musculaire lisse- la sécretion des glandes muqueuses- l’attraction des cellules à potentialité inflammatoire
LES MULTIPLES CONSEQUENCES DE CETTE INFLAMMATION
Cliniques : la réaction bronchique non immédiate et l’hyperréactivité bronchique sont en parties liées à cette inflammation
Pronostiques : degré d’inflammation bronchique et sévérité de l’asthme sont souvent corrélées
Thérapeutiques : l’inflammation est la principale cible des traitements antiasthmatiques, le contrôle de l’inflammation ayant comme conséquence le contrôle de la destruction de la muqueuse bronchique.
22/02/2015
55
HISTOIRE NATURELLE DE L’ASTHME
LES FACTEURS DECLENCHANTS
Allergie : 70 % des cas de l’enfant, 50 % des cas de l’adulte
Facteurs infectieuxFacteurs environnementaux :
Professionnels tabac, pollutionFacteurs neuropsychologiques
Stress inobservance thérapeutiqueFacteurs digestifs : RGOFacteurs médicamenteuxFacteurs hormonaux
22/02/2015
56
LES LIMITES DES INFORMATIONS
CLINIQUES : patients situés aux extrêmes, les hypersensibles et au
contraire ceux qui ne perçoivent pas leur obstruction bronchique
SPIROMETRIQUES :
- souvent normales chez des sujets gênés
- problème du TVO fixé
- les difficultés de répéter l’examen
- mesure une réduction du calibre bronchique qui n’est qu’un paramètre de
de l’asthme
SANGUINES : Elles sont un reflet lointain et très partiel de l’inflammation
bronchique
PERTUBATIONS
INFLAMMATOIRES
DANS L’ASTHME
CLINIQUEToux, sifflementsEveils nocturnesLimitation d’activitéExacerbationsHospitalisationDécès
MARQUEURS BIOLOGIQUES
- NO- EOSINO (Expectorations induites)- HRB
TT?
METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME
22/02/2015
57
RECHERCHE DE MARQUEURS
- Eosinophilie
- Eos activés
- ECP
Techniques microarrays- Protéomique
- acides nucléiques
INVASIFSBIOPSIES
LBA
NON INVASIFS- Test HRB
- NO et condensats
- Expect induites
SANG
BRONCHIQUES
NO EXHALE- Augmente dans les formes d’asthme les plus graves- Corrèle surtout avec les exacerbations
EPAISSISSEMENT DES PAROIS BRONCHIQUES AU SCANNERTHORACIQUE
ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE
22/02/2015
58
ASTHME SEVERE : ETUDES ENFUMOSA et SARP A LA RECHERCHE de MARQUEURS NON INVASIFS
- NO exhalé
ENFUMOSA : pas de différence significative de NO exhalé entre les différents groupes de sévéritéMais dans le groupe CS oraux : NO > x 3 groupe CS Inhalés
- Expectorations induites
Persistance d’une hyper-éosinophilie malgré une corticothérapie
NON INVASIFS
INVASIFS
- Biopsies bronchique
GENES IMPLIQUES DANS L’ASTHME SEVERE
QUESTION ?
ASTHME SEVERE
ASTHME LEGER
βR : allèle GLY 16
TGF-β : allèle C-509T
TIMP1 : allèle 158 IL
IL4-IL4RA