2nd International OTIS-ENTIS Conference

Sept. 18th - 21st, 2014Toronto, Canada

June Seek Choi, M.D.

Opening Remark

❖ Peter Gilgan Center for Research and Learning

❖ 8,200 staff in Sickkids

❖ 1,800 pediatric faculty staff and students

❖ 400 million $

❖ 20 floors

❖ Risk -Safety quantification: Absolute risk

는 4% 로 표기되나 relative risk 는 1.5

라는 형식으로 표시되므로 일반인이

이해하기에는 absolute risk 가 용이하다 .

❖ Perception of teratogenic risk by women:

depession 을 가진 임신부는 25% 임신

중 약제 투여를 중단하고 65% 만이

지속한다 . (Anxiety, Lack of knowledge, F

raming, Maternal depression)

The art and science of teratology counseling(1)

The art and science of teratology counseling(2)

❖ Risk communication: 발생율등을 표기할 때 1300/10,000 을 26/100 보다 자주

발생하는 것으로 인식한다 .

❖ "Risk" 라는 표현은 negative 한 면을 강조하는 인식을 주므로 chance 나 probability

라는 표현이 더 적합하다 .

❖ 결과를 표기할때 bar graph 는 risk 비교에 유리하며 , pie chart 는 risk proportion

설명에 좋다 .

❖ 같은 분모로 표시하는 것이 이해가 빠르다 (40/1000 vs 5/1000 > 1/25 vs 1/200).

Ratio 나 % 보다는 natural number 의 사용이 이해하기가 좋다 (100 명 중 5 명 >

5% ).

❖ Relative risk 로 설명을 해야 하는 경우에는 base line risk 를 꼭 설명하여야 한다 .

The art and science of teratology counseling(3) Financial Benefit of a Typical Teratology Information

❖ Preconception counseling, prohibition of smoking & alcohol, supply of folic

acid & iodine 으로 약 25% 의 birth defects 를 예방할 수 있다 .

❖ Depression 환자의 33% 가 임신 중 투약 중단 relapsing rate 가 60%

로 투약군보다 약 2 배이다

(110,000 uro/year: preterm birth 에 인한 비용은 포함되지 않음 ).

❖ Inflammatory bowel disease 는 약 66% 만이 임신 중 투약 유지 (20,000

uro/year: preterm birth 로 인한 비용은 포함되지 않음 ).

❖ 1.6 million uro/year in Austria / 16 million uro/year in Germany

Effects of Intrauterine infection, vaccines and biologicals(1) Update on teratogenic infections

❖ CMV infection 은 10-20% 에서 태아에 이상을 일으키는데 ganciclovir 는 hear

loss 의 치료에서 일부의 효과만 나타낸다 .

❖ Toxoplasmosis 는 1-2% 에서 임신 중 감염 시 태아에 이상을 일으키며 10-24

주 이후에 노출될 수록 위험율이 증가한다 .

❖ Intrauterine infection 은 mental retardation, autistic spectrum disorder(1 세

이후 발병 ), learning difficulties (school age 에 나타난다 ), hearing loss (2-3

세에 나타난다 ).

❖ Influenza 의 임신 중 감염은 autistic spectrum disorder & developmental delay

가 2 배 증가한다 .

Effects of Intrauterine infection, vaccines and biologicals(2) Update on teratogenic infections

❖ 임신 중 subclinical primary CMV 감염이 가장 큰 문제로 이는 확실한 intr

auterine therapy 도 없으며 , 진단도 어렵기 때문이다 (Ig M 이 높은

상태로 1 년까지 지속될 수도 있다 ).

❖ Vaccinations in pregnancy to prevent neonatal infection: 임신부에게 임신

제 3 삼분기에 pertussis 에 대한 vaccination(Tdap) 을 하는 것이

권장된다 . 1 세 이하의 신생아가 pertussis 에 감염되는 경우 pneumonia

로 진행되는 비율이 높다 .

❖ Cocooning

Effects of Intrauterine infection, vaccines and biologicals(3) Update on teratogenic infections

❖ Vaccination 의 efficacy: 85% vs Booster 의 efficacy: 90%

❖ ACOG guideline: 임신 27-36 주에 Tdap vaccination 을 every pregnancy

에 할 것을 권장한다 .

"How do we know"- identifying and controlling for sources of bias in observational studies(1) Source of bias in observational studies

❖ Post-marketing approach: cas

e report (false alam)

❖ Experimental study (too small)

Association

Causal

Bias

Chance

Selection

Information

Confounding

"How do we know"- identifying and controlling for sources of bias in observational studies(2) Information bias

❖ Drug exposure

❖ Interview (recall bias)

❖ Exposure (false positive: drug 투여를 conception 후에 중단 , false negative: OTC

혹은 이전에 처방 받은 약을 임신 후에 복용하거나 타인에게 나누어준다 )

❖ Exposure timing

❖ Outcome (misclassification: ICD 9)

❖ Identification of major malformation (genetic dz 나 US 에서만 발견되는 기형 ; unilat.

agenesis of kidney 는 제외하여야 한다 )

"How do we know"- identifying and controlling for sources of bias in observational studies(3) Prozac Baby

❖ 약제의 사용 후에 15 년이 지난 지금 일부 연구에서 neonatal cardiac malformation 증가를 보고하고 이에 따라 임상의사 및 환자가 임신 중 약제 투여를 중단한다 .

❖ Cold turkey syndrome: 우울증을 앓고 있는 임신부 (20%) 가 약제 투여 중단 후에 안절부절 못하고 우울증의 증상이 심하여 지며 종국에는 자살로 이어진다 .

❖ 일반적으로 젋은 여성에서 사망하는 경우의 가장 큰 원인이 자살이며 , 대부분의 원인이 우울증이다 .

"How do we know"- identifying and controlling for sources of bias in observational studies(4) Prozac Baby

❖ Poor neonatal adaptation syndrome: 임신 중 장기간 우울증 약제에

노출된 태아가 출생 후에 약제 중단으로 인하여 나타나는 증상으로 약 10

- 30% 에서 발생한다 . 주로 호흡 증상으로 나타나며 약 3-5 일 후에 자연

소실된다 .

❖ Postpartum depression 의 가장 나쁜 indication 은 임신 중 조절되지

않은 우울증이다 .

❖ PPHN 은 임신 중 SSRI 에 노출된 신생아의 약 1-2% 에서 발생하며 , 출생

후 적절한 치료로 아직까지 SSRI 와 연관된 PPHN 으로 사망한 예는 없다 .

"How do we know"- identifying and controlling for sources of bias in observational studies(5) Prozac Baby

❖ SSRI 를 수유 시 복용하는 경우에는 임신부가 투여 받는 양의 5% 미만이

모유로 배출되며 , 이는 신생아의 기관이 미숙한 것을 고려하더라도 적은

양에 노출되게 된다 .

❖ 우울증을 앓고 있는 산모를 출생 후에 1-2 일 이상 충분히 관찰 후에

퇴원을 시키는 것이 귀가 후에 postpartum depression 이 심하여서

재입원하는 확률을 줄일 수 있다 (Ontrio 주는 출산 후 36 시간 이내에

퇴원시킨다 ).

"How do we know"- identifying and controlling for sources of bias in observational studies(6) Prozac Baby

❖ Flouxectine 의 반감기는 2-3day 이며 paroxetine 의 반감기는 21hr 로

출생 직후 수유 시에는 long half life 약제가 neonatal poor adaptation S

D 의 발생을 감소시킨다 .

❖ 수유 지속 시에 반감기가 긴 약제가 신생아의 체내에 잔류하는 시간이

길어지는 것을 우려하여 약제를 반감기가 짧은 것으로 바꾸는 경우가

있는데 , 산모의 우울증을 악화시킬 수 있는 소지가 있으므로 더

위험하다고 할 수 있다 .

"How do we know"- identifying and controlling for sources of bias in observational studies(7)

❖ Journal Club: Is paracetamol an unrecognized developmental toxicant? Co

ntroversis following recent publications

Gerald Briggs Research Symposium: New frontiers in maternal-fetal toxicology (1)

❖ The placental perfusion model: micro CT- supercomputer 를 이용하여

태반의 혈관 분포를 3D 로 확인하고 혈관의 density 를 계산할 수 있다 .

태아의 크기가 클 수록 vv density 가 증가한다 .

Cancer in Pregnancy (1)

❖ Incidence: 0.02-0.1% pregnancy/year

❖ Breast Ca, Thyroid Ca, Hodgkin's and NHL

❖ 임신부에게 CTX하기 위하여 약 54% 에서 preterm birth 하며 이중 9

0% 는 iatrogenic 하게 발생한다 .

❖ CTX를 임신 중 시행하는 경우 12% 에서 PTL, 18% 에서 SGA 가

발생한다 .

Cancer in Pregnancy (2)

❖ Breast Ca 로 진단 받은 임신부의 23% 가 의료진으로부터 termination 을

권유받으며 , 이중 7% 가 실제로 termination 을 한다 .

❖ 임신 중 CTX를 연기하는 것은 태아를 iatrogenic premature baby 로

만들며 , 임신부의 치료가 delay 된다 .

❖ 암으로 임신 중절은 prognosis 를 개선 시키지 못하며 , 임신 중 치료를

적절하게 하는 경우 예후는 non-pregnant 와 유사하다 .

Cancer in Pregnancy (3)

❖ Alkylating agent: 2nd & 3rd trimester 에 사용하는 경우 , congenital anom

aly 를 증가시키지 않으나 IUFD 는 일부 증가한다 .

❖ Platinum: 2nd & 3rd trimester 에 사용한 자료가 없다 .

❖ Antimetabolite: MTX를 제외하고는 2nd & 3rd trimester 에 사용시에 con

genital anomaly 를 증가시키지 않는다 .

Biologics and Other Unpronounceable in Pregnancy(1)

❖ " Healthy mother is a healthy baby"

❖ TNF alpha inhibitor 는 molecular weight 가 대부분 크므로 임신 초기에는

태반을 잘 통과하지 않으나 3rd trimester 에는 active transport 로 태반을

통과한다 .

❖ Infliximab (100%), Certolizumab (3%)

❖ Rheumatoid dz 임신부를 제외하고는 임신 30 주 후 이후에 약제 투여를

중단하고 분만 후에 다시 투여를 한다 .

Biologics and Other Unpronounceable in Pregnancy(2)

❖ Belimumab: SLE 에 주로 사용되며 , 제약회사에서 registry 를 만들었다 .

❖ Rituximab: Spontaneous abortion 증가와 neonatal hematologic dz. 의

증가를 보고하므로 투여 중단 후에 1 년 뒤에 임신을 할 것 (?) 을 권유 .

Biologics and Other Unpronounceable in Pregnancy(3)

Drug Type of Antibody Estimated t1/2 MW(Da)

Entanercept Human IgG1 3-5 days 150,000

Infliximab Chimeric IgG1 9-10 days 144,000

Adalimumab Human IgG1 10-13 days 144,000

Golimumab Human IgG1 7-20 days 147,000

Certolizumabpegol

PEGylated Fab' fragment human Ig 14 days 91,000/47,800

Tocilizumab Human IgG1 8-14 days 145,000

Rituximab Chimeric IgG1 30-400 days 144,000

Ustekinumab Human IgG1 15-45 days 148,000

Belimumab Human IgG1 19 days 147,000

FASD 40 Years Later: The Challenges(1)

❖ FAS (3.1/1000 live birth) + FASD (9.1/1000 live birth) = 1/100 live birth

❖ ARND 는 아직까지는 NDPAE (neurobehavioral disorder associated with pr

enatal alcohol exposure: DSM V) 의 진단 기준을 완벽하게 충족시키지는

못한다 . 주로 minimal exposure 이상의 alcohol 에 노출 시에 발생한다 .

FASD 40 Years Later: The Challenges(2)

❖ Mouse 에서 수태 후 7 일째 이후에 노출 시에 태자에서 ARND 의 발생

위험율이 가장 높다 . 이는 human 에서 post-conception 3weeks 에

해당된다 .

❖ Post-conception 6 weeks 에 노출 시에 FAS 의 특징적인 얼굴 기형 및 mi

crocephaly 가 나타난다 .

❖ 수정 후 6 주에 노출된 경우에 birth length 감소와 연관성이 높다 .

❖ 55.9% 의 여성이 "drink anytime" 이 중 50.8% 가 "binge drink" 를 한다

(USA).

FASD 40 Years Later: The Challenges(3)

❖ 예방을 위하여 pregnancy test kit를 술집이 밀집된 곳에 자판기로 판매를 한다 (Minesota bar, USA).

❖ 현재 national intervention 을 3-10세의 FASD 를 대상으로 시행하고 있으며 약 1 년 뒤에 결과가 나온다 .

FASD 40 Years Later: The Challenges(4)

❖ Low or moderate 양의 alcohol 을 섭취한 임신부에게서 태어난 환아가 IQ

가 더 높은 경향을 보이는 데 , 이 이유는 아직 알 수 없다 .

❖ Preliminary 한 data 이기는 하나 mid-pregnancy 에 임신부에게 multiple v

itamin 을 투여한 결과 , 신생아에서 1 세때 alcohol-associated neuro-cog

nitive performance 에 protective effect 를 보였다 .

FASD 40 Years Later: The Challenges(5)

❖ ADH1A: expressed in 1st trimester of fetal life, less active later in gestati

on

❖ ADH1B: active in liver from 2nd trimester and gradually increases in activi

ty

❖ ADH4: expressed in liver from 2nd trimester, important at intoxicating lev

els

❖ ADH7: expressed in stomach mucosa, act early to metabolize alcohol bef

ore it reaches the blood

FASD 40 Years Later: The Challenges(6)

❖ Rare alleles at ADH1a rs2866151 & rs975833

❖ A rare allele at ADH1B rs4147536

❖ A rare allele at ADH7 rs284779

❖ 위의 3 가지 alcohol metabolizing gene 에 태아가 genetic variant 가 있는 경우에 8 세에

IQ감소와 연관이 있다 .

❖ 이 현상은 태아가 임신 중 moderate (1-6 units of alcohol/week) 이상의 alcohol 에

노출된 경우에 나타난다 .

❖ 임신부가 ADH4 rs148884 에 genetic variant 가 있는 경우에도 8 세에 IQ감소를 보인다 .