Oxycodone pentru dureri asociate cancerului

Meta-analysis of Randomized Controlled Trials

Meta analiză pentru studii clinice randomizate

SUMAR

Pentru a evalua eficacitatea şi tolerabilitatea oxycodonului în dureri asociate cancerului, am desfăşurat o recenzie sistematică a studiilor clinice randomizate. Pentru meta analiză au fost potrivite patru studii, care compară oxycodone administrat oral cu morfina orală (n=3) sau cu hidromorfon oral (n=1). Diferenţele medii standardizate în scorurile durerii, care compară oxycodone cu grupurile controlate au fost puse de acord prin folosirea modelelor cu efecte întâmplătoare. În ansamblu, nu există dovezi privind faptul că scorurile medii ale durerii au fost diferite în cazul oxycodonului faţă de medicamentele de control (diferenţă medie standardizată, 0,04; 95% interval de încredere [CI], -0,29 până la 0.36; P = .8; I2 = 62%). În analiza meta-regresivă, scorurile durerii au fost mai ridicate pentru oxycodone în comparaţie cu morfina (0.20; 95% CI, –0.04 la 0.44) şi mai scăzute în comparaţie cu hidromorfonul (–0.36; 95% CI, –0.71 la 0.00), deşi mărimea acestor efecte era mică. Eficacitatea şi tolerabilitatea oxycodone-ului sunt similare cu cele ale morfinei, ceea ce susţine ideea folosirii lui ca opioid pentru durerile asociate cancerului.

INTRODUCERE

Aproximativ jumătate dintre pacienţi cu cancer avansat suferă de dureri moderate spre severe. Opioidele reprezintă suportul tratamentului, iar morfina este opioidul ales. Atunci

când morfina este folosită corect, aproximativ 80% dintre pacienţi vor ajunge la o uşurare corespunzătoare a durerii. Cu toate acestea, aproximativ 20% nu vor simţi acest lucru şi vor trebui să schimbe pe un opioid alternativ. Pentru o parte din aceşti pacienţi, aceasta se întâmplă deoarece există efecte adverse nepermise asociate cu morfina.

Oxycodonul este un derivat

Oxycodone is a semisynthetic derivative of morphine. It has been in clinical use since 1917,6 but patterns of use have differed worldwide, perhaps reflecting a lack of clinical studies investigating its efficacy. Historically, it was most commonly used in the United States as an opioid for mild to moderate pain in low-dose combinations with acetaminophen (paracetamol) or aspirin. In such preparations, however, its use was limited, as its dose could not be increased because of potential acetaminophen or aspirin toxicity. It was also used for moderate to severe pain in Finland (mostly by parenteral administration).

Studies conducted since 1990 have suggested that, when used in single-entity formulations and with dose titration, oxycodone is as effective as morphine.7-8 The 1996 European Association for Palliative Care guidelines recommended oxycodone as an alternative to morphine.3 Although there has been speculation that oxycodone may have a better adverse effect profile compared with morphine,9 there are limited data on cancer-related pain. Since 1996, oxycodone has been relaunched in different formulations and dose strengths and in modified-release preparations, increasing its potential for use in chronic cancer pain. The success of this relaunch is indicated by

1

English Department of Health statistics,10 which show that the percentage of annual growth in items of oxycodone prescribed from 2002 to 2003 was 43%, compared with 8% for all opioid analgesics. Annual consumption of oxycodone has increased 42-fold in the United Kingdom and 3-fold in the United States from 1999 to 200311 (Figure 1). We conducted a systematic review of the available evidence to determine the efficacy and tolerability of oxycodone for cancer-related pain.

View larger version (18K):[in this window][in a new window][as a PowerPoint slide] 

Figure 1. Consumption of oxycodone in the United Kingdom and the United States from 1999 to 2003. Data from the International Narcotics Control Board.11

METHODS

ELIGIBILITY

We included randomized controlled trials comparing oxycodone with placebo or an active analgesic drug in patients with cancer-related pain. All routes of drug administration and all formulations of oxycodone were considered. Studies of combination oxycodone preparations (eg, oxycodone and acetaminophen) were excluded.

SEARCH STRATEGY

We searched the following electronic databases using a detailed search strategy for each: Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Register 2002; Cochrane Controlled Trials Register 2002: Cochrane Library current issue; MEDLINE (1966 to May 2002); EMBASE (1980 to May 2002); CancerLit (1960 to May 2002); CINAHL (1982 to May 2002); dissertation abstracts (2002); and SIGLE (2002). We searched reference lists of retrieved articles and other relevant literature such as pain or opioid reviews. We wrote to the manufacturers of oxycodone preparations (Napp Pharmaceuticals, Cambridge, England,

 Jump to Section • Top • Introduction • Methods • Results • Comment • Author information • References

2

and Purdue Pharma, Stamford, Conn), known oxycodone investigators, and subscribers of Palliative Medicine and selected pain journals with a request for data from unpublished trials or information about other trials we had not identified. The search strategy was repeated in April 2005, with no new studies identified. Search terms are listed in Figure 2.

View larger version (48K):[in this window][in a new window][as a PowerPoint slide] 

Figure 2. Search terms used in the systematic review of the databases. ME indicates explode MeSH (Medical Subject Headings of the National Library of Medicine) terms.

DATA EXTRACTION

The full-text versions of potentially eligible articles were obtained and independently assessed by 2 of the investigators (C.M.R. and A.N.D.). We identified duplicate publications by reviewing study name, authors, location, study population, dates, and study design and by confirming with the study authors and Napp Pharmaceuticals (the manufacturers of oxycodone in England) that each of the included reports were indeed separate studies. We identified replication of efficacy data from trials by Kalso et al12 and Heiskanen et al13 contained within separate articles reporting on the pharmacokinetic outcomes from these studies. Reasons for excluding a trial were recorded.

For eligible trials, both investigators independently extracted data from the article using a specifically designed data extraction form. This form recorded the following: publication details, patient population details, nature of pain if described, interventions, outcome measures used, analgesic (efficacy) results, adverse effects, quality-of-life scores, patient preference, withdrawals, and trial quality criteria. We extracted data on reported methods of concealment of allocation14 and the blinding of therapists, patients, and outcome assessors in each trial.

ANALIZA DATELOR

Au fost folosite diferite scheme de evaluare pentru a înregistra scorurile durerii în studiile clinice (Tabelul 1). Am exprimat efectele tratamentului ca diferenţe medii ponderate standardizate. Pentru studiul de grup paralel, diferenţa medie ponderată standardizată a fost calculată folosindu-se estimatorul Glass şi eroarea standard calculată conform ecuaţiei 9 a lui Curtin ş.c.l. Pentru studii încrucişate, diferenţele medii ponderate standardizate au fost estimate conform ecuaţiei 11 a lui Curtin ş.c.l. prin divizarea efectului tratamentului de către

3

devierea standard a inter- şi intra-subiecţilor a diferenţelor încrucişate. Pentru a estima devierea standard a diferenţelor încrucişate, a fost estimat un coeficient de corelaţie intra-clasă de 0,2 prin folosirea informaţiilor de nivel individuale disponibile numai pentru studiile clinice făcute de Heskanen şi Kalso. Estimările varianţei mărimii efectului încrucişat au fost mai apoi derivate prin ecuaţia 14 a lui Curtin ş.c.l. Deoarece studiile clinice au folosit diferite grupuri de control (morfină sau hidromorfon) şi pentru că erau dovezi privind eterogenitatea inter- studiilor clinice, studiile clinice au fost puse de acord folosind meta analiză cu efecte întâmplătoare. Am analizat scorurile durerii înregistrate în ultima zi pe fiecare medicament studiat pentru a ne asigura că a fost atinsă o stare de echilibru. Au fost obţinute informaţii asupra prezenţei sau absenţei a 16 efecte adverse asociate opioidelor de la autorii fiecărui studiu clinic încrucişat. Am folosit estimarea riscului relativ marginal (OR) descris de Becker şi Balatgas pentru a obţine estimări ale riscului relativ (ORs) şi erorile lor standard pentru studiile clinice încrucişate. Pentru fiecare efect advers, aceste estimări ale riscului relativ au fost combinate cu estimările riscului relativ corespunzătoare, derivate din raportul publicat al studiului clinic al grupului paralel. Statistica I2 a fost folosită pentru a evalua extinderea variaţiei inter-studiu în estimări şi sursele de eterogenitate au fost explorate folosind meta - regresia. Analizele au fost conduse cu ajutorul software-ului statistic Stata, versiunea 8.0 (meta-analiza efectelor durerii) şi RevMan, versiunea 4.2.7 (Centrul Nordic Cochrane, Copenhaga, Danemarca) (meta-analiza efectelor adverse).

View this table:[in this window][in a new window][as a PowerPoint slide] 

Tabelul 1 Studii recuperate

REZULTATE

Strategia de cercetare a produs 104 referinţe, dintre care 6 studii clinice au respectat criteriile de incluziune (Figura 3). Din acestea, 1 era un studiu privind doza unică, care evalua potenţa analgezicului şi durata acţiunii oxycodonului intramuscular contra morfinei intramusculare şi a codeinei fosfat. Din cele 5 rapoarte rămase, 3 studii clinice încrucişate au comparat oxycodonul oral cu morfina orală; 1 studiu clinic încrucişat a comparat oxycodonul oral cu hidromorfonul oral, iar un studiu clinic pe grup paralel a comparat oxycodonul oral cu morfina orală. (Tabelul 1).

4

View larger version (42K):[in this window][in a new window][as a PowerPoint slide] 

Figura 3.Diagrama

Nici unul studiile eligibile nu au raportat informaţii într-o formă potrivită pentru meta-analiză, aşa că am contactat autorii sau companiile de medicamente care au realizat sponsorizarea pentru informaţii suplimentare. De asemenea am solicitat informaţii suplimentare asupra prezenţei sau absenţei efectelor adverse examinate în studiile clinice. Informaţii despre pacienţi individuali au fost obţinute pentru studiu de către Heiskanen şi Kalso. Pentru studiile lui Bruera ş.c.l., Hagen şi Babul şi Mucci-LoRusso ş.c.l., ne-au fost oferite diferenţe medii intra-pacienţi ale scorurilor durerii (care compară prima şi ultima zi de studiu), precum şi o estimare a deviaţiei standard. Datele analizabile nu au fost disponibile pentru studiile făcute de Kalso şi Vainio (care nu au raportat vreo diferenţă statistică semnificativă în clasificările scalei analog vizuale între grupurile de morfină şi oxycodon, ci greaţă mai multă în cazul morfinei orale), şi Beaver ş.c.l. (care au demonstrat că oxycodonul intramuscular era de 0,68 de ori mai puternic decât morfina intramusculară, dar avea o durată de acţiune ceva ai mică). Ca urmare, 4 studii au fost incluse în meta-analiză.

CALITATEA METODOLOGICĂ A STUDIILOR INCLUSE

Numai un studiu clinic (Heiskanen şi Kalso) a relatat despre metoda de ascundere a distribuirii tratamentului (codul de randomizare a fost păstrat de către farmacistul spitalului), deşi informaţiile despre cazul în care randomizarea restricţionată a fost sau nu folosită în generarea secvenţei de alocare nu au fost disponibile în raportul studiului clinic. (Tabelul 2). Toate studiile clinice au folosit tablete placebo potrivite pentru a „orbi” pacientul şi medicul. Nici un studiu nu a indicat

All of the trials used matched placebo tablets to blind the patient and clinician. No studies indicated whether analysis by intention to treat was undertaken. In all included trials, patients who withdrew from the study for any reason were excluded from the final analyses reported herein. The numbers who withdrew from each trial were as follows: for Bruera et al,16 32 entered and 9 withdrew; for Hagen and Babul,17 44 entered and 13 withdrew; for Heiskanen and Kalso,18 45 entered and 18 withdrew; and for Mucci-LoRusso et al,19 101 entered and 22 withdrew (Table 1). None of the publications reported whether the outcome assessor was blinded to treatment. Each trial reported that patients in both treatment groups had their opioid doses titrated in a similar manner until stable doses were obtained. The trials were of short duration, lasting from 10 to 20 days.

View this table:[in this window][in a new window]

Table 2. Methodological Quality of Trials Included in the Meta-Analysis*

5

[as a PowerPoint slide] 

SCORURILE INTENSITĂŢII DURERII

În analizele centralizate, nu am descoperit nici o dovadă că au fost diferenţe între scorurile medii ale durerii ale oxycodonului şi ale grupurilor de control (diferenţe medii între scorurile standardizate ale durerii, 0.04; 95% intervalul de încredere [CI], –0.29 până la 0.36; P = .8) (Figura 4). Au existat dovezi privind eterogenitatea între estimările studiilor (I2 =62%; eterogenitate P = ,05). Diferenţa standardizată centralizată în scorurile durerii pentru 3 studii care au comparat oxycodonul cu morfina a fost de 0,20 (95% CI, –0.04 până la 0.44; I2 = 0%), iar diferenţa standardizată pentru studiul care a comparat oxycodonul cu hidromorfonul a fost –0.36 (95% CI, –0.71 până la 0.00; pentru diferenţe în estimările efectelor, P = .1). Pe baza diferenţelor standardizate centralizate pe care le-am am observat în studiile clinice individuale, am estimat că pentru oxycodonul comparat cu morfina sau hidromorfonul, diferenţele standardizate centralizate reprezintă numai 2 până la 3 mm pe o scală analogă vizuală de 100 mm. Este sugerat faptul că o diferenţă clinică importantă reprezintă o modificare de 2 puncte pe o scală a intensităţii durerii cu 10 gradaţii (echivalentă cu o scală analogă vizuală de 20 mm), ceea ce indică faptul că diferenţele standardizate pe care le-am detectat sunt puţin probabil ă aibă o importanţă clinică sau să aibă importanţă pentru pacienţi.

View larger version (23K):[in this window][in a new window][as a PowerPoint slide] 

Figura 4. Diferenţe standardizate medii ponderate (intervale de încredere 95%) în scorurile intensităţii durerii la pacienţii cu cancer, comparativ cu controlul oxycodonului în toate cele 4 studii clinice cu informaţii analizabile.

Rezultatele altor efecte descrise în studiile incluse aici sunt detaliate în Tabelul 1. Pe scurt, nu au fost demonstrate diferenţe în ceea ce priveşte preferinţele pacienţilor sau calitatea vieţii, deşi studiile efectuate de către Heskanen şi Kalo au sugerat că acceptanţa pe timp de noapte a morfinei a fost mai bună decât a oxycodonului. Deoarece au fost folosite diferite măsuri, iar rezultatele nu au fost raportate suficient de detaliat, ele nu au putut fi combinate în meta analize.

EFECTE ADVERSE

6

Estimările punctuale pentru estimările punctului relativ care compaă oxycodonul cu grupurile de control au foste de 0.75 (95% CI, 0.51-1.10) pentru greaţă şi 0.72 (95% CI, 0.49-1.06) pentru vomă (Tabelul 3.). Există dovezi însemnate de eterogenitate în estimările privind asocierile oxycodonului cu uscăciunea mucoasei bucale şi somnolenţă. (I2 = 74% şi respective I2 = 71%). Atunci când a fost repetată meta analiza folosindu-se numai informaţii din studiile clinice care utilizau morfină ca tratament de control, OR-ul centralizat a fost în favoarea oxycodonului pentru uscăciunea mucoasei bucale (OR, 0.56; 95% CI, 0.38-0.83) şi somnolenţă (OR, 0.72; 95% CI, 0.47-1.1). În ansamblu, rata de întrerupere datorată evenimentelor adverse a fost de 13% (29/2229) atunci când au fost combinate informaţii de la toate studiile; 90% din pacienţi au înregistrat efecte adverse asociate opioidelor în fiecare studiu clinic (Tabelul 4). Ratele de întrerupere datorate efectelor adverse au fost similare în oxycodon şi în grupurile de control.

View this table:[in this window][in a new window][as a PowerPoint slide] 

Table 3. Adverse Effects Associated With Oxycodone vs Control Groups

View this table:[in this window][in a new window][as a PowerPoint slide] 

Table 4. Percentage of Study Completers Experiencing Opioid Adverse Effects During Studies

COMENTARII

Acest studiu este primul despre care cunoaştem că prezintă dovezile acumulate pentru a arăta pe ce se bazează prescrierea curentă a oxycodonului în durerile asociate cancerului. Nu am găsit diferenţe clinice importante între eficacitatea analgezică sau profilul efectelor adverse ale oxycodonului comparativ cu morfina. Deşi numai 160 de pacienţi au fost incluşi în meta analiză, 95% din intervalul de încredere pentru efectul oxycodonului împotriva morfinei este îngust şi exclude orice diferenţă importantă între aceste două medicamente, în ceea ce priveşte faptul că limita superioară a intervalului de încredere (diferenţă standardizată 0,44) este în concordanţă cu o diferenţă de numai 6 mm pe o scală analogă vizuală de 100 mm, iar limita infrioară (-0,04) este în concordanţă cu o diferenţă de 0,5 mm. În cazul oxycodonului versus morfina, cifrele echivalente sunt 0 şi respectiv 6. Aceste diferenţe sunt mult mai scăzute decât cele despre car ese sugerează că ar avea importanţă clinică (o modificare de 20 mm pe o scală analogă vizuală de 100 mm).

Descoperirile noastre subliniază insuficienţa informaţiilor din acest domeniu, iar rezultatele trebuie să fie interpretate cu grijă. Rapoartele studiilor nu ne permit să fim încrezători în ceea ce priveşte valabilităţii interne a acestor studii clinice. Doar studiul clinic al lui Heiskanen şi Kalso a raportat o încercare de a ascunde administrarea tratamentului, afirmând că farmacistul spitalului a ascuns codurile. Aceasta nu garantează în mod

7

obligatoriu că ascunderea administrării a avut succes în prevenirea predispoziţiilor, deoarece majoritatea proceselor de ascundere pot fi în mod potenţial corupte şi nici o încercare de a evalua dacă această corupere a fost cu adevărat evitată ( de exemplu folosind metodele lui Berger şi Exner) nu a fost raportată în nici unul din aceste studii. Ascunderea inadecvată sau neclară a administrării tratamentului este asociată cu exagerarea efectelor tratamentului şi de aceea este improbabil să explicăm absenţa diferenţelor clinice importante între oxycodon şi grupul de control, descoperite în meta analiză. În fiecare dintre studiile incluse, pacienţii care s-au retras din varii motive nu au fost incluşi în analizele finale care comparau scorurile durerii dintre oxycodon şi grupurile de control (Tabelul 1), ceea ce a avut ca rezultat posibil eroarea sistematică de uzură, ceea ce ulterior ar putea să ameninţe validitatea studiilor individuale. Cu toate acestea, deoarece ratele de întrerupere, ca urmare a evenimentelor adverse, erau similare pentru oxycodon şi grupurile de control în toate studiile, pare improbabil că potenţialul pentru eroarea sistematică de uzură să explice rezultatele meta analizei noastre.

Procentul din pacienţii care au încercat efecte adverse

The percentage of patients experiencing adverse effects and discontinuing treatment due to adverse events was considerable and in line with discontinuation rates from other studies of opioids in cancer and noncancer populations.31-33 The prevalence of adverse effects was higher in studies that directly questioned patients about adverse effects compared with those that relied on self-reporting. Because the presence of adverse effects is one of the reasons patients are unwilling to continue or increase doses of medication for pain relief,34 these findings reemphasize the need for active questioning about and aggressive management of opioid-related adverse effects. However, the short duration of these studies also meant that useful data about long-term adverse events such as aberrant drug-seeking behavior were not obtained. Although we would not have expected aberrant drug-seeking behavior to be a significant problem, as this adverse event appears to be rare in the cancer population,35 evidence from trials might help to dispel the fear of addiction that often hampers good pain control.34

The small number of studies retrieved and the short duration of the studies are perhaps a reflection of the difficulties of conducting clinical trials in this group of patients.36-37 High attrition rates due to worsening of the underlying disease or intercurrent illness mean that investigators try to minimize losses to follow-up by designing trials of short duration. Although this approach can provide robust short-term data, it means that results on longer-term efficacy or rates of adverse effects are often not available. Short-term data on comparative effectiveness and adverse events, however, provide important information for clinicians managing cancer pain, to inform patients of the likelihood of beneficial and immediate adverse effects and to reinforce the need for appropriate management of these early adverse effects so that adequate dose titration can be achieved and satisfactory pain relief obtained.

The studies recruited outpatients from general cancer or palliative care patient populations, with mixed types of pain from a variety of cancers. Where reported, the patients were treated as outpatients, although daily contact was made. It seems likely that the patient population in the trials is representative of patients with cancer-related pain seen in usual practice (Table 1). It is unclear whether these results are of relevance to patients with chronic noncancer pain, which represents a larger group of patients for whom opioids are considered. Previous systematic reviews32, 38 have examined the efficacy of opioids in various types of noncancer pain, but only 1 review33 has attempted to compare relative efficacies of different opioids. These reviews have confirmed the efficacy of opioids in a variety of chronic pain conditions and have demonstrated that adverse effects are as common as in cancer populations. To our knowledge, no studies comparing oxycodone with other opioids for moderate to severe pain have been conducted in patients with noncancer pain, but there is no clinical or pharmacologic reason to believe that one opioid would be more effective than another in one setting (eg, cancer patients) compared with another (eg, patients with chronic noncancer pain).

8

Morphine, in both normal- and modified-release formulations, has been the first-line opioid in England for the management of moderate to severe cancer pain. In this review, we did not find any important differences between oxycodone and morphine. Oxycodone is almost 4 times more expensive than morphine in England, and there is less general experience of its use. Thus, there is no reason to challenge the recommendation to use morphine as a first-line agent for cancer pain. There is a need, however, for larger trials of longer duration designed to obtain comparative efficacy and adverse event data for opioids for moderate to severe pain in cancer and noncancer populations.

9