oncologie 1

5/22/2018 ONCOLOGIE 1

1/98

ONCOLOGIE GENERAL1

CAPITOLUL 1

CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

Definiie

Cancerul reprezint o familie complex de boli (ntre 150 i 200), iar carcino -geneza este definit ca un proces multistadial de transformare a unei celule normale ntr-ocelul malign.Pentru clinician, cuvntul cancer sugereaz evoluia unei tumori ce invadeazlocal i disemineaz la distan (metastazare). Pentru anatomopatolog, cuvntul cancerevoc un esut de neoformaie ce infiltreaz structurile normale din care ia natere. Pentru

biolog, cancerul semnific o proliferare celular necontrolat.Pe parcursul timpului au fost formulate mai multe definiii ale cancerului. Unadintre cele mai populare a fost aceea a lui Willis(1951) ce definea neoplazia ca o masanormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de normal, este necontrolat

i neconcordant cu cea a esuturilor normale i continu n acelai mod progresiv dupncetarea stimulului care a determinat-o.

Ca entitate patologic cancerul este definit prin proprietile sale eseniale:-proliferarea necontrolat;- invazia structurilor adiacente;- capacitatea de colonizare n organe i esuturi la distan.Ulterior, acestor trsturi li s-au adugat altele precum: monoclonalitatea, instabi-

litatea genic, absena diferenierii, evoluia spontan rapid i progresia.Astzi, cancerul este privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor decontrol ale celulei care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii proliferrii i a diferen-ierii. Cancerul este definit ca o boal a diferenierii celulare, celulele neoplazice putnd

ficonsiderate imature funcional, scpate mecanismelor de control normale ale organismu-lui. Cancerul poate fi definit i ca o boal a creterii, determinat de acumularea modi -ficrilor genetice somatice, ce interfer procesul normal de control al creterii celulare.Fiecare tumor prezint istoria sa natural (numit i progresie biologic), cedepinde de sediul anatomic al tumorii primare, cile anatomice de rspndire, de viteza

cu

care celulele canceroase disemineaz n organism, de mecanismele de aprare ale gazdeii de ali factori coexisteni.

Istoric

Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de ani, dei astzieste mult mai frecvent dect n trecut.Egiptenii cunoteau boala pe care o descriau n papirusuri (papirusul Edwin


2/98

Smith) n timp ce la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancereleovariene i carcinomul nazofaringian.n Mesopotamia antic n codul lui Hammurabi se specifica: dac un doctor atratat o ran grav cu un instrument de bronz i acesta a murit s i se taie minileundoctor d dovad de nelepciune dac las cancerul n pace.

Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab) menionat n scrierile luiHipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca i din latinescul cancrum preluat de ctre Galen dinlucrrile lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) mprea tumorile n forme2CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

ulcerate (karkinos) i forme solide (karkinomas).Dup cderea Imperiului Roman concepiile lui Hipocrate i Galen sunt preluatede colile bizantine, persane i arabe. Aetius din Amideea (medicul lui Iustinian) las odescriere excelent a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descriecancerele de piele i melanoamele. Arhigenes descrie diferitele cancere, inclusiv cel

mamar; Ibn Sina, medic evreu cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie oenciclopedie numit Canonul ce sumeaz toate cunotinele medicale ale timpului,inclusiv cele oncologice.Aspecte de anatomie patologic ale cancerelor, ntre care cele esofagiene, gastrice,rectale i pancreatice sunt descrise de Morgagni, ilustru reprezentant al colii Italiene dela Padova sec. XIV.Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice dectre Marcello Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioad nou n cercetareacancerului.Primul studiu sistematic despre cancer a fost fcut de ctre Peyriche i publicat laAcademia din Lyon sub titlul Quest-ce que cest le cancer? Cancerul ca boal

degenerativ este descris i n lucrarea Recherches sur la nature et guerison descancers a francezului Claude Gendron (1663-1750).Procesul metastazrii este abordat de o pleiad de medici din secolul XIX precumJ. Muller, Th. Schwann i Henle. n 1881, Billroth efectueaz cu succes primagastrectomie pentru un cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumor cerebral.William Marsden fondeaz n 1851 la Londra primul Spital de cancer (Hospice)cu dou obiective: ngrijirea bolnavilor de cancer i cercetarea cancerului.Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor Curie ce aucondus la naterea radiodiagnosticului i a radioterapiei i cu cercetrile lui Beatson ceefectueaz prima ovarectomie ca metod de hormonoterapie n cancerul mamar (1895).Concepiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de

R.Virchow. Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare oncologice i este fundamentatsistemul oncologic modern. Conceptul radicalitii interveniilor chirurgicale a lui W.Halstedt domin chirurgia n prima jumtate a secolului XX, radioterapia se dezvoltdup 1920, iar chimioterapia ia natere dup 1945.

Caracteristicile bolii maligne. Fenotipul malign

Tumorile maligne posed mai multe caracteristici care le difereniaz de cele


3/98

benigne (tabel 1.1). Majoritatea cancerelor umane deriv din epitelii. Tumorile malignepot s se asemene cu tumorile benigne, cel puin n fazele iniiale ale creterii idezvoltrii. Celulele maligne se pot dezvolta din orice esut al corpului care conine

celulecapabile de diviziune. Acestea cresc fie mai repede, fie mai lent dar cu o rat de cretere

ce depete pe aceea a esuturilor nconjurtoare. Termenulde neoplazie (n latin neo =nou i plaseo = a forma) este utilizat adesea ca sinonim cu acela de tumor malign(tumor = tumefacie, umfltur) ce indic creterea tumorii.Celulele maligne invadeaz i distrug esuturile normale din jur. Tumorile benignecresc prin expansiune i sunt obinuit ncapsulate, fr infiltrarea esuturilor vecine, pecare ns le pot comprima, prin efectul de mas, cu consecine negative asupra funcieiacestora.Tumorile maligne metastazeaz prin vasele de snge, limfatice sau pe caleaseroaselor n marile caviti. Tumorile benigne rmn localizate i nu metastazeaz.

ONCOLOGIE GENERAL

3TUMORI BENIGNE

TUMORI MALIGNEDifereniate histologicNedifereniate (anaplazice)Mitoze rareMitoze frecventeCretere lentCretere rapid

Circumscrise i ncapsulateInfiltrative i nencapsulateNeinvazive i compresiveInvazive i distructiveNemetastazanteMetastazanteTabelul 1.1. Diferene ntre tumorile benigne i cele maligne

Celulele maligne tind s fie anaplazice sau mai puin difereniate dect celulelenormale din esuturile de origine. Este posibil ca celulele anaplazice s provin dintr-unprogenitor tisularpluripotent (celul stem) care a fost blocat ntr-o etap precoce de dife-

reniere. Tumorile benigne sunt de obicei asemntoare cu esuturile n care iau natere.Tumorile maligne au de regul o rat de cretere mai rapid dect cele benigne.Odat ce ajung ntr-un stadiu detectabil clinic, celulele maligne prezint o rat rapid decretere, cu invazia esuturilor nconjurtoare ntr-un interval de sptmni sau luni, spredeosebire de cele benigne care cresc n general lent, n decurs de mai muli ani.Tumorile maligne continu s creasc chiar i n condiiile spolierii nutritive agazdei, ducnd n cele din urm la deces. Ele comprim i invadeaz esuturile vecine,metastazeaz n organele vitale (creier, mduv, pulmon, ficat) determinnd compromite-


4/98

rea funciilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caexia, hemoragia iinfeciile.Confirmarea diagnosticului de tumor malign se obine pe baza examenuluianatomopatologic macro- i microscopic, completat dac e cazul de investigaii deimunohistochimie sau microscopie electronic.

Originea clonal

Studiile cu markeri genetici (prezena anomaliilor cromozomiale) au demonstratc marea majoritate a cancerelor provin dintr-o singur celul, deci au origine clonal.Dovezile naturii monoclonale ale cancerelor sunt: analiza expresiei genelor localizate pe cromozomul X (gena G6PD); analiza cariotipic (prezena anomaliilor cromozomiale specifice: deleii,translocaii); rearanjarea genelor imunoglobulinelor; rearanjarea genelor pentru receptorul celulei T;

mutaiile oncogenelor specifice; mutaiile genelor supresoare tumorale.

Evoluia multistadial

Fiecare cancer, la fiecare pacient, exprim o succesiune cronologic deevenimente celulare ce conduc la naterea tumorii maligne. Cascada de evenimente cetransform o celul normal, de obicei o celul clonogen (celul stem), ntr-un cancereste descris prin termenul de carcinogenez. Acest proces multistadial, determinat deapariia de leziuni genetice i epigenetice, conduce la modificri ireversibile ale celulelorgazdei, cu dobndirea n final a unui fenotip malign. Sumarea temporal a acestor

proceseeste numit istorie natural a cancerelor sau progresie biologic a cancerului.

4CANCERUL. DEFINIII. FENOTIPUL MALIGN

Cel puin ase stadii au fost descrise pn n prezent, ilustrnd cronologiasecvenial a carcinogenezei: iniierea, creterea, promoia, conversia, propagarea iprogresia (ce include fenomenele de invazie i metastazare). Aceti termeni descriuconcepte operaionale pentru evenimente moleculare mai mult sau mai puin cunoscute.n prezent, cele mai bine cunoscute informaii privesc iniierea, promoia i progresia, ce

au fost identificate n carcinogeneza chimic. Din punct de vedere clinic, cancereleprezint dou faze: prima, numit faza preclinic (perioad de laten sau timp deinducie

tumoral) i perioada clinic (simptomatic).Perioada de laten are o durat variabil: de la foarte scurt, de cteva luni dupiniiere, (de exemplu n limfomul Burkitt), la civa ani (ex. cancere de plmn, colon,vezic urinar). S-a apreciat c perioada preclinic medie pentru cele mai multe cancereeste de 15-20 de ani putnd atinge chiar 40-50 ani. n timpul perioadei preclinice nu este


5/98

posibil evidenierea unor anomalii moleculare sau celulare. Pacientul nu prezint semnede boal. Faza preclinic dureaz circa 75% din durata total a istoriei naturale adezvoltrii unui cancer. Natura asimptomatic a fazei preclinice permite dezvoltarea uneitumori pn la dimensiuni de 1cm3, ce conine circa1 bilion de celule canceroase, naintede apariia simptomelor, ce permit diagnosticul. Sunt necesare circa 30 de dublri ale

volumului tumoral, din momentul naterii primei celule iniiate, pentru a produce otumor detectabil clinic. Se apreciaz c decesul pacientului se coreleaz cu acumulareaunui numr de 1012 celule maligne. n timpul fazei preclinice cancerele pot dezvoltamicrometastaze n orice organ sau esut al gazdei.Perioada clinic ncepe odat cu momentul diagnosticului.La acest nivel aparsimptomele clinice i este necesar nceperea tratamentului. Perioada clinic-manifestreprezint 25% din istoria natural a unei neoplazii. Dac cancerul nu este sau nu poate fitratat curativ n timpul acestei faze, pacientul va deceda prin evoluia neoplasmului.

Terminologie

n legtur cu cancerele sunt utilizai frecvent termenii de: hiperplazie, displazie ianaplazie (sufixul -plasio = formare, iar prefixele ana-, dis- i hiper- atribuiecuvintelor semnificaia lor unic).Hiperplaziaeste o proliferare celular excesiv indus de stimuli cunoscui i esteun proces controlat care nceteaz dup dispariia stimulilor declanatori. Hiperplaziapoate fi fiziologic (n cursul sarcinii, alptrii, efortului), compensatorie (plgi, fracturiosoase, procese reparatorii) i patologic, dac excesul celular depete limitelefiziologice. Creterea tumoral nu se supune nici uneia din aceste condiii, iarmodificrile neoplazice pot surveni ntr-un esut eventual hiperplazic.Displaziasemnific o perturbare n mrimea, forma i organizarea celulelor iesuturilor ca urmare a perturbrii creterii i diferenierii datorit unor factori iritativi,

inflamatori sau hormonali. Displazia este anormal, dar nu semnific nc malignitatea.Deoarecehiperplaziai displazia preced adesea cu luni i ani dezvoltareacancerului, recunoaterea i tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor(profilaxie secundar). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite difereniereantre normal, displazie i neoplazie, fiind o metod preioas ce permite depistareaprecoce a cancerelor de col uterin.Anaplaziareprezint pierderea organizrii structurale i funcionale a celulelor,ntlnit n mod particular n procesele tumorale maligne. n general, celulele au aspectenedifereniate sau primitive i nu i mai dezvolt structurile specializate caracteristice

esutului de origine. Modificrile morfologice constau n atipii accentuate de form iONCOLOGIE GENERAL5

mrime, realiznd uneori monstruoziti celulare foarte evidente la microscopul optic.Aceast abatere grav morfologic i funcional a celulelor neoplazice de la tipologiaesuturilor de origine este reflectat de noiunea de grad de difereniere (gradingtumoral), element morfologic i prognostic extrem de semnificativ.


6/98

Cancerul, boal genetic

Cancerul este o boal genetic. Progresia de la un esut normal spre un cancerinvaziv are loc n decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici ereditari

precum i de modificrile genetice somatice.Progresia cancerului este derivat din acumularea unor modificari genetice.Astfel, unele modificri oncogenice contribuie la instalarea creterii necontrolate ipierderea senescenei. Alte modificri genetice determin creterea necontrolat prinactivarea semnalelor stimulatorii de cretere i a cilor de transducie. Unele oncogenedetermin creterea necontrolat prin alterarea punctelor de control a ciclului celular.Creterea necontrolat poate fi determinat prin dereglarea nivelelor factorilor detranscripie ADN. Alte modificri genetice (n afara celor ce determin cretereanecontrolat) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv i metastazant.Procesele de invazie i metastazare includ cascade multistadiale ce implic ci de reglarepozitive i negative. Invazia cancerului i angiogeneza sunt procese fiziologice

necontrolate. Instabilitatea genic predispune la diseminarea malign. Instabilitatea poateavea loc att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i la nivel microsomal(secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii).Rearanjamentele cromosomiale pot activa protooncogene sau pot deleta regiuni ceconin genele supresoare. Pierderea heterozigozitii este caracteristica inactivrii genelorsupresoare n progresia cancerului. Defectele de telomeraz pot afecta controlul creteriica i instabilitatea genetic. Mutaiile ADN celular pot activa oncogene sau inactivagenele supresoare. Defectele n repararea mecanismelor contribuie la acumularea altormutaii genice ce alimenteaz progresia cancerului. Defectele genice determin o

inhibiiea cilor de control a morii celulare (unul din mecanismele importante ale tumorigenezei).

Bibliografie selectiv

1. Nery R. - Cancer-an enigma in biology and society, Croom Helm, London & Sydney,1986,1-5.2. Schweitzer D.N. - Cancrologie clinique, Ed. Masson, Paris, 1998.

6ONCOLOGIE GENERAL


7/98

CAPITOLUL 2

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

La nceputul secolului XXI cancerul continu s rmn o problem major de

sntate public n toate rile lumii ocupnd locul al II-lea ca mortalitate dup bolilecardiovasculare.Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factoride rspndire, condiii, cauze) n populaia uman.Epidemiologia cancerului se ocup cu studiul rspndirii cancerului n populaiauman n funcie de: sex, vrst, profesie, spaiu i timp, precum i a factorilor de risc cecontribuie la aceste fenomene. Scopul principal al studiilor epidemiologice n cancere lconstituie investigarea cauzelor acestora i identificarea factorilor implicai n producereaacestor boli. Epidemiologia oncologic a furnizat informaii remarcabile cu privire lacauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii, contribuind la progresele terapieicancerului din ultimii 30 de ani.

Epidemiologia are mai multe aspecte:1. Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;2. Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena agenilor de mediu isociali;3. Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;4. Intervenia privind eliminarea agenilor suspeci i observarea rezultatelor;5. Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a modelelor imecanismelor prin care este produs boala.Epidemiologia cancerului cuprinde 3 mari ramuri: descriptiv (studiul rspndiriicancerelor n populaie), analitic (studiul cauzalitii unor factori de mediu asupracancerelor) i experimental (ce verific prin experimente pe animale ipotezele

identificate n prima parte).Primele constatri epidemiologice au aparinut clinicienilor, precum observaia dela nceputul secolului al XVIII-lea asupra frecvenei crescute a cancerului de sn laclugrie, n relaie cu celibatul. n 1775, medicul englez Sir Percival Pott atrage ateniaasupra posibilei apariii a cancerului scrotului la tinerii hornari. Rigoni Stern public n1844 un raport referitor la cancerul uterin i mamar n populaia feminin din Verona. nacest studiu autorul compar frecvena acestor localizri ale cancerului la femeilecstorite i necstorite artnd relaia dintre starea marital i boal. n 1879,

Volkmanni Bell au observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cutanin sau ulei de parafin (care conin hidrocarburi aromatice policiclice). Odat cu

dezvoltarea industriei i lrgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multerelaii de asociere ntre diveri factori de mediu i cancer.

Elemente de epidemiologie oncologic descriptiv

n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea unui procesepidemiologic, urmat de msurarea i descrierea sa. n acest scop se nregistreazcazurile, se reconstituie evoluia fenomenului epidemiologic pn la depistare i se


8/98

stabilesc criteriile de distribuie ale bolii n colectivitatea implicat. Epidemiologiadescriptiv realizeaz practic un repertoriu al diferiilor indicatori de morbiditate imortalitate. Investigaiile statistice se bazeaz pe registrul naional de cancer, pe inciden(cazuri noi diagnosticate) i statisticile mortalitii.ONCOLOGIE GENERAL

7

Indicatori de morbiditate (de boal)

A. IncidenaCea mai bun msur a frecvenei cancerului este numrul cazurilor noi(incidena) ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 depersoane anual.

Numr de cazuri noi de cancer ntr-un anumit momentIncidena = 100.000

Populaia total n acel moment

Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri observat n fiecare ann populaie. Cel mai frecvent se utilizeaz nivelele standardizate prin raportarea la opopulaie de referin (populaie standard), ce permit cele mai bune comparaii de la o

arla alta. Standardizarea se face innd cont de structura pe grupe devrst a populaiei.Aceast metod permite compararea cu mai mult precizie a incidenei cancerelor ntre

ri n care sperana de via poate varia cu 20-30 de ani fa de cea a populaiei dereferin.

Registrul de cancer

Registrele de cancer sunt un sistem complex de colectare, nregistrare i prelucrarea datelor legate de incidena cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti. Registrele populaionaleconin datele unui jude sau de pe ansamblul unei ri. Aceste registre furnizeazinformaii despre o anumit populaie prin nregistrarea riguroas a unui set de datestandard despre fiecare caz nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru.Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:

cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe sexe, grupe devrst i mediu socio-economic; evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea tendinelorevolutive; determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noinregistrate.n unele ri exist registre spitaliceti de cancer care permit urmrirea evoluieimortalitii n timp, n funcie de tratamentele urmate. Datele colectate din aceste registre


9/98

sunt utilizate pentru alctuirea unui fiier spitalicesc european de cancer.Se observ o cretere a incidenei pentru plmn, stomac, sn, cancer colorectal,cu diferene ntre rile dezvoltate i cele n curs de dezvoltare, unde sunt mai frecventecancerele de ficat, esofag, cap-gt, col uterin.Riscul de cancer crete cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin cancer fiind de

aproximativ 62 de ani. La copil, predomin tumorile embrionarecare au o repartiietricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) i 10-14 ani (25%).

B. Prevalena

Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane (cazuri noi ipreexistente) cu cancere ce sunt n via la un moment dat (prevalena punctiform) saudup o perioad definit de timp (prevalena periodic). n mod curent prevalena esteutilizat pentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate.

8ONCOLOGIE GENERAL

Ea poate fi exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de indivizi. Prevalena creteodat cu incidena (numrul de cazuri) ce survin ntr-o comunitate i cu durata bolii idescrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. n mod simplist prevalena poate fiobinut nmulind incidena cu durata medie a bolii.

Numrul de persoane cu cancer ntr-un anumit momentPrevalena = 100.000


C. Riscul de cancer

Reprezint probabilitatea ca o persoan s fac cancer n cursul vieii sale. Rata derisc este cumulativ, ceea ce permite calcularea sa n funcie de vrst. Ea reprezint

sumaratelor specifice pentru fiecare an de via (n practic, aprecierea ratelor se face peintervale de 5 ani), de la natere pn la vrsta de 74 de ani. De exemplu, rata cumulativpentru cancerul mamar la peste 74 de ani este pentru femeile americane n jur de 9 la100.000 locuitori; aceasta nseamn c o femeie nscut n SUA are o ans de 1/11 de adezvolta un cancer mamar nainte de 75 de ani. Ratele cumulative 0-74 de ani pentru

toate

formele de cancer privite mpreun sunt cuprinse ntre 10 i 12% n India, 35 i 40% nCanada la brbai i respectiv la femei. n general, una din trei persoane are riscul de adezvolta un cancer (excluznd pe cele cutanate) naintea vrstei de 75 de ani n riledezvoltate.

I ndici de mortalitate

Mortalitatea


10/98

Este definit pe baza datelor colectatedin certificatele de deces completate demedici. Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an. Acesta este uncriteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde deexactitatea cu care sunt nregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate canumr de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fidel

dect mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-un anumitteritoriu sau ar urmrite.

Numr decese prin cancer ntr-un anumit momentMortalitatea = 100.000


Odat cu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (precum tuberculoza) n

rile Europei de Vest, bolile cardiovasculare i cancerul reprezint principalele cauze dedeces. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri estedependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice), diagnostici(existena facilitilor diagnostice) i terapeutici (procedurile de tratament a canceruluinainte de deces).n rile dezvoltate, mortalitatea prin toatecancerele este mai crescut la sexulmasculin dect la cel feminin. Ratele de mortalitate mai crescute la sexul masculin suntdatorate diferenelor n localizarea anatomic a cancerelor la cele dou sexe. La brbaiexist o inciden mai crescut a cancerelor cu vindecabilitate sczut (plmn, prostat,esofag, stomac) n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente au un prognostic mai

bun

(sn, uter).ONCOLOGIE GENERAL9

Indicii de morbiditate i mortalitate pot fi apreciai n funcie de structurapopulaiei luate n studiu: categoriile de vrst, repartiia pe sexe, profesia, distribuiageografic i temporal.

Vrsta

Este cel mai important factor pentru riscul de cancer. Pentru majoritateacancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de-a lungul vieii. Aceast relaie

ntre vrst i inciden a fost interpretat ca o cumulare a efectului carcinogenic alexpunerii la diferite substane exogene n cursul vieii.Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: astfel, cancerele testicularecunosc un vrf de inciden ntre 20-34 de ani iar leucemiile acute limfoblastice sunt maifrecvente ntre 3-4 ani.Incidena la persoanele vrstnice crete adesea mai puin rapid dect la cele tinerei acest aspect poate fi diferit ntre diversele ri precum n cazul cancerului mamar

pentru


11/98

care incidena postmenopauz difer de la aspecte de cretere continu (Europa) la celede

descretere (USA, Canada, Japonia).

Sexul

Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenei nfuncie de sex: ratele de inciden specifice vrstei sunt mai crescute la sexul masculindect la sexul feminin. Cu excepia unor diferene explicabile prin nivelul diferit alexpunerii la carcinogeni, diferenele de inciden la cele dou sexe nu pot fi explicatedect prin participarea unor factori biologici nc obscuri.Astfel, n afar de cancerul ovarian i mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,tiroidei i melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidena cancerului de sn acrescut cu 33%, n perioada 1975-1985. Dar creterea cea mai semnificativ o prezintcancerul bronhopulmonar, a crui inciden a crescutcu 73%, n aceeai perioad, pro-babil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de ctre femei n multe regiuni ale lumii.Cancerele oculare, ale glandelor salivare i ale colonului drept au o frecven

aproximativ egal la ambele sexe.Cancerul bronhopulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul masculin cuo cretere de 44% n perioada 1975-1985. Alte forme de cancer care au crescutsemnificativ n aceeai perioad sunt: cancerele colo-rectale, prostat, vezic urinar,ORL, melanom i limfoame (mai ales cele non-hodgkiniene). Dei unele dintre acestecancere pot fi datorate unei precizii mai crescute a metodologiei de estimare, totui existi o real component etiologic ce a contribuit la aceast cretere.

Variaiile geografice

Fiecare tumor malign are distribuia sa particular. Unele cancere sunt distribui-te n ntreaga lume, n timp ce altele prezint incidene crescute n unele regiuni i sczute

n altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America deNord (109%ooo pe an) i foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac estefrecvent n Japonia (79,6%ooo) i rar n Bombay (8,9%ooo). Cancerul de sn are o inci-den crescut la femeile albe din Europa i SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o inci-den medie n Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) i sczut n Japonia (22%ooo).Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat printr-oenorm variaie a incidenei n ntreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei i 165%ooo labrbai n regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 brbai i 0,2%ooo la femei njudeul Cluj, Romnia.10ONCOLOGIE GENERAL

Variaiile temporale

Incidena i frecvena unei localizri canceroase evolueaz n timp. Astfel,cancerul bronho-pulmonar este tumora a crei mortalitate a crescut cel mai mult nultimele decenii (+185% la brbat i o cretere remarcabil i la femei de +239% plecndns de la cifre mult mai joase). Cancerele colorectale au rmas stabile la sexul masculini sunt n scdere uoar n unele ri. Numrul de decese prin cancerele de sn este stabiltimp de mai multe decenii, reprezentnd 10% din cazurile de deces la femei, n timp ce


12/98

decesele prin cancerele de col uterin au diminuat considerabil (cu peste 50% n rile ncare depistarea precoce este bine aplicat).

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv.Anchetele retrospectiveau demonstrat o cretere real a cancerului aparatuluirespirator i a celui mamar, respectiv scderea incidenei cancerului gastric.Ancheteleprospectiveau rolul de a identifica grupele cu risc crescut de apariie acancerului, pe diferite localizri, n funcie de diveri factori; de fapt, depistarea n masi diagnosticul precoce se rezum la identificarea i precizarea grupelor de populaie curisc crescut.

Metode de investigare a factorilor de risc

1. Cohorta

Grupurile de persoane care vor fi studiate sunt definite prin caracteristici (sauexpuneri), care survin nainte de apariia neoplaziei de cercetat; grupurile sunt observatepe timpul necesar determinrii apariiei bolii ce s-ar putea dezvolta n acea cohort.

BolnaviSntoiExpui ABNeexpui CD

Riscul de boal cu expunere = A/(A+B)Riscul de boal fr expunere = C/(C+D)

A /(A +B)Riscul relativ datorat expunerii =

C /( C +D)

Riscul relativ este raportul dintre frecvena bolii n populaia neexpus ifrecvena n populaia expus; este mai mare ca 1, cnd riscul crete cu expunerea.

Riscul atribuabileste diferena dintre frecvena bolii n populaia expus ifrecvena n cea neexpus.

2.Studii caz-control

Grupurile se selecteaz dup cum au sau nu boala, fiind comparate caracteristicicare ar putea fi relevante pentru cauz; este necesar controlul atent al partenerilor pentruca cercetarea s fie validat.


13/98

ONCOLOGIE GENERAL11

Expui NeexpuiCazuri abControl cd

a/b adRaportul expunerii (odds ratio) aproximeaz riscul relativ (RR) = =

c/d bc

Rezultatele pot fi falsificate ns prin erori metodologice, prtiniri (bias) saucaracteristici neuniforme ale lotului studiat. Criteriile pozitive prin care asocierileepidemiologice au o cauz posibil sunt (Hill, cit. Holland): Evidene privind experimente pe om nu pot exista; exist ns posibilitatea detrialuri cu factori poteniali protectori fa de efectul unui agent cancerigen. Puterea asocierii prin cuantificarea riscului relativ. Asocierea temporal: expunerea a precedatboala.

Gradientul de risc: relaia dintre creterea nivelului expunerii i creterea riscului. Sensul biologic bazat pe cunotinele experimentale actuale. Sensul epidemiologic. Specificitatea asocierii.

Factori sau clase de factori de risc

Procentul deceselor prin cancer


14/98

(acceptabil estimat)- Tutun2540- Alcool24

- Diet (inclusiv obezitate)1070- Comportament reproductiv i sexuall13- Ocupaie18- Poluare15- Factori iatrogeni0,53- Factori geofizici

24Tabelul 2.1. Proporiile deceselor prin cancer atribuabile diferiilor factori de risc

Epidemiologia cancerului n Romnia

Incidena global a cancerelor n Romnia n 1995 era de 350,27%ooo, cu 193,14cazuri la 100000 locuitori la brbai i 157,13 cazuri la 100000 locuitori la sexul feminin.n ultimele decenii Romnia a nregistrat modificri profunde n structuramorbiditii i mortalitii prin cancer. Astfel, frecvena tumorilor maligne a crescut

rapid,acestea ocupnd locul doi ntre cauzele de mortalitate dup bolile cardiovasculare.

Impactul puternic al bolii canceroase n Romnia este indicat nu numai denumrul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adic 13-14% din totalul deceselor)dar i de numrul cazurilor noi (aproximativ 45.000 anual). La aceasta se adaug numrulpersoanelor bolnave de cancer aflate n via, adic aproximativ 200.000 cazuri.Evoluia n timp a incidenei principalelor localizri canceroase s-a fcut n moddiferit (urmrirea s-a realizat pe perioada de timp dintre 1958 i 1998).n localizrile la nivelul aparatului digestiv, la ambele sexe, incidena canceruluistomacului scade de la 34,33%ooo la 16,12%ooo la brbai (- 53%), iar la femei de la19,34%ooo la 6,00%ooo (- 69%).12ONCOLOGIE GENERAL

n schimb, cancerele de colon i rect nregistreaz o cretere de la 4,83%ooo la12,34%ooo la brbai (+ 155%) i la femei de la 4,72%ooo la 8,36%ooo (+ 72%).Cancerul cavitii bucale prezint o cretere considerabil exclusiv la sexulmasculin cu 300%, precum i cancerul faringelui cu 23%.Cancerul laringelui crete cu 80% (de la 3,39%ooo la 6,10%ooo) la sexulmasculin.Cancerul bronho-pulmonar nregistreaz o cretere considerabil a mortalitii att


15/98

la sexul masculin: de la 19,25%ooo la 45,69%ooo (+ 137%) ct i la sexul feminin: de la4,64%ooo la 7,55%ooo (+ 63%).La femei, cancerul uterin scade pe ansamblu de la 21,10%ooo la 14,79%ooo(- 30%), dar se petrece o inversare a structurii: localizarea la nivelul corpului scade de la13,79%ooo la 3,60%ooo (- 74%), n timp ce cancerul de col uterin crete de la 7,31%ooo

la 11,19%ooo (+ 53%).Cancerul mamar la sexul feminin cunoate o cretere important: de la 5,72%ooola 16,01%ooo, cretere cu +180%, ceea ce face ca aceast localizare s devin principalacauz de deces prin cancer i n Romnia, creterea fiind mai important n mediul urban.Dintre hemopatiile maligne, leucemiile cresc cu 29% la brbai i cu 38% lafemei.Cifra de mortalitate de 142,95 la 100.000 locuitori situeaz Romnia n rndulrilor cu mortalitate medie prin cancer.Mortalitatea nu este uniform pe ntreg teritoriul rii i poate fi grupat n treizone: municipiul Bucureti (204,76), judeele din vestul rii (Arad, Timi, Bihor) i

judeul Cluj cu mortalitate de peste 165; centrul rii cu valori peste media pe ar dar sub 165: Sibiu, Mure, Slaj, Albai cteva judee precum Brila, Prahova, Teleorman, Botoani; restul rii, sub media naional, cu valorile cele mai sczute n judeele Gorj iBacu.n ultimii ani mortalitatea prin tumori maligne n ara noastr este ntr-o continucretere datorit: scderii mortalitii generale; creterii duratei medii de via a populaiei; ameliorrii calitii diagnosticului i precizrii cauzelor de deces i creteriiacurateii raporturilor statistice;

creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancere ca urmare a schimbriicontinue a condiiilor de via i munc.Global, mortalitatea prin tumori maligne (standardizat dup standardul mondialal populaiei) crete la brbai cu 33,90%: de la 114,44%ooo la 153,23%ooo i rmneaproape staionar la sexul feminin: 90,69%ooo fa de 90,23%ooo.Cancerul gastric a reprezentat principala cauz de deces prin tumori maligne nRomnia pn n 1968, de la 38,5 descrescnd ulterior n 1987 la 22,71, locul sufiind luat la sexul masculin de cancerul bronhopulmonar i de cel mamar la femei.La femei cancerul gastric a manifestat aceeai tendin de descretere de la 27,2n 1962 ajungnd la 11,63 n 1987 cnd a fost depit de cancerul mamar i de cel decol uterin.

Se remarc o cretere mai rapid a mortalitii prin cancer n mediul urbancomparativ cu cel rural la majoritatea localizrilor.

ONCOLOGIE GENERAL13



16/98

1. Boyle P.- Cancer epidemiology, n Pollock RE (ed) - UICC Manual of ClinicalOncology, Wiley-Liss, Inc.New York, 1999, 131-161.2. Larra F.- Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.3. Roman V., Georgescu M.- Aspecte din dinamica mortalitii cancerului n Romnia(1958-1998) n volumul de rezumate: Programul manifestrilor i rezumatul lucrrilor

Congresului Naional de Oncologie, Bucureti,14-16 octombrie 1999, R34.4. Schweitzer D.N.- Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.

14ETIOLOGIA CANCERELOR

CAPITOLUL 3


17/98

ETIOLOGIA CANCERELOR

Datele furnizate de studiile epidemiologice cu privire la etiologia cancerelor sempart n dou categorii: cele circumstaniale, derivate din interpretarea diferenelor de inciden n funcie

de sex, vrst, datele socio-economice i caracteristicile geografice, inclusiv modificareaincidenei n timp la imigrani, precum i corelaiile dintre riscul de cancer i o serie dealte variabile (densitatea populaiei i poluarea atmosferic); argumente derivate din studiile analitice concepute special pentru a testa ipotezelesugerate de prima categorie de date. Asemenea studii iau forma unor rapoarte de cazuri-studii pe cohort sau de studii intervenionale.Principalii ageni asociai cu o inciden i mortalitate crescut prin cancer, ntr-oproporie semnificativ din punct de vedere statistic, sunt:dieta;fumatul; infeciile;

comportamentul sexual;profesia;factorii geografici;alcoolul;poluarea;aditivii alimentari; poluanii industriali;procedurile medicale.Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupaionali,diet, expuneri medicale).Nu este cunoscut o cauz unic a cancerelor(cu o singur excepie, aceea a

cancerelor pulmonare a cror etiologie este n legtur cu fumatul de igarete n 80% dincazuri), dar se presupune aciunea mai multor factori exogeni.Majoritatea epidemiologilor apreciaz c numai 2-6% din totalul cancerelorumane este datorat factorilor ocupaionali. Una dintre ultimele estimri presupune ctutunul determin 20-40% din cancere, alcoolul 2-4%, dieta 10-70% (unii autori includaici i stilul de via i atribuie acestuia o pondere de 30-60%), comportamentulreproductiv i sexual 1-13%, consumul de medicamente sau alte proceduri medicale0,5-3%, factorii geografici (n principal expunerile solare) 2-10% iar infeciile parazitaresau virale 1-10%. Suprinztor, unii autori atribuie numai 1-5% din decesele prin cancerpolurii aerului i apei.

Factorii exogeni

Fumatul de igarete

Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancerfumatului i n principal fumatului de igarete. Acesta se coreleaz n special cuneoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitiibucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului.


18/98

ONCOLOGIE GENERAL15

Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este susinut de urmtoareleargumente:

relaia nalt semnificativ dintre fumatul de igarete i mortalitatea prin cancerpulmonar, riscul de cancer pentru toi fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fa denefumtori; fumtorii moderai prezint un risc intermediar; existena unei relaii dozefect ntre consumul de igarete i riscul de dezvoltare acancerului pulmonar la ambele sexe; mortalitatea este semnificativ crescut prin aciuneasinergic a altor factori: expunerea concomitent la radiaii (minerii fumtori din minelede uraniu), expunerea profesional la azbest, alte noxe urbane; sistarea fumatului determin o descretere semnificativ a riscului i a mortalitiiprin cancer pulmonar n comparaie cu cei ce continu s fumeze; prezena displaziei bronice (leziune premalign) la fumtori; inhalarea cronic a fumului de igarete sau instilarea intratraheal a diferitelor

componente din fumul de igar determin cancer pulmonar la animalele de experien(cini i hamsteri); studiile pe celule n cultur demonstreaz c diverii constitueni din fumul deigar ca i extrasele condensate din acesta determin transformarea malign a celulelortumorale; izolarea din fumul de igar a unor carcinogeni chimici complei i a unorcocarcinogeni (promotori tumorali) cu activitate cert n determinarea cancerului:hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel,cadmiu, poloniu.Ratele de inciden ale cancerului pulmonar au nceput s descreasc lent numai nunele ri care auadoptat o politic ferm antifumat (SUA), datorit reducerii consumului

de tutun. Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin esten relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre acest sex. Din acest momen t,ratele de inciden a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt n cretere, iar prezumiilesunt n continuare sumbre pn la nceputul mileniului urmtor.

Alcoolul

Consumul de alcool este n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui,laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere cu fumatul ndeterminarea unora din cancerele menionate. n cazul cancerelor de ficat, existargumente puternice c acesta determin ciroz, care este un factor determinant alhepatocarcinoamelor, datorit aciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool.

Alcoolul pur nu este carcinogen prin el nsui i pare s-i exercite efectelecarcinogene secundar leziunilor tisulare (precum n ciroza hepatic) sau prin facilitareaasimilrii carcinogenilor prin expunerea tisular (n cancerele cavitii bucale i a celuiesofagian). Implicarea alcoolului n etiologia cancerului mamar nu este susinut nc dedate certe. Nu pare s existe nici o relaie cu cancerele de stomac, colon, pancreas saupulmon.

Dieta


19/98

Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor implicat n etiologiaunor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Aufost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica

variaiileincidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete afumat i carne

conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n producerea cancerului de stomac.


Datele epidemiologice indic faptul c un consum crescut de grsimi, proteine isare i o diet srac n fibre vegetale (SUA, Europa vestic) sunt asociate cu un risccrescut pentru cancerul de colon. Incidena cancerului mamar este de asemenea crescutn rile unde exist un consum crescut de grsimi saturate (SUA, Scandinavia). Incidenacancerului mamar la descendenii emigranilor japonezi n SUA este la fel de mare ca i

la

populaia american autohton i mult mai mare fa de locuitorii din Japonia, fapt cesugereaz un rol important al dietei.Procesul de preparare al alimentelor poate determina substane cu potenialcarcinogen. Astfel, benzpirenul i alte hidrocarburi policiclice aromatice pot fi produseprin piroliz atunci cnd carnea este fript sau afumat.O serie de substane adugate alimentelor pentru a le conserva sau pentru a leconferi culoare, gust, arom sau o anumit consisten pot determina efecte potenialmutagene, motiv pentru care unele au fost chiar ndeprtate de pe pia. De exemplu, unconinut crescut de zaharin determin la oareci cancer vezical. La oameni nu existdovezi epidemiologice clare privind implicarea zaharinei n etiologia cancerelor.Coninutul de nitrii sau nitrai (nitraii pot fi redui n nitrii n tractusul gastro-

intestinal prin interveniaHelicobacter pylori) al alimentelor, i n special al crnii,reprezint un alt subiect controversat. Faptul c nitriii se combin cu aminele secundarepentru a forma nitrozamine n tractul gastrointestinal, reprezint un argument esenialpentru diminuarea consumului de nitrii ca aditivi alimentari.Factorii din diet pot juca i un rol protector. Astfel, un consum crescut de legumei fructe cu coninut ridicat de fibre a fost asociat constant cu un risc sczut pentrucancerul de colon. Asemenea argumente sunt disponibile i pentru cancerele de stomac ialte cancere epiteliale precum cele de plmn, faringe, laringe, esofag i sn.

Factorul ocupaional i industrial

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca avnd un rol

etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaional ar fi responsabil de circa 2-4%din totalitatea deceselor prin cancer. Aceti factori au fost identificai datorit asocieriistrnse ntre unele cancere i expunerea la factorii ocupaionali sau la noxele industriale.Relaia de asociere este susinut de urmtoarele argumente:- creterea incidenei cancerelor de vezic urinar la muncitorii expui la compusulchimic 4-amino-difenil;- expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o cretere a incidenei


20/98

cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete iexpunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor;- creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen;- muncitorii expui la bis-clorometileter prezint un risc crescut pentru cancerulpulmonar microcelular (small cell);

- exist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului;- expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut de mai mult timp adetermina cancer de vezic urinar;-profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin i ulei ars (cuconinut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescutpentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastrointestinal;- incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelorfluorescente (unde se utilizeaz vopsele fosforescente ce conin radiu i mezothoriu).

ONCOLOGIE GENERAL

17Erbicidele

Sunt un grup heterogen de substane chimice larg utilizate n agricultur,silvicultur i grdinrit. Erbicidele utilizate includ printre componente acidul 2,4

dicloro-fenoxiacetic (cunoscut i ca agentul Orange), 2,3,7,8 tetraclorodibenzo-p-dioxina(TCDD), triazine, amide, benzoai, carbonai, trifluoruri i uracili. Erbicidele suntimplicate n creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn, rinofaringe,prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor hemopatii maligne ntre careleucemiile, mielomul multiplu i limfoamele nonhodgkiniene.

Poluarea atmosferic i a apelor

Dovada c potenialii carcinogeni coninui n aer sau ap pot determina cancereeste bazat pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i derelaia liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Stud iile actuale

auestimat rolul polurii atmosferice la procente mai reduse. n metropolele cu poluareatmosferic intens determinat de coninutul crescut n benzpiren al gazelor deeapament, nu s-a consemnat o inciden mai crescut a cancerelorpulmonare fa demediul rural.Dei au fost observate corelaii clare ntre expunerile profesionale la carcinogenii

chimici i unele cancere, incidena total a cancerelor n zonele industrializate nu este maimare. Mai mult, dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urbanpentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care ceilali factori

demediu sunt asemntori.

Radiaiile ionizanteEfectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma


21/98

studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic laradiaii precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima iNagasaki din 1945.n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observat apariiaepitelioamelor maligne ale pielii (104 cazuri raportate n 1914). n 1944 a fost recunoscut

rolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Tipul deneoplasm aprut la indivizii expui radiaiilor ionizante depinde de doza de iradiere,vrsta n momentul expunerii i sexul persoanei. Astfel, la 25-30 de ani dup iradiereatotal a trunchiului, se observo cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, plmn,stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i limfoame.Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de mrimea suprafeeiiradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu iradierea prenatal devin evidente nprimii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneripostnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradiereaprenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaz c riscul descrete

odat cu creterea vrstei n momentul iradierii.Radiaiile ultraviolete

Este cunoscut de mai mult timp c expunerea la radiaiile ultraviolete determincancere la oameni. Asocierea ntre cancerele cutanate i expunerea la lumina solar a fostobservat n 1907 de ctre dermatologul William Dubrewith. Radiaiile ultraviolete auenergie joas i penetran redus. Deoarece pielea este cea care absoarbe radiaiile,aceasta reprezint prima int pentru carcinogenez.18ETIOLOGIA CANCERELOR

Argumentele care susin asocierea ntre cancerele cutanate i radiaiile ultravioletesunt urmtoarele:- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la lumina solar: cap, gt,brae, mini i buze la femei, torace la brbai;- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care pigmentul cutanatprotejeaz pielea de radiaiile ultraviolete;- incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele solare sunt ntr-ocorelaie direct;- cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de experien prinexpunerea repetat la radiaiile ultraviolete;- afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de

radiaiile ultraviolete sunt asociate cu o frecven crescut a cancerelor de piele. Deexemplu, pacienii cu o boal ereditar numit xeroderma pigmentosum (boal ereditarcaracterizat prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecventcancere cutanate.Att leziunile cutanate melanice ct i cele nemelanice sunt asociate cu o expunereintens la radiaiile ultraviolete, dei relaia doz-efect este mai puin evident n cazulmelanoamelor.Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt carcinoamele bazocelulare care


22/98

sunt invazive local dar nu devin aproape niciodat metastatice. Carcinoamelespinocelulare, mai agresive i cu metastazare mai frecvent, ca i melanomul maligncutanat care este rapid metastazant, sunt cancere cutanate induse mai rar de radiaiileultraviolete.

RadonulEste un gaz radioactiv ubiquitar n atmosfera terestr. Rezult din produsele dedegradare radioactiv a 236Ra. Radiumul se gsete n cantiti substaniale n soluri iroci, ca i n materialele de construcii. n unele regiuni geografice radonul poate atingecantiti semnificative.Studiile epidemiologice au atras atenia c expunerile la nivele crescute de radondetermin cancere bronho-pulmonare. Majoritatea acestor studii implic minerii dinexploatrile de uraniu. Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii dinexploatrile de uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani.Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la minerii dinexploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea,

crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la minerii fumtori.Din anii 80 s-a semnalat o cretere a incidenei cancerelor pulmonare la cei celocuiesc n locuine construite cu materiale bogate n radon. Totui riscul real estesupraestimat, neexistnd o asociere semnificativ cu cancerul pulmonar, chiar pentrunivele de expunere de pn la 4pCi/l de aer.Datele actuale pledeaz pentru faptul co expunere de sub 4pCi/l de aer poatedetermina o cretere cu 1% a frecvenei cancerelor pulmonare, n timp ce fumatul deigarete crete riscul de cancer pulmonar de cel puin 10 ori.

Cauze iatrogene (chimioterapie, radioterapie, alte tratamente)Dintre mai multe clase de medicamente care au fost suspicionate a avea un rol

carcinogen, medicaia citotoxic anticanceroas (citostaticele) este apreciat a avea unrisc crescut de cancer.

ONCOLOGIE GENERAL19

Astfel, agenii alkilani (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanuli Busulfanul) sunt cunoscui a aciona asupra ADN-ului ntr-o manier similar cu aceeaa carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) iCisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experien dar acestea nu au fostdemonstrate i la om.

Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urmatratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat c 312% din copiiitratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de lamomentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr unasemenea tratament.Expunerea la radioterapie i la citostatice precum agenii alkilani (Nitrogenmutar, Ciclofosfamid, Procarbazin sau nitrozuree) este cunoscut ca fiind un factor derisc important pentru cancer. Circa 25% din cei ce dezvolt un al doilea cancer pot


23/98

prezenta un sindrom de susceptibilitate genetic precum sindromul Li Fraumeni sauneurofibromatoza.Cea mai frecvent malignitate care este asociat cu alte cancere secundare pare sfie retinoblastomul (la cei cu aceast afeciune sunt frecvente ca a doua malignitateosteosarcoamele i sarcoamele de pri moi).

Tumorile cerebrale sunt semnalate la cei la care s-a efectuat radioterapie cranian.O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei la care s-a efectuat untransplant de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaieimunosupresoare. Cel mai utilizat medicament cu efect imunosupresor este Ciclofosfa-mida care poate determina limfoproliferri maligne, inclusiv limfoame.i alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determinacancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacieni cuafeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precumoximetholona.Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd fenacetindetermin necroz papilar renal. S-a sugerat c aceasta este n legtur cu dezvoltarea

ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr de cazuri.Infeciile

Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al cuvntului. Unelecancere sunt asociate cu infecii predominant virale, dar i de alte etiologii. Amintimasocierea ntre infecia cu virusul Epstein-Barr i limfomul Burkitt sau ntre virusulhepatitei B i cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV 1 i leucemie sau ntre infecia cuvirusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cuinfecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale i boalaHodgkin care survin frecvent la bolnavii aflai n stadiul SIDA.Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie de evenimente

celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la anumii indivizi.Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic urinar i infeciacu Schistosoma haematobiumsau ntre infeciile parazitare cu Clonorchis sinensisiOpistorchis felineusi cancerele de ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n uneleregiuni din China. Alte infecii schistosomiale ( S. mansonii S. japonicum) au fostasociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntreHelicobacter pyloriiriscul crescut de cancer gastric.


Factorii endogeni i ereditatea

HormoniiPrintre factorii de risc asociai cancerului de sn sunt inclui: vrsta n momentulmenarhei, vrsta la prima sarcin i vrsta la menopauz. Aceste date sugereaz un rol alestrogenilor i prolactinei n apariia cancerul mamar. Producia acestor hormoni crete napropierea menarhei i ncepe s descreasc la femeie dup prima sarcin, ceea ce


24/98

probeaz un efect protector al sarcinii. Aceti hormoni pot aciona ca promotori pentrucelulele iniiate de unii carcinogeni, iar durata expunerii determin riscul femeiisusceptibile de a dezvolta cancer mamar.Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzalei pentru profilaxia osteoporozei. Exist o asociere evident ntre utilizarea terapiei

estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial.Unele date sugereaz c tratamentul ciclic cu doze reduse de estrogeni urmat deprogestine la femeile n postmenopauz nu ar crete riscul de carcinom endometrial.Rolul terapiei de substituie hormonal n cancerul mamar este controversat.Datele disponibile indic faptul c riscul asociat utilizrii pe termen scurt (mai puin de9 ani) a estrogenilor este minim. Un risc de 1,52 ori mai crescut fa de martori aparedup tratamentul continuu timp de 15-20 de ani.Mai multe studii epidemiologice au indicat c utilizarea contraceptivelor orale nuinflueneaz semnificativ riscul de cancer mamar. Totui, se menioneaz o uoarcretere a acestui riscla unele subgrupe de femei. Acestea includ femeile care au utilizatcontraceptive timp de mai muli ani naintea vrstei de 25 de ani sau naintea primei

sarcini, femeile ce continu s utilizeze contraceptive orale la vrste de peste 45 de ani,femeile cu menarh precoce i cele cu istoric familial de cancer mamar.Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpulsarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de populaia general pentrudezvoltarea cancerului de sn. Apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a crormame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveniavortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.Dei utilizarea hormonilor exogeni poate fi asociat cu un risc crescut de cancermamar, acest risc este relativ redus n comparaie cu factorii de risc majori.Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor periferici aiestrogenilor) utilizat n tratamentul cancerelor mamare avansate i precoce (ca tratament

adjuvant) prezint un risc crescut de dezvoltare a carcinomului endometrial.La brbat, criptorhidia este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerultesticular. Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur scdereaacestui risc.Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa neagr a fost asociat cu nivelemai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii.

Comportamentul sexual i reproductiv

Caracteristicile reproductive au fost implicate n producerea unor cancere precumcele uterine, ovariene i mamare. Aceste cancere sunt mai rare la femeile cu muli copii,n special la cele cu sarcini la vrste tinere, fa de femeile fr copii. Cancerul uterin este

asociat cu contactele sexuale frecvente la vrste precoce i cu parteneri diveri. Aa cumva fi menionat ulterior, acestea sunt asociate unor infecii virale transmisibile sexualprecum cele cu virusurile Papilloma.

ONCOLOGIE GENERAL21

Cancerele motenite (cu transmitere ereditar)


25/98

n cauzalitatea cancerelor pot fi implicate o serie de trsturi genetice. Astfel,pentru unele cancere exist dovezi concludente ale participrii factorului familial, n timpce altele survin la indivizi care prezint anumite defecte genetice care i fac maisusceptibili la agenii carcinogeni.Cancerele ereditare reprezint un mic procent din totalitatea cancerelor (1-2%),

nsumnd aproximativ 50 de cancere. Anumite tumori prezint o nalt penetrabilitatefamilial. De exemplu, circa 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) i neuroblastoame prezint otransmitere autosomal dominant. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmiteremendelian dominant este i polipoza adenomatoas familial (PAF) cu o rat depenetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toipacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie crescut la dezvoltareai a altor tipuri de cancere precum tumori subcutanate i osteosarcoame.Cancerul de sn a fost de mult timp considerat ca fiind un cancer familial.Asociaii similare au fost notate i n cancerele ovariene. Studiile genetice au relevatasocierea cancerului de sn cu alte cancere precum cele de ovar, endometru, colon,

sarcoame de pri moi, tumori cerebrale sau leucemii. Aceste asocieri au fost explicate pebaza existenei unor anomalii cromozomiale specifice, care determin apariia neoplazieila nivelul mai multor organe.Studiile actuale au identificat n cancerul mamar i ovarian implicarea genelorBRCA1 (localizat pe cromozomul 17) i BRCA2 (pe cromozomul 13), implicate nrepararea leziunilor ADN.Sindromul Li Fraumeni const n asocierea unor cancere de sn, tumori cerebrale,sarcoame de pri moi, leucemii ce afecteaz membri diferii ai unei familii. Acestea suntlegate de pierderea (deleia) unei gene localizate pe cromozomul 17 numit p53, cu rol nsemnalarea defectelor ADN i n inducerea apoptozei.n 1964 Miller i colaboratorii au descris asocierea dintre tumora Wilms i alte

defecte congenitale precum aniridia, hemihipertrofia, retardul mintal, anomaliigenitourinare asociate indicnd posibilitatea transmiterii ereditare a acestor neoplasme.Studiile citogenetice au relevat o deleie a braului scurt al cromozomului 11, sugerndprezena la acest nivel a unei gene supresoare.Tumorile cerebrale sau leucemia acut mieloblastic pot apare pe fondul uneineurofibromatoze de tip 1 sau 2 ca urmare a alterrii unei gene situate pe cromozomul 17,respectiv 22, ce intervine n transmiterea mesajelor intracelulare.Sindromul neoplaziilor endocrine multiple nsumeaz cancere tiroidiene sau aleinsulelor pancreatice asociate cu feocromocitoame, hiperplazii de paratiroid i adenoamehipofizare, fiind determinat de alterri ale genei codante a unui receptor membranar alfactorilor de cretere.

Ataxia-telangiectazia este un sindrom caracterizat prin incapacitate de reparare aleziunilor ADN, manifestat n plan clinic prin ataxie cerebeloas, telangiectazie cutanati apariia de limfoame maligne. O alterare genic similar st la baza sindromului numitxeroderma pigmentosum ce determin o susceptibilitate crescut de apariie a cancerelorcutanate.Afeciunile genetice motenite, care pot determina predispoziie pentru afeciunimaligne, numite de aceea i sindroame preneoplazice ereditare (n care aproape 10%dintre pacieni dezvolt cancere), pot fi clasificate n urmtoarele categorii:


26/98

- sindroame hamartomatoase: neurofibromatoza multipl, boala von Hippel-Lindau,exostoza multipl, sindromul Peutz-Jeghers;22ETIOLOGIA CANCERELOR

- genodermatoze: xeroderma pigmentosum, albinismul, epidermodisplaziaveruciform, sindromul Wermer sunt sindroame genetice cu transmitere dominant i cupredispoziie pentru melanomul malign cutanat;- sindroame cu fragilitate cromozomic: sindromul Bloom, anemia aplazicFanconi, sunt afeciuni autosomale recesive cu predispoziie pentru leucemii;- sindroame de imunodeficien cu predispoziie primar la limfoame: sindromulWiscott-Aldrich, sindromul ataxie-telangiectazie.

Concluzii

Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n

aa-numitul stil de via determin 80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia caceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.Brbatul ideal nu trebuie s bea sau s fumeze, trebuie s mnnce alimentesrace n grsimi dar bogate n fibre vegetale, fructe proaspete i legume, s eviteconsumul neraional de medicamente i examenele radiologice prea dese, precum iexpunerea excesiv la soare.Femeia ideal va trebui s urmeze aceleai recomandri i sugestia de a aveamcar o sarcin la vrst tnr (sub 30 de ani) i de a nu avea relaii sexuale cu partenerimultipli.Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi evitat n totalitate (de altfeleste responsabil numai de 2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui

(inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se presupune c s-ar puteadescrete mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxieindividuale.Scopul principal al epidemiologiei este de a furniza informaiile necesare pentruprevenie. Pentru acele cancere asociate cauzelor incluse sub numele de stil de via,factorii de risc cunoscui nu sunt suficient de bine caracterizai pentru a permite msuripreventive eficace. Este important a se recunoate c identificarea cauzelor unui cancerdat nu este suficient prin ea nsi pentru a justifica eforturile preventive. Educaia (att

aprofesionitilor ct i a publicului larg) asociat cu eforturi susinute de prevenie suntmsurile recomandate chiar i n cazurile cnd cauzele nu sunt bine cunoscute.


1. DalySchweitzer N. - Cancrologie clinique, Masson, Paris, 1998.2. Larra F. - Manuel de Cancrologie, Ed. Doin, Paris, 1989.3. Ruddon W.R. - Cancer biology, 3th edition, Oxford University Press, New York,1995.


27/98

ONCOLOGIE GENERAL23

CAPITOLUL 4

ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat ca o alterare a sistemelor care controleaz i regleazdiviziunea celular, rezultnd generaii de celule cu modificri progresive ale fenotipuluicare se multiplic continuu i anarhic. Ca urmare, problema esenial a oncologiei oconstituie elucidarea mecanismelor prin care celula normal este transformat n celulmalign, scpat de sub controlul proliferrii normale i a limitrii teritoriale.Carcinogenezaeste definit ca fiindprocesul stadial de achiziionare de ctrecelul a unor proprieti care permit fenotipul malign (proliferarea necontrolat,

invazia local i metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea

unei celul e normale, adesea o celul clonogenic (celula stem), la cancer.

Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple ntrediveri factori exogeni i endogeni (genetici, hormonali, imunologici i metabolici).

Carcinogenulpoate fi definit ca agentul a crui administrare determin laanimalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, deunul sau mai multe tipuri histologice, fa de animalele care nu sunt expuse la aceti

carcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatulagresiunii unor ageni carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali, asociai n msurmai mare sau mai mic cu aciunea factorilor endogeni.

Carcinogeneza chimic

Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular i inducmutageneza n anumite condiii. Dei din secolul XVIII s-a descoperit faptul c

organismul expus la factori chimici compleci poate dezvolta cancer, doar dup 75 de aniau fost obinute modele animale pentru studiul carcinogenezei. Prima observaie ce apermis asocierea unei substane chimice cu un cancer a fost fcut de John Hill care n1761 a sesizat o frecven crescut a cancerului nazal la cei ce prizau tutunul. n 1779,Percivall Pott comunica o inciden crescut a cancerului de scrot la persoanele care ncopilrie au fost coar. 100 de ani mai trziu, von Volkmann n Germania i Bell n

Scoiaau observat cancere de piele la muncitorii a cror tegumente au venit n contact cu taninul


28/98

sau cu uleiul de parafin (ce conin hidrocarburi policiclice aromatice). n 1895, Rehn araportat dezvoltarea cancerelor de vezic urinar la muncitorii din industria coloranilordin Germania. n 1915 Yamagiwa i Ichikawa au indus cancere de piele la iepuri prinaplicarea repetat pe pielea urechii acestora a gudronului. Aceast observaie i altelesimilare au dus la cutarea agentului activ din praful de crbune, fiind astfel identificate

hidrocarburile policiclice aromate (HAP).Inducia altor tumori de ctre alte substane chimice i hormonale a fost descrisn 1930, inclusiv inducia tumorilor de ficat la oareci i obolani cu 2,3-naftilamin(Hueper Wiley i Wolf) i a cancerului mamar la oareci masculi prin administrare deestrogeni. Lista carcinogenilor cunoscui a fost lrgit dup 1940 prin descoperireacarcinogenicitii 2-acetilaminofluorenului, hidrocarburilor policiclice aromatice,uretanului, srurilor de beriliu i a agenilor alkilani.

24


Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimiciCarcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate de structurichimice fr similitudini aparente.Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere metabolizarea dectre organism pentru ca ulterior aceti metabolii chimici activi s reacioneze cuADN-ul, ARN-ul i proteinele celulare.Cea mai mare parte axenobioticelor(substane chimice nealimentare provenitedin mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puin solubile n ap i nu pot fieliminate direct de ctre rinichi. Excreia xenobioticelor depinde de metabolizarea

acestora care comport n general dou etape de metabolizare:I. Etapa de activare - au loc o serie de reacii chimice numite reacii de faz unucare constau n oxidarea substanelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorulenzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. n cursul acestor reacii iau natereprodui activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legturi covalente cuADN-ul celular.II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc transformareasubstanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat sau conjugarea cu acidmercaptopuric, compuii rezultai fiind apoi rapid eliminai. Nivelul acestor enzime estecontrolat de mecanisme genetice. Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organereflect att nivelul acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogenii

chimici. La om exist o puternic variabilitate individual a activitii acestor enzime,ceea ce indic un polimorfism genetic al metabolismului care se manifest prin faptul cnumai o anumit proporie a indivizilor expui la agresiunea xenobiotic vor dezvolta oneoplazie. Susceptibilitatea individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu uneleparticulariti metabolice. Exemplu este relaia dintre degradarea debrisoquinei (medica-ment antihipertensiv utilizat n anii 60 n SUA) i riscul pentru cancerul pulmonar.Indivizii cu o metabolizare lent a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemuluicitocromilor P-450) prezint o probabilitate de 6 ori mai redus fa de cei cu metabo-


29/98

lizare rapid. Un aspect asemntor a fost descris i n cancerele de sn i colorectale lacare apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapid a arilaminei.Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza chimic este de aconverti componentele strine, lipofile care s-ar acumula n organism, n forme hidrofilece pot fi rapid excretate. n tendina de a crea compui hidrofili, enzimele implicate n

metabolismul xenobioticelor se comport ca o sabie cu dou tiuri. Astfel, n timp cepe de o parte, activarea metabolic este esenial pentru epurarea componentele toxice, pede alt parte metaboliii generai sunt nalt reactivi i determin leziuni celulare.Dintre substanele cu rol carcinogen confirmat amintim: 2-acetilaminofluorenul (AAF) care este convertit metabolic ctre un carcinogenmult mai potent metabolic: N-hidroxi-AAF care este mutagen; Hidrocarburile policiclice aromatice (HAP) care sunt descompuse metabolic pnla stadiul de epoxizi la nivelul inelului K; Alte amine aromatice precum nitrozamidele i nitrozaminele (de exempluN-metil-N-nitrozureea i metil-N-nitro-N-nitrozoguanina) sunt transformate direct nspecii alkilante specifice prin reacii chimice, la pH tisular normal. Componentele

N-nitrozo induc tumori ntr-o varietate de esuturi, inclusiv la locul de aplicare.Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint unele substanenumite ageni alkilani (care elibereaz radicalul alkil n mediul solubil) precum azotmutarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile per se i capabile sreacioneze covalent cu ADN-ul fr a necesita metabolizare celular.

ONCOLOGIE GENERAL25

Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelai agent

poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor ADN este destul decaracteristic pentru a identifica carcinogenii implicai.Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O6 al guaninei, situs implicat nmperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicrii ADN. Unalt situs de legare preferenial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei,

caredetermin distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor reflectspecificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o anumit gen poate prezenta


30/98

mutaii diferite n funcie de cancerigenii implicai n producerea unor tumori specifice.

Carcinogeneza chimic - proces multistadialStudiile experimentale privind carcinogeneza la oarece au demonstrat c acestproces decurge n dou etape: iniierea i promoia, n funcie de rspunsul animalului la

administrarea independent sau secvenial.Carcinogenii chimici necesit obinuit administrri repetate la animal pentru aproduce tumori experimentale. O trstur caracteristic a carcinogenezei este perioadade latendintre momentul aplicrii agentului i apariia tumorii. Perioada de laten esteinvers proporional cu doza zilnic i doza total a carcinogenilor necesare pentru ainduce tumori hepatice (1g n fiecare caz). Aplicrile repetate pe pielea oarecelui acarcinogenului chimic precum benzpirenul determin apariia tumorii, n timp ce osingur aplicare a carcinogenului este ineficace. Dac o singur aplicare de carcinogeneste nsoit de aplicri repetate ale unei substane necarcinogene dar promotoare(precum uleiul de croton sau esterii de forbol), se obin rapid tumori. Prima substancunoscut ca fiind promotoare a fost esterul derivat din planta croton. Tratamentul cronic

cu acest agent n absena unui tratament iniial nu determin o cretere a frecveneitumorilor.

Figura 4.1. Demonstrarea experimental a stadiilor de iniiere i promoie n

carcinogeneza cutanat la oarece (Pitot):

X - aplicarea iniiatorului (hidrocarburi policiclice)

- aplicarea promotorului (ulei de croton)

n urma acestor experimente pe pielea de oarece, ficatul de obolan i utiliznd ialte modele, s-a ajuns la concluzia c intervalul de timp dintre administrareacarcinogenului i apariia tumorii poate fi mprit n dou etape distincte:26ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

Iniiereaeste primul stadiu, care rezult din administrarea direct a


31/98

carcinogenului chimic. Iniierea esteprocesul rapid ireversibil prin care se producmodificri discrete dar permanente ale ADNului celular sau alterarea ireversibil a

structurii genetice a unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon

malign. Dat fiind abundena agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici,fizici) sau intern (hormoni, particulariti metabolice) apariia uneia sau mai multor celule

iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de proliferare,fiind necesar cel puin o mitoz pentru fixarea unei leziuni.Promoiaeste al doilea pas al carcinogenezei. Promoia esteprocesul prin carecelula iniiat dobndete capacitatea de diviziune selectiv i de expansiuneclonal

prin dereglarea creterii i diferenierii. Cu alte cuvinte, promoia este procesul n careeste stimulat formarea tumorii n esuturile ce au fost expuse n prealabil la un agentiniiator. Spre deosebire de iniiere, promoia implic o serie de modificri celulare itisulare ce au loc n cursul perioadei de laten i care sfresc prin naterea unei celuleautonome. Agenii promotori sunt complet lipsii de activitate cancerigen sau mutagen,dar cnd sunt administrai nasociere cu cocarcinogenii efectul este sinergic. Trebuieamintit c hormonii, i n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere.

n teoria carcinogenezei generale este implicat i un al treilea timp numitprogresie, n care celulele formeaz progresiv o tumor malign.Aceste stadii ale carcinogenezei au fost identificate i n alte esuturi dect pieleade oarece (ce a devenit un model al evoluiei tumorale n trepte) precum: ficatul,

colonul,vezica urinar i pulmonul.(tabel 4.1).

INIIEREA PROMOIA PROGRESIAIreversibil, cu memorieReversibil, non-aditiv Iniial reversibil iinfluenat de factorii de

mediu, apoi ireversibilOriginea ntr-o celul stem

Modificri morfologicedistincteDiviziunea celular necesar Dependent de administra-

pentru fixarea leziunilorrea substanei promotorPosibilitateaDependent de factori

apariiei spontaneexogeni sau endogenipromotoriFr rspuns sau prag maximPrag msurabil, dar efectul


32/98

depinde de doza ageniloriniiatori i promotoriManifestarea leziunilorNeoplasmul promovat este Tumori benigne saudepinde de condiiile

identificabilmaligneulterioare de promoieTabelul 4.1. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei

n prezent, cele mai multe informaii privesc: iniierea, promoia i progresia.Recent, n procesul carcinogenezei au fost incluse i alte etape (n total 6-7) precum:creterea, conversia i propagarea.Creterea este etapa care ar urma iniierii ca un stadiu de cretere sau expansiuneclonal a celulelor iniiate, diferit de promoie; informaiile detaliate despre acest stadiunu sunt nc disponibile.

ONCOLOGIE GENERAL27

Conversiaeste stadiul ce ar succeda promoiei, prin care mici grupuri de celuleclonale, potenial reversibile i ncep evoluia ireversibil ctre malignitatea clinic;conversia este puin dependent de factorii externi. n prezent, acest stadiu este nc ndomeniul ipotezelor datorit puinelor date disponibile.Propagareaurmeaz conversiei i este caracterizat prin creterea clonalexpansiv a unor mici grupuri de celule maligne restante n anumite esuturi. Factorii demediu par s joace un rol minor n cadrul acestui proces, ce este mai curnd dependent deprezena sau absena unor factori interni ai gazdei (ex. estrogenii n cancerul mamar).

Timpul de propagare poate dura de la cteva luni la civa ani de evoluie. n cadrulacestui stadiu, celulele maligne pot crete de la 1.000 la 1.000.000 celule, numr totuiprea mic pentru a putea fi puse n eviden de mijloacele disponibile actual.Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a determina tumorimaligne dup administrare. Substanele care acioneaz att ca iniiatori ct i capromotori sunt numii carcinogeni complei.Carcinogenii chimici interacioneaz cu ADN-ul celular din celulele int prinproducerea unor legturi covalente. Modificrile ce se produc pot deveni ireversibileatunci cnd mecanismele genetice normale de reparare ale ADN-ului celular nu indeplinesc funcia. Astfel, unele forme de leziuni ale ADN-ului pot fi reparate prin unulsau mai multe procese ce joac un rol protector important n faa efectelor carcinogenilor

chimici. Mecanisme precum: excizia leziunilor ADN naintea replicrii, recombinareamaterialului lezat i reparrile postreplicare sunt numai cteva din mecanismele propuse.De exemplu, leziunile ADN produse de ctre acetilaminofluoren sunt reparate prinmecanisme de excizie, n timp ce leziunile determinate de benzpiren sunt reparatepostreplicare. Posibilitatea ca n urma iniierii leziunile s devin permanente facenecesar ca celulele alterate de carcinogeni s parcurg un ciclu de proliferare, astfel nctleziunile ADN s fie replicate naintea reparrii. Stimulii de replicare mitogeni acioneazn sensul promoiei acolo unde are loc stimularea selectiv ctre replicare a celulelor


33/98

iniiate i inhibarea selectiv a celulelor neiniiate.Studiile experimentale au permis delimitarea diferitelor proprieti ale ageniloriniiatori fa de a celor promotori. Agenii iniiatori determin tumori dac sunt adminis-trai n doze suficiente, n timp ce agenii promotori nu permit transformarea malignchiar dac sunt administrai n doze suficiente, dar naintea agenilor iniiatori fiind ns

activi un timp ndelungat dup ncetarea expunerii la agentul iniiator. Stimulii promotoritrebuie administrai repetat i la intervale de timp scurte (doza total nu este att deimportant, sugernd participarea unor mecanisme reversibile). Promoia prezint doucaracteristici: reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate i alterarea rever-sibil a expresiei genice. Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt:

Mecanisme genetice: Apariia unor leziuni cromozomice; Activarea unor protooncogene sau inactivarea unor gene supresoare; Alterarea nivelului de expresie a produilor unor oncogene.

Mecanisme epigenetice: Activarea unor receptori; Modificri ale suprafeei celulelor; Tulburri ale diferenierii celulare; Stimularea selectiv a proliferrii unor celule.Aceste dovezi experimentale au sugerat c modificrile expuse vizeaz o serie depuncte critice ale ADN-ului unde sunt localizate gene implicate n controlul unor funcii28ETIOPATOGENIA CANCERELOR. CARCINOGENEZA

importante ale celulei. Aceste inte sunt gene celulare normale (protooncogene) a cror

expresie anormal sau al cror produs modificat determin fenotipul malign (oncogene).Protooncogenele (gene normale, ce joac un rol bine determinant n reglarea cicluluicelular i a rspunsului la semnalele biologice externe, controlnd proliferarea idiferenierea) sunt inta agenilor chimici iniiatori i promotori. Aceast concluzie estesusinut de dou categorii de argumente: Tumorile induse chimic n ficat, piele sau sistemul hematopoietic la obolani sauoareci conin mutaii ale protooncogenelor specifice pentru aceste esuturi; Pentru un anumit esut i o anumit protooncogen, tipul de modificare geneticobservat depinde de structura chimic a carcinogenului utilizat pentru a determinatumora.n practica clinic, cea mai frecvent agresiune chimic carcinogen este

reprezentat de fumat. Acesta este cauza major a peste 40% din totalitatea cancerelor(pulmonare, ORL, esofagiene, de vezic urinar i posibil de pancreas). Consumul dealcool i fumatul au o aciune sinergic n determinarea cancerelor de limb i esofag.Fumul de igar i expunerea la azbest determin inducia cancerului bronhopulmonar.Fumul de igar conine peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluai deInternational Agency for Research on Cancer (IARC) i pentru care exist suficientedovezi att la animalele de laborator ct i la oameni pentru carcinogenicitate. Fumul deigar este un aerosol ce conine circa 1010 particule/ml, format dintr-o faz gazoas i o


34/98

faz solid: Faza gazoas (> 95%) conine un numr crescut de nitrozamine volatile incluzndnitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina i nitropirolidina. Fumul conine carcinogenicomplei cu rol n inducie i promoie; Faza corpuscular conine hidrocarburi policiclice aromatice (benzpirenul, benz-

antracenul) i nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun: nicotina, nornicotina, analea-sina i anatiluina. Acestea sunt responsabile de aciunea psihologic aditiva fumatului.Dintre multiplele componente ale fumului de igar, 20 de carcinogeni prezintaciune cert carcinogen la animalele de experien i om. Dintre acestea, hidrocarburilepoliciclice aromatice (HAP) i nitrozaminele tabaco-specifice (4-metilen-nitrozamino1,3-piridil butanona [NNK]) sunt susceptibile s joace un rol major n producerea cancerelorbronho-pulmonare. Dei nicotina prin ea nsi nu este carcinogenic (este responsabilpentru instalarea addiciei la fumat), fiecareigaret conine un amestec de carcinogeni,incluznd doze reduse de HAP i NNK, pe lng ali iniiatori, promotori i co-carcino-geni. Carcinogenii precum HAP i NNK necesit activarea metabolic pentru a-i

exercita

efectele carcinogenice; exist multiple ci de detoxifiere iar echilibrul dintre activareametabolic i detoxifiere difer individual ca i configuraia genetic a enzimelor de repa-rare ale AND-ului determinnd riscul de cancer. Susceptibilitatea la cancer va depinde, nparte, de balana dintre mecanismele de activare metabolic i detoxifiere la fumtori.Determinarea carcinogenilor chimici i a populaiei cu risc, se poate face prin: testarea carcinogenitii; modele animale; testare pe culturi celulare tranformatetestul Ames de mutagenitate peSalmonella typhimurium; studii epidemiologice prospective i caz control stabilesc natura agentului i lidentific n mediu;

epidemiologia molecular: identific factorii de risc, msurnd expunerea lacarcinogen, efectele sale biologice, susceptibilitatea la cancer i markerii specifici.ONCOLOGIE GENERAL29

Protecia fa de agenii carcinogeni chimici se poate face prin: reparaia ADN,prin genele supresoare tumorale i/sau prin inactivarea enzimatic a carcinogenului.

TIPMOD DE ACIUNE EXEMPLE

1. Cu aciune directCompus organic electronofil,AziridinG(cancer primar)interaciune cu AND

E


35/98

NVinilclorid,O2. ProcarcinogenNecesit conversia prin acti-

Benzpyren,T(carcinogenvarea metabolic a gazdei sau2-naftilamine,Osecundar)n vitro la tipul ldimetil nitrozoamineX

I

C3. CarcinogenAlterarea selectiv nNi, Cr, AsI anorganicfidelitatea replicrii ADN

Afecteaz celulele i esutulFolii metal,4. Carcinogen solidE

mezenchimal.AzbestPAltereaz diferenierea,Estradiol,5. HormoniIacioneaz ca promotorDietilstilbestrolGStimuleaz neoplasme viral-

E6. Imunosupresorinduse, transplantate sauAzatioprinNmetastatice.

E


36/98

Phorbol,TCrete efectul la tipul 1 i 2Etanol,I

7. Cocarcinogencnd sunt date n acelai timp- SOCconversie tip 2 n 12

IPhorbol,Fenol,Crete efectul tip 1 i 2 cnd8. Promotor

Acizi biliari,sunt administrate succesivMetabolii triptofan,Zaharine.Tabel 4.2. Clasele de carcinogeni chimici

Carcinogeneza fizic

Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale mediuluinconjurtor. Cea mai important caracteristic a radiaiilor ionizante este eliberarealocal a unei cantiti de energie suficient pentru a determina ruperea legturilor chimiceale moleculelor cu funcie biologic important. Particulele ncrcate electric precum

electronii, protonii, particulele alfa sau ionii grei, pot exercita o aciune de ionizaredirect. Particulele fr ncrctur electric precum neutronii, interacioneaz cu nucleiiatomilor n apropierea crora trec mprumutndu-le energia i producnd protoni,particule alfa i fragmente de nuclei grei ce determin ionizarea. Radiaiile X i suntradiaii electromagnetice cu lungime de und mic, localizate n afara spectrului vizibil.Acestea cedeaz o parte din energia lor electronilor orbitali i atomilor pe lng care trec,determinnd apariia unor electroni rapizi, capabili s induc ionizare.Doza sau cantitatea de radiaii este exprimat n termenii energiei absorbite deunitatea de mas tisular. Unitatea de msur este Gy-ul definit ca o cantitate de energieabsolut echivalent cu 1J/1kg.30


Dup natura lor, radiaiile ionizante se clasific n: Radiaii electromagnetice: radiaiile X i (cu caracteristicile enunate anterior); Radiaiile corpusculare ncrcate electric: protoni, particule alfa i beta. Radiaiile sunt electroni cu vitez mare de deplasare comparabil cu a radiaiilor

electromagnetice; Radiaiile corpusculare neutre electric (cu mas de repaus i sarcin electric nul)


37/98

sunt reprezentate de neutroni. Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le cedeazenergia, produc protoni de recul, particule alfa i fragmente nucleare grele ce vor ionizamateria.

Cancerele induse de radiaii

Experiena actual privind cancerele produse de radiaii este concretizat nurmtoarele dovezi: Cancerele de piele ce survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, cuaceleratoare de particule; Cancerele pulmonare documentate la muncitorii din minele de uraniu; Tumorile osoase dezvoltate la lucrtorii cu vopsele fluorescente pentru indicatoareluminoase, ceasuri; Incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n excesexplorrile radiologice, substanele de contrast tip Thorotrast ce conin thoriu care esteun emitor de particule ; Supravieuitorii bombardamentelor nucleare de la Hiroshima i Nagasaki care

reprezint cel mai important grupde observaie n care sunt preponderente leucemia imai multe tipuri de tumori solide; Incidena relativ crescut a leucemiilor la cei suferinzi de spondilit ankilopoeticce au fost tratai prin radioterapie pentru combaterea durerii pe ntreaga coloanvertebral; Cancerul tiroidian raportat la copii iradiai pentru hipertrofie timic sau supuiradioterapiei pentru micoze ale scalpului; Incidena crescut a cancerelor mamare la femeile ce au primit tratamenteradioterapice pentru mastita postpartum i la cele cu tuberculoz care au efectuat

examenefluoroscopice repetate pentru urmrirea evoluiei pneumotoraxului artificial terapeutic.

Experimentele pe animale ca i cele istorice umane au artat c expunerile laradiaii ionizante n doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitateadiferitelor esuturi este variat, dar riscul de cancerizare este prezent n toate cazurile;intensitatea este independent de doz (efect stocastic). Exist ntotdeauna o perioad delaten ntre iradiere i momentul apariiei malignitii. Tumorile solide prezint perioadede laten mai lungi (continu s apar i dup 40 de ani postiradiere) n timp celeucemiile prezint cele mai scurte intervale de laten.Bolile genetice asociate cu creterea susceptibilitii la cancer radioindus, ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial, retinoblastom ereditar, sindromul carcinomuluibazocelular nevoid sunt asociate cu mutaiile unei gene supresoare i risc crescut decancere pe zonele iradiate.

Mutaiile induse de radiaii pot fi n primul rnd punctiforme, apoi deleii,rearanjri sau lipsa unei gene n ntregime. La locusuri heterozigote autosomale pierdereaunei alele n ntregime are ca rezultat pierderea heterozigozitii la acel locus genetic,ntr-un procent ridicat pentru radiaiile X i UV.

ONCOLOGIE GENERAL31


38/98

Radiaiile ultraviolete (RUV)Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaiilorultraviolete. Pe plan mondial tumorile cutanate constituie

oncologie 1

Documents