OSTEOMIELOFIBROZA

I. IntroducereOsteomielofibroza se caracterizează prin creşterea cantitativă a colagenului medular. Modificarea este recunoscută în plan histologic prin creşterea fibrelor de reticulină. Mielofibroza nu corespunde unei singure boli, este mai degrabă un sindrom clinico-biologic. În mare parte din cazuri, mielofibroza este secundară unor alte patologii, dar ea poate apare şi în mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. În acest ultim caz, fibroza este însoţită de o hematopoieză extramedulară, şi este încadrată în grupul sindroamelor mieloproliferative.

II. PatogenieLa apariţia mielofibrozelor par a contribui două mecanisme : o insuficienţă de degradare a colagenului - prin inhibarea colagenazelor (de origine

neutrofilă, monocitară, endotelială, fibroblastică) de către inhibitori specifici (de origine fibroblastică şi plachetară) ;

o creştere a sintezei de colagen.Osteomielofibroza primitivă, sau idiopatică, este un sindrom mieloproliferativ

caracterizat prin afectarea clonală a unei celule suşe hematopoietice multipotente. Această proliferare clonală implică şi linia megakariocitară, putând avea diferite consecinţe. Fie o megakariopoieză ineficientă, conducând la liză megakariocitară, sau formarea de « trombocite gri », ca în boala cu acelaşi nume, ce se caracterizează printr-o tulburare de granulare cu deversarea lor rapidă, în cursul formării lor, în mediul extracelular. În ambele situaţii se soldează cu eliberarea în exces de factori plachetari de creştere (PDGF, TGF alfa, TGF beta, EGF), agenţi chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar, beta-tromboglobulina, PDGF) cât şi un inhibitor de colagenază. În consecinţă are loc acumularea cu proliferarea secundară de fibroblaste, creşterea producţiei de colagen şi inhibarea degradării sale. Progresia fibrozei colagenice conduce la alterarea arhitectonicii medulare si afectarea hematopoiezei. In final apare osteoscleroza.

Apariţia unei hematopoieze extramedulare sau metaplazia mieloidă (în splină, ficat, alt e organe) în caz de mielofibroză primitivă, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fibroză a micromediului medular. Astfel, celulele suşe hematopoietice circulante au tendinţa de a coloniza alte teritorii care, în procesul ontogenetic, au fost situsuri de hematopoieză. Fenomenul lipseşte în cazul mielofibrozelor secundare.

III. MIELOFIBROZA PRIMITIV|Mielofibroza primitivă sau mielofibroza cu metaplazie mieloidă (metaplazia mieloidă agnogenică din literatura anglo-saxonă) este un sindrom mieloproliferativ cronic, caracterizat prin fibroză medulară, splenomegalie, leucoeritroblastoză şi prezenţa de dacriocite în sângele periferic şi hematopoieză extramedulară. Etiologia rămâne necunoscută. Este o boală rară, cu o incidenţă anuală de aproximativ 5 cazuri noi la 1.000.000 indivizi (populaţie). Vârsta de debut se situează între 54 şi 62 ani, cu o mediană de 60 ani, dar au fost semnalate şi cazuri la adolescenţi şi copii. Au fost publicate şi câteva cazuri familiale. Nu există preferinţă de sex.

1. ClinicaAproximativ 25% dintre pacienţi sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de evidenţierea fortuită a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale hemogramei. Manifestările clinice pot apare datorită :

1

Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei eritrocitare si hipersplenismului astenie, fatigabilitate, dispnee, palpitaţii.

Splenomegalie discomfort în hipocondrul stâng, senzaţie de saţietate precoce. În caz de infarcte splenice, perisplenită sau hematoame subcapsulare se asociază dureri intense în hipocondrul stâng cu iradiere în umărul stâng, frecătură splenică.

Status hipermetabolic febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală, dureri osoase. Se pot asocial manifestări de tip gută sau litiază uratică.

Manifestări hemoragice variabil de la peteşii la HDS. Se datorează disfuncţiei trombocitare, deficit dobândit de factor V, trombocitopeniei, CIVD.

Hematopoieza extramedulară - poate antrena simptome legate de organul implicat hemoragii digestive, compresiuni ale măduvei spinării, atacuri cerebrale tranzitorii, ascită, hematurie, pericardită, pleurezie, hemoptizie, insuficienţă respiratorie.

Hipertensiune portală datorită unui flux splenoportal crescut ascită, varice esofagiene, HDS, encefalopatie portală.

Osteoscleroză dureri osoase şi articulare intense. Anomalii ale imunităţii umorale (50% dintr pacienţi) infecţii variabile,

predominant pneumonii.Semnul clinic major şi cvasi-constant (97-100%) este splenomegalia. Adesea este

importană, de gradul III. Hepatomegalia este semnalată la 50% dintre pacienţi, mai rar adenopatii. Alte semne întâlnite : paloare, subicter (hematopoieză ineficace), purpură peteşială şi echimotică, surditate prin otoscleroză.

2. Examene ParacliniceHemograma evidenţiază :1. Linia eritrocitară : anemie normocromă, normocitară, adesea severă, foarte rar poliglobulie, mai ales la debut; anizocitoză, poikilocitoză, ovalocitoză, mai ales prezenţa de hematii în lacrimă

(dacriocite), semn caracteristic ; prezenţa de eritroblaşti circulanţi ; mecanismul patogenic este mixt : eritropoieză ineficace, sechestraţie splenică, hemodiluţie,

carenţe vitaminice şi marţiale, hemoliză.2. Linia granulocitară : hiperleucocitoză în 50 - 70% din cazuri cu polinucleoză ; prezenţa unei mielemii moderate cu mielocite şi metamielocite, uneori până la

mieloblaşti ; eozinofilie moderată, bazofilie, monocitoză ; semne de mielopoieză ineficace.3. Linia trombocitară : hiperplachetoză la 50% din pacienţi, în momentul diagnosticului ; trombocitopenia apare adesea în evoluţie, progresivă, datorată unei megakariopoieze

ineficace şi scăderea duratei de viaţă, şi captării splenice (hipersplenism) ; semne de megakariopoieză ineficace cu micromegakariocite şi fragmente megakariocitare

circulante ; se asociază semne de hipofuncţie trombocitară cu tendinţă la sângerare şi alungirea

timpului de sângerare.

Examinarea măduvei osoase :4. Mielograma : adesea puncţia medulară este albă sau foarte săracă, punând probleme de

diagnostic. Când puncţia este reuşită, frotiul poate fi normal sau evidenţiază o creştere

2

cantitativă a numărului de precursori neutrofili şi a megakariocitelor. Megakariocitele prezintă adesea anomalii morfologice, mai evidente în microscopia electronică, cu prezenţa de micro-, şi mai ales macromegakariocite cu nuclei polilobaţi şi intens deformaţi.

5. Biopsia medulară : este necesară pentru punerea în evidenţă a fibrozei medulare. La aceşti pacienţi au fost puse în evidenţă diferite grade de fibroză, şi s-au încercat diferite sisteme de stadializare a bolii, în funcţie de gradul de fibroză. Astfel, în literatura franceză au fost descrise trei aspecte histologice, fără a putea demonstra faptul că reprezintă stadii evolutive :

- stadiul I sau de fibroză reticulinică, cu densificarea fibrelor de reticulină, hiperplazia ţesutului hematopoietic, diminuarea adipocitelor, creşterea numărului de megakariocite ;

- stadiul II sau de fibroză colagenică cu fibroză colagenică extinsă, mutilantă, diminuarea ţesutului hematopoietic, dilatarea sinusoidelor cu remanierea membranei bazale.

- stadiul III sau de osteoscleroză cu dispariţia ţesutului hematopoietic.Hematopoieza extramedulară este un element important în mielofibroza idiopatică.

Aceasta este prezentă predominant la nivelul splinei şi ficatului, dar şi la nivelul altor organe ca : ganglioni, rinichi, suprarenale, peritoneu, intestin, pleură, plămâni, piele, sân, ovare, timus. Focarele de hematopoieză sunt de dimensiuni variabile, de la insule microscopice conţinând precursori ai unei singure linii celulare sau toate liniile celulare, până la tumori macroscopice de ţesut hematopoietic. Prezenţa lor poate fi evidenţiată prin puncţii biopsii, dar riscante pe terenul cu tendinţă la sângerări, sau prin examenul cu radioizotopi (scintigrafia cu indium, transferină sau 52Fe).

Examenele biochimice :- vitamina B12 şi transcobalaminele sunt crescute ;- acidul uric este crescut ;- histaminemia şi lizozimul sanguin şi urinar sunt crescute ;- lacticodehidrogenaza (LDH) serică crescută, semn de hematopoieză ineficientă ;- fosfataza alcalină leucocitară este frecvent crescută .

Examenul citogenetic : studiile de citogenetică şi de biologie moleculară nu a pus în evidenţă anomalii cariotipice patognomonice. Totuşi, au fost evidenţiate anomalii la peste 50% din pacienţi. Cele mai frecvent semnalate sunt 13q-, 20q-, 1q+. Examenul este necesar şi pentru a evidenţia absenţa cromosomului Philadelphia, permiţînd diferenţierea de LMC.

3. DiagnosticulDiagnosticul pozitiv al bolii se bazează, în principal pe hemogamă, cu aspectul ei particular, descris mai sus, şi pe biopsia medulară, la care se adaugă punerea în evidenţă a hematopoiezei extramedulare.

Grupul de Studiu al Polycitemiei Vera a formulat câteva criterii de diagnostic al mielofibrozei cu metaplazie mieloidă :

1. mielofibroză implicând peste o treime din aria de secţiune a biopsiei osteomedulare ;

2. aspectul de eritroblasto-mielemie pe frotiul de sânge periferic ;3. splenomegalie ;4. absenţa criteriilor de diagnostic în favoarea altui sindrom mieloproliferativ (masă

eritrocitară totală crescută, cromosomul Philadelphia absent) şi excluderea bolilor sistemice care asociază mielofibroză reactivă.

Diagnosticul diferenţial impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative şi mielodisplazice, mai ales la debutul bolii, şi diferenţierea de fibrozele secundare, mai ales în contextul unor metastaze medulare.

3

4. Evoluţie şi prognosticEvoluţia bolii este variabilă. Durata de supraieţuire este dificil de apreciat, ţinând cont de perioada asimptomatică ce precede diagnosticul, şi care nu poate fi evaluată. Perioada asimptomatică a fost apreciată la o durată de 1 - 15 ani cu o supravieţuire după diagnostic, de 10 - 15 ani. Au fost semnalate vindecări spontane.

Prognosticul este variabil. Există forme cu evoluţie rapidă, subacută, iar altele cu prognostic bun şi evoluţie indolentă. Studii efectuate asupra factorilor de prognostic, potenţiali, au evidenţiat factori de prognostic favorabil (vârsta sub 55 ani, absenţa simptomelor, hemoglobina peste 10 mg/dl, trombocite peste 100.000/mm3, absenţa hepatomegaliei), şi defavorabil (volum plasmatic crescut, prezenţa simptomelor la diagnostic, perturbări ale hemogramei).

Studii mai recente au evidenţiat ca factori de prognostic defavorabil :1. vârsta pacientului2. anemia – Hb < 10 g/dl, necesar transfuzional crescut3. valori extreme al leucocitozei (sub 4.000/mm3 sau peste 30.000/mm3)4. anomalii de cariotip.

Pe baza acestor criterii, Dupriez şi col. au realizat un scor prognostic pe care îl folosesc şi la stabilirea atitudinii terapeutice.

Tabelul ISCORUL PROGNOSTIC

Grupul prognostic Catacteristici SupravieţuireRisc scăzutHb>10g/dl,GA=4-30x103/mm3

Progn bun-cariotip normal 112 luni

Progn mediu-cariotip anormal

50 luni

Risc intermediar Anemie sau leucocitoză 26 luniRisc crescut Anemie + leucocitoză 13 luni

După Dupriez şi col

5. ComplicaţiiÎn evoluţia bolii pot apare diverse complicaţii care influenţează morbiditatea şi mortalitatea la aceşti pacienţi.

1. Pancitopenie - se datorează unui complex etiologic ce include ca factor principal insuficienţa medulară alături de hemodiluţie, hipersplenism, mecanism auto-imun. Drept consecinţa, anemia poate decompensa o afecţiune cardiacă subjacentă, creşte frecvenţa infecţiilor, unele cu risc vital, pot surveni hemoragii pe fondul trombopenic.

2. Transformarea în leucemie acută - poate surveni în evoluţia a până la 25% dintre pacienţi. Apariţia pare a fi favorizată de tratamentul citostatic sau de radioterapie. Transformarea se poate face sub orice tip morfologic din clasificarea FAB. Ca orice leucemie acută secundară şi în acete cazuri răspunsul terapeutic este mediocru.

3. Hepatopatie şi hipertensiune portală - este o complicaţie relativ frecvetă, întâlnită la 10-17% dintre pacienţi. Etiologia este multiplă : fibroză hepatică, splenomegalie cu hipertensiune portală de aport, hematopoieză intrasinusoidală, compresiune sau tromboză de venă portă, tromboză de vene suprahepatice (sdr Budd-Chiari), hemocromatoză post-transfuzională. În evoluţie apar varice esofagiene.

4. Alterare majoră a stării generale – inexplicabilă, cu scăderi în greutate, anorexie, edeme la membrele inferioare.

4

5. Insuficienţă cardiacă - semnalată la 30% dintre pacienţi. Este una din cauzele majore de deces. Aceasta apare în majoritatea cazurilor pe fondul unei cardiopatii ischemice potenţate de sindromul anemic sever, necompensat. În unele cazuri este implicată splenomegalia majoră ce antrenează hemodiluţie şi un şunt arterio-venos cu hiperdebit.

6. Complicaţii legate de splenomegalie - alături de insuficienţa cardiacă, hipertensiunea portală, anemia, deja semnalate, pot surveni rupturi splenice spontane sau traumatice, sau infarct splenic.

7. Tumori de ţesut hematopoietic cu compresiuni de vecinătate ca : compresiunea pe vena portă prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, obstrucţie ureterală cu insuficienţă renală, obstrucţia vaselor pulmonare.

8. Amiloidoză - complicată cu sindrom nefrotic.

6. TratamentPână în prezent nu a fost validat nici un tratament care să modifice în mod evident evoluţia şi supravieţuirea la aceşti pacienţi sau să aibă vreun efect pozitiv asupra procesului de mielofibroză. Mai mult, tratamentele agresive par a influenţa negativ evoluţia bolii. În acest context tratamentul de bază este acela de susţinere şi de combatere directă a complicaţiilor legate de citopenii, organomegalie, status hipercatabolic, metaplazia mieloidă în diferite organe.

Evoluţia bolii este variabilă, uneori cu perioade de remisiune aparentă, astfel, mulţi pacienţi nu necesită nici un tratament pe perioade mai îndelungate. Pacienţii asimptomatici vor fi urmăriţi periodic, fără tratament. Anemia şi trombocitopeniapot fi severe şi necesita aport transfuzional. Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa. În general, în

anemiile severe impun transfuzii cu masă eritrocitară anemiile moderate - acid folic, preparate de fier (atenţie la regimul transfuzional şi

încărcătura cu fier - în cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un tratament chelator marţial cu Desferal), vitamina B6

anemia cu componentă autoimună demonstrată - Prednison 1 mg/gk/zi cu modulare ulterioara în funcţie de valore Hb.

anemie severă prin insuficienţă de producţie - hormoni androgeni. S-a utilizat Oxymetholone în doză de 2-4 mg/kg/zi sau Danazol în doze de 600 mg/zi (mai puţin toxică) timp de 3-6 luni. Tratamentul androgenic poate fi utilizat şi la pacienţii care asociază trombocitopenie, determinând redresarea trombocitară.

Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi în caz de nivel seric crescut al acidului uric. Radioterapia se recomandă în :

Iradierea situsurilor de hematopoieză extramedulară simptomatice Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostită. Iradierea splenică la pacienţii cu splenomegalie symptomatică sau infarcte splenice la

care splenectomia este cotraindicată. Răspunsul este temporar (durata mediană, 6 luni). La ¼ din pacienţi poate surveni pancitopenie postradioterapie.

Splenectomia - Mult timp contraindicată la aceşti pacienţi, datorită riscului de aplazie în caz de hematopoieză splenică pură, este indicată în anumite situaţii : trombocitopenie majoră în context de hipersplenism, anemie severă cu necesar transfuzional crescut şi sechestraţie splenică crescută, splenomegalie dureroasă, hipertensiune portală de aport, infarcte splenice repetate.

5

Poate fi urmata de hepatomegalie progresivă şi trombocitoză, asociază un risc crescut de transformare în leucemie acută (LAM).

Chimioterapia - a fost recomandat în ideea că boala este o proliferare monoclonală a celulei stem. A fost administrat cu scopul de a diminua cifra globulară în caz de trombocitoză, poliglobulie sau leucocitoză asociate, şi pentru diminuarea splinei. Hidroxiurea, în doze de 0,5-1 g/zi. În caz de eşec se poate utiliza Pipobroman în doze

de 25-50 mg/zi. Interferon-alfa reprezintă o bună alternativă a tratamentului citostatic. Se demarează

cu doze de 5MU x 3-5/săptămână. După obţinerea răspunsului, dozele se pot scade la 1-2 MUI x 3/săptămână.

Talidomida în doze mici (50 mg/zi) asociată cu Prednison. Allogrefa de celule stem - la ora actuală, reprezintă singura şansă de a obţine vindecare în

caz de osteomielofibroză primitivă, dar gestul este limitat de vârsta pacientului (majoritatea au peste 50 ani) şi de existenţa donatorilor potenţiali. Fiind unica posibilitate de vindecare, trebuie luată în discuţie la orice pacient tânăr şi cu donator potenţial. Momentul optim de grefare nu este standardizat.

Au mai fost testate şi alte droguri ca : eritropoietina, vitamina D3 (ambele pentru controlul anemiei din cadrul bolii), Colchicina, Penicillamina, Ciclosporina, 2-Clorodeoxiadenozina (mai ales în cazurile cu hiperplachetoză şI hepatomegalie secundare splenectomiei), Interleukina-4, bifosfonatele, Anagrelid (în cazurile cu hiperplachetoză).

Strategie terapeutică - în general se recomandă :- la pacienţii cu doi sau mai mulţi factori de prognostic rezervat (scorul Cervantes sau

Dupriez) se impune transplant precoce ;- la pacienţii cu un singur factor de risc se va recurge la tratamentul de susţinere, eventual

citostatic şi în caz de apariţia altor factori de risc se va recurge la allogrefă- la pacienţii fără factori de risc (vezi tabelul) se preferă supraveghere periodică şi

tratament doar în cazul apariţiei factorilor de risc sau complicaţiilor ;- la pacienţii fără donatori potenţiali şi/sau vârsta peste 50 ani se va folosi tratamentul

convenţional (susţinere şi citostatic), la cei mai tineri – interferonul.

IV. MIELOFIBROZA ACUT|Este un sindrom descris de Lewis şi Szur pe baza a cinci cazuri. Pacienţii prezentau o măduvă cu aspect de fibroză primitivă colagenică având în plus anomalii morfologice ale megakariocitelor, şi prezenţa de blaşti. În sângele periferic se evidenţiază pancitopenie asociind un număr redus de blaşti. Splina nu prezintă metaplazie mieloidă. De atunci au fost descrise şi alte cazuri. Analiza retrospectivă a cazurilor este în favoarea unei leucemii cu megakarioblaşti, în majoritatea cazurilor. Prognosticul este rezervat cu rezistenţă la chimioterapie. V. MIELOFIBROZE SECUNDARE

Sindroame similare cu mielofibroza primitivă au fost observate în asociere cu o varietate întreagă de patologii. În acest caz se consideră că mielofibroza este un fenomen reactiv şi se consideră ca milofibroze secundare.

Tabelul IIBOLI ASOCIATE CU MIELOFIBROZ| REACTIV|

Boli maligne Boli nemaligneLeucemia acută limfoblastică Bolile granulomatoase

6

Leucemia acută mieloblasticăLeucemie acută megakarioblasticăLeucemie acută cu precursori mastocitariSindroamele mieloproliferativeSindramele mielodisplaziceLeucemia limfatică cronicăLeucemia cu tricoleucociteBoala WaldenströmMielom multipluBoala HodgkinLimfoame non-hodgkinieneMetastaze medulare carcinomatoaseMastocitoza sistemică

Boala Paget osoasăOsteoporozaOsteodistrofia renalăHipo- sau hiperparatiroidismDeficit în vit DSindromul plachetelor griBoala GaucherLupus eritematos sistemicScleroza sistemicaTuberculozaRickettsiozaInfectii virale, mai ales HIVIntoxicaţii cu thoriu benzen, melphalanExpunerea la radiaţii

Tabloul hematologic este similar celui din mielofibroza primitivă, cu eritroblastoză sanguină, mielemie şi anomalii morfologice ale eritrocitelor. Examenul histologic al măduvei osoase arată, cel mai adesea, doar o fibroză reticulinică. Diagnosticul acestor forme secundare se face prin punerea în evidenţă a bolii de bază asociată mielofibrozei, sau descoperirea noţiunii de expunere la un factor toxic. Patologiile care pot determina o mielofibroză reactivă sunt enumerate în tabel. O menţiune trebuie făcută pentru patologiile neoplazice care se pot prezenta la diagnostic ca o mielofibroză, impunând un bilanţ etiologic amănunţit.

Tratamentul este cel al bolii de bază. Controlul acesteia poate determina remisiunea fibrozei.

7