BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sediaan obat terus dikembangkan dalam upaya untuk mencapai efek terapi yang optimal. Salah satu obat yang terus dikembangkan tersebut adalah metoklopramid. Metoklopramid yang merupakan antagonis reseptor dopamin D2 yang memiliki efek antiemetik dan stimulan motilitas GI bagian atas (prokinetic agent). Metoklopramid digunakan dalam berbagai gangguan GI, tetapi pada dasarnya digunakan untuk menangani gangguan motilitas GI, terutama gastric stasis, penanganan refluks gastrophageal, mempercepat pengosongan lambung, dan untuk pencegahan mual dan muntah pasca operasi. Metoklopramid bisa memberikan perbaikan simtom untuk beberapa pasien gastroesophageal reflux disease (GERD) (Mc Evoy, 2008). Obat golongan prokinetik merupakan salah satu kategori bahan aktif yang sesuai untuk dikembangkan menjadi bentuk sediaan Orally Disintegrating Tablet (ODT). Metoklopramid dalam bentuk ODT tersedia di pasaran dengan nama dagang MetozolvTM ODT, diproduksi oleh Salix Pharmaceuticals. Saat ini, industri farmasi dalam negeri masih belum ada yang mengembangkan metoklopramid dalam bentuk sediaan ODT. Pembuatan sediaan ODT metoklopramid memiliki keuntungan diantaranya meningkatkan kepatuhan pasien, dan lebih disukai karena praktis tidak perlu air.

Sebagai obat antiemetik, metoklopramid perlu diformulasikan dengan tepat agar dapat cepat memberikan efek, khususnya bagi pasien yang mengalami kesulitan menelan seperti pada pasien geriatrik, anak-anak yang belum dapat menelan (pediatrik), orang sakit dan pasien yang tidak mampu menelan untuk menghindari pemberian cairan serta pada orang yang mengalami mual (Chang, 2000; Dobetti, 2001). Salah satu formulasi yang dapat digunakan adalah dengan memformulasikan metoklopramid dalam bentuk Orally Disintegrating Tablet (ODT) untuk memudahkan pasien menelan tablet yang dapat cepat terlarut dengan bantuan saliva (Dobetti, 2001). Karena dengan cepatnya disintegrasi tablet maka diharapkan disolusi semakin cepat dan metoklopramid dapat cepat memberikan efek antiemetik. Untuk membuat sediaan metoklopramid dalam bentuk ODT, hal yang perlu diperhatikan adalah pemilihan bahan tambahan terutama bahan disintegran.

Ada beberapa metode yang dapat digunakan untuk membuat ODT yaitu freeze drying, moulding, cetak langsung, spray drying, sublimasi dan granulasi basah. Dosis penggunaan metoklopramid sangat kecil. Untuk bahan obat dengan dosis penggunaan yang kecil metode pembuatan juga perlu diperhatikan untuk mencegah hilangnya bahan aktif dan salah satu metode yang dapat digunakan adalah metode cetak langsung. Metode cetak langsung memiliki keuntungan yaitu rendahnya biaya produksi, metode ini tidak mahal karena menggunakan peralatan konvensional, lebih banyak macam bahan tambahan yang dapat digunakan dan proses produksi hanya dilakukan dalam beberapa tahap (Chang, 2000 ; Dobetti, 2001 ; Kuchekar, 2003).

Disintegran mempunyai peran yang penting dalam proses disintegrasi dan disolusi Orally Disintegrating Tablet yang dibuat dengan metode cetak langsung. Waktu disintegrasi dipengaruhi oleh ukuran dan kekerasan tablet. Besar dan kerasnya tablet dapat membuat waktu disintegrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan metode pembuatan lainnya. Penambahan komponen dalam formula seperti bahan pembantu yang larut dalam air dan bahan effervescent dapat meningkatkan disintegrasi dan

disolusi (Dobetti, 2001). Sediaan tablet metoklopramid yang beredar di Indonesia dalam bentuk konvensional dengan nama dagang Primperan dengan jumlah bahan aktif metoklopramid HCl 10 mg.

Metoklopramid HCl mempunyai rasa pahit, oleh karena itu apabila menyatukannya langsung pada formula ODT maka sediaan yang dibuat tidak akseptabel. Dalam pengembangan produk ini akan dibuat sediaan ODT 150 mg dengan jumlah bahan aktif metoklopramid HCl 10 mg yang memiliki indikasi sebagai antimual dan antimuntah (BMJ, 2010). Metoklopramid HCl akan dibentuk kompleks atau disebut Drug-Polymer Complex (DPC) dengan aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit EPO) 7,5 mg sehingga rasa pahit metoklopramid HCl dapat tertutupi, memberikan rasa nyaman dimulut dan dapat diterima oleh pasien. ODT metoklopramid HCl ini dibuat dengan menggunakan Crospovidone (Polyplasdon XL-10) sebagai superdisintegran dan spray dried mannitol sebagai bahan pengisi yang memberikan sensasi dingin dimulut, terdispersi baik dalam air dan mempunyai kompresibilitas yang tinggi sehingga berpengaruh baik pada mutu fisik tablet. Superdisintegran dan sugar based excipients mempunyai peran yang penting dalam proses disintegrasi dan disolusi ODT yang dibuat dengan metode cetak langsung (Amin, 2006).

1.2 Rumusan Masalah

Bagaimana membuat Orally Disintegrating Tablet yang mengandung bahan aktif kompleks metoklopramid HCl 10 mg – Eudragit EPO 7,5 mg yang berkualitas dan dapat diterima oleh pasien sehingga mencapai efek terapi yang maksimal.

1.3 Tujuan

Mengembangkan produk Orally Disintegrating Tablet yang mengandung bahan aktif kompleks metoklopramid metoklopramid HCl 10 mg – Eudragit EPO 7,5 mg yang berkualitas dan dapat diterima oleh pasien sehingga mencapai efek terapi yang maksimal.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Tinjauan Bahan Aktif

2.1.1 Metoklopramid

Metoklopramid merupakan antagonis dopamin yang memiliki nama kimia 4-Amino-5-chloro-N-(2-diethylaminoethyl)-2-methoxybenzamide hydocloride monohidrate; rumus molekul C14H22ClN3O2.HCl.H2O dengan berat molekul 354,3.. Struktur metoklopramid HCl ditunjukkan olah gambar 2.1.

. HCl . H2O

Gambar 2.1 Struktur kimia Metoklopramid HCl (Demuth et al, 2007)

Metoklopramid HCl mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% dari C14H22ClN3O2.HCl masing-masing dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Metoklopramid HCl merupakan serbuk putih. Larut dalam air dan alkohol, sedikit larut dalam kloroform dan praktis tidak larut dalam ether. Penyimpannya pada tempat yang terlindung dari cahaya (Demuth et al, 2007).

Metoklopramid merupakan antagonis reseptor dopamin D2, di dalam GI tract dapat menyebabkan efek kolinergik pada stimulasi otot polos. Metoklopramid juga menghambat reseptor dopamin D2 di chemoreceptor trigger zone (CTZ) dari medulla (area postrema). Muntah dikoordinasi di vomiting center (VC) di medulla yang menerima impuls dari tempat lainnya terutama dai Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) di area postrema. Karena CTZ tidak dilindungi blood-brain barrier maka bisa dirangsang oleh obat yang ada di dalam darah. CTZ memiliki banyak reseptor dopamin D2, sehingga antagonis reseptor dopamin D2 poten sebagai antinausea dan antiemetik. Pada pemberian oral, obat ini diabsorpsi secara cepat dengan kadar puncak plasma tercapai setelah 1-2 jam setelah pemberian dosis oral. Bioavailabilitas absolut metoklopramid per oral mencapai 80%. Terikat protein plasma sebanyak 13-30%. Metoklopramid di eliminasi dengan cepat dari tubuh, dengan waktu paruh eliminasi terminal 4-6 jam. Obat ini 5% diekskresikan ke dalam feses dan 85% ke dalam urin. Metabolisme obat ini secara konjugasi dengan glukuronida atau sulfat dalam hati (Ganiswara, 2005; Sweetman, 2005).

Metoklopramid digunakan dalam berbagai gangguan GI, tetapi pada dasarnya digunakan untuk menangani gangguan motilitas GI, terutama gastric stasis, penanganan refluks gastrophageal, mempercepat pengosongan lambung, dan untuk pencegahan mual dan muntah pasca operasi. Metoklopramid bisa memberikan perbaikan simtom untuk beberapa pasien gastroesophageal reflux disease GERD (Mc Evoy, 2008).

2.2 Tinjauan Tentang Orally Disintegrating Tablet

Orally Disintegrating Tablet adalah suatu sediaan padat yang mengandung satu atau lebih bahan obat dengan pembawa yang sesuai yang terdisintegrasi dan terlarut secara cepat, biasanya hanya dalam beberapa detik sesaat setelah berada dalam mulut tanpa perlu dikunyah dan tanpa ada bantuan air (Brown, 2004). Orally Disintegrating Tablet juga dikenal dengan Fast-melt Tablet, Quickdissolving Tablet, Mouth-dissolving Tablet, Rapid-disintegrating Tablet atau Orodispersible Tablets. Tablet diletakkan diatas lidah, cepat terdispersi atau melarut dengan saliva dalam 10-45 detik (Joshi & Duriez, 2004 ; Pfister & Ghosh, 2005).

Kriteria ideal Orally Disintegrating Tablet antara lain (Kuchekar, 2003):

1. Tidak membutuhkan air untuk menelan karena bahan obat akan terdisintegrasi dan terdisolusi dengan cepat di mulut hanya dalam waktu beberapa detik

1. 2. Kompatibel dengan taste masking

2. Mudah dibawa

3. Memberikan rasa nyaman di mulut

4. Meninggalkan sedikit atau tidak ada residu di mulut setelah pemakaian

6. Rendahnya sensitivitas pada kondisi lingkungan seperti kelembaban dan suhu

1. Memberikan pelepasan bahan obat dalam jumlah besar

8. Memungkinkan pabrikasi menggunakan proses yang konvensional sehingga lebih ekonomis.

Persyaratan Orally Disintegrating Tablet yang baik adalah memiliki waktu hancur kurang dari 1 menit, kerapuhan kurang dari 1% dan kekerasan 0,1 sampai 4 kP (Izza, 2004).

2.3 Tinjauan Metode Cetak Langsung

Cetak langsung merupakan metode pembuatan yang paling mudah untuk membuat tablet. Setelah dilakukan pencampuran sampai homogen, komponen formulasi dicetak dengan tekanan tertentu menjadi sediaan tablet. Keuntungan utama metode ini adalah rendahnya biaya produksi, metode ini tidak mahal karena menggunakan peralatan konvensional, lebih banyak macam bahan tambahan yang dapat digunakan dan proses produksi hanya dilakukan dalam beberapa tahap (Chang, 2000 ; Dobetti, 2001 ; Kuchekar, 2003).

Disintegran mempunyai peran yang penting dalam proses disintegrasi dan disolusi Orally Disintegrating Tablet yang dibuat dengan metode cetak langsung. Waktu disintegrasi dipengaruhi oleh ukuran dan kekerasan tablet. Besar dan kerasnya tablet dapat membuat waktu disintegrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan metode pembuatan lainnya. Penambahan komponen dalam formula seperti bahan pembantu yang larut dalam air dan bahan effervescent dapat meningkatkan disintegrasi dan disolusi (Dobetti, 2001).

Ada beberapa hal yang perlu diperhatikan pada cetak langsung yaitu (Agoes, 2006) :

1. Untuk meningkatkan disolusi menggunakan bentuk bahan aktif mikronize

2. Dalam pemilihan eksipien harus diperhatikan

3. Sifat alir harus sesuai

4. Homogenitas campuran sangat penting

5. Ketersesuaian antara formulasi dan variabel proses dapat mempengaruhi kompaktibilitas dan disolusi obat.

2.4 Tinjauan Bahan Tambahan

2.4.1 Mannitol

Mannitol merupakan serbuk kristal atau granul berwarna putih, tidak berbau, mengalir bebas. Memiliki rasa manis kira-kira sama seperti glukosa, setengah kali sukrosa, dan memberikan sensasi dingin di mulut. Mannitol disebut juga mannit atau gula manna dengan rumus molekul C6H14O6 dan berat molekul 182,17 (Rowe et al, 2003).

Gambar 2.2 Struktur kimia mannitol (Rowe et al, 2003)

Kelarutan mannitol pada suhu 20°C dalam air (1:5,5), dalam etanol 95% (1:83), dalam gliserin (1:18), dalam propan-2-ol (1:100), larut dalam larutan alkali, praktis tidak larut dalam eter. Titik leleh mannitol adalah 166-168°C. Mannitol stabil pada kondisi kering dan dalam larutan air (Rowe et al, 2003).

Mannitol merupakan bahan pengisi terpilih pada kebanyakan formulasi ODT. Mannitol lebih banyak dipilih karena higroskopisitas yang rendah, kompresibilitas yang baik dan rasanya manis (Joshi dan Duriez, 2004). Dalam formulasi, mannitol terutama digunakan sebagai bahan pengisi tablet dengan konsentrasi 10-90%. Mannitol dapat digunakan pada formulasi tablet dengan metode cetak langsung. Granul mengandung mannitol dapat mengering lebih cepat (Rowe et al, 2003).

2.4.2 Avicel pH 102

Avicel atau selulosa mikrokristal merupakan selulosa yang terdepolimerasi sebagian yang didapat dari pemurnian. Selulosa mikrokristal memiliki karakteristik fisik berupa serbuk putih, tidak berbau, tidak berasa dan terdiri dari partikel-partikel yang porous. Sedikit larut dalam larutan 5% natrium hidroksida, praktis tidak larut dalam air, pelarut asam dan kebanyakan pelarut organik. Fungsi dari avicel diantaranya sebagai adsorbent (20 – 90%), antiadheren (5 – 20%), disintegran (5 – 15%), pengisi atau pengikat tablet (20 – 90%). Inkompatibel dengan oksidator (Rowe et al., 2003). Struktur kimia Avicel PH 102 dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 2.3 Struktur kimia Avicel (Kibbe, 2000)

Mikrokristalin selulosa dapat digunakan sebagai pengisi kapsul dan tablet selain itu bisa sebagai disintegran (Rowe et al., 2003).

Secara komersial, selulosa mikrokristal disebut avicel yang tersedia dalam berbagai ukuran partikel dan kandungan lengas yang berbeda sesuai dengan maksud dan tujuan pemakaian. Ada dua macam avicel yang banyak dipakai yaitu Avicel pH 101 yang berbentuk serbuk dan Avicel pH 102 yang berbentuk granul dan memiliki ukuran yang lebih besar. Avicel pH 101 dapat mempercepat proses pengeringan granul dan mengurangi resiko overwetting pada granulasi basah (Reier, 2000), sedangkan Avicel pH 102 lebih banyak dipakai sebagai bahan pembawa cetak langsung (Rowe et al., 2003).

Microcrystalline celulosa yang digunakan pada formula adalah Avicel pH 102. Avicel pH 102 memiliki ukuran partikel yang lebih besar dari Avicel pH 101 atau pH 103 serta memiliki moisture content yang kecil dan biasanya digunakan dengan bahan – bahan yang bersifat higroskopis (Kibbe, 2000).

2.4.3 Aspartam

Aspartam mempunyai nama kimia N-?-L-Aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester dengan rumus molekul C14H18N2O5 dan mempunyai berat molekul 294,31. Aspartam berupa serbuk kristal berwarna putih, hampir tidak berbau dan rasa manis yang kuat (Kibbe, 2000). Stuktur kimia aspartam dapat dilihat pada gambar 2.4.

Gambar 2.4 Struktur kimia Aspartam

Aspartam merupakan pemanis yang banyak dipakai dalam formulasi ODT, hal ini karena jumlah aspartam yang dibutuhkan untuk memberikan rasa manis dengan derajat yang di inginkan tidak terlalu besar sehingga sifat fisika kimia dari aspartam tidak begitu mempengaruhi terhadap karakteristik dari tablet yang dihasilkan. Aspartam mempunyai rasa manis 180 – 200 kali dari sukrosa. Tidak seperti pemanis lainnya, aspartam dimetabolisme tubuh dan mempunyai nilai nutrisi yaitu 1 g kurang lebih sebanding dengan 17 kJ (4 kcal) (Rowe et al, 2003). Pada umumnya kadar aspartam yang dapat digunakan sebagai pemanis sebesar 0,5 – 2% dari berat total tablet (EPS, 2009).

2.4.4 Polyplasdon XL

Polyplasdon XL adalah disintegran sintetik merupakan ikatan silang homopolimer dari N-vinil-2-piyrrolidon. Mempunyai rumus struktur (C6H9NO)n (Rowe et al, 2003). Polyplasdon XL memiliki karakteristik berwarna putih, higroskopik, hampir tidak berasa. Tidak larut dalam air, asam alkali, dan semua pelarut organik. pH dari 1% suspensi dalam air antara 5,0 dan 8,0 (Demuth et al, 2008).

Polimer Polyplasdon disintesis dengan satu tahap unik proses polimerisasi yang menghasilkan polimer dengan morfologi partikel yang porous. Morfologi khusus ini yang mempercepat laju swelling dan disintegrasi serta disolusi tablet. Morfologi partikel Polyplasdon juga meningkatkan kompresibilitas serbuk dengan aliran yang baik, menghasilkan tablet yang tidak rapuh. Polyplasdon adalah polimer non ionik, pada saat disintegrasi di saluran cerna tidak membentuk ikatan kompleks dengan bahan aktif ionik dan juga tidak mempengaruhi perubahan pH (Ispcorp, 2004).

Gambar 2.5 Struktur kimia Polyplasdon XL (Rowe et al, 2003)

Mekanisme aksi Polyplasdon XL sebagai disintegran yang efektif adalah kombinasi antara swelling dan wicking (porositas dan kapilaritas) (Pharmtech, 2008 ; Carter, 2003).

Polyplasdon XL ini sangat mudah dikompresi, bisa meningkatkan kekerasan tabet dan mengurangi kerapuhan, higroskopis, mengembang dengan cepat di air. Bahan ini cepat terdispersi dalam air, tetapi tidak membentuk gel. Penggunaan Polyplasdon XL sebagai disintegran yaitu 2-5% (Kibbe, 2000; Rowe et al, 2003).

2.4.5 Magnesium Stearat

Magnesium stearat merupakan senyawa magnesium dengan campuran asam-asam organik padat yang diperoleh dari lemak, terutama terdiri dari magnesium stearat dan magnesium palmitat pada berbagai perbandingan. Mengandung setara dengan tidak kurang dari 6,8% dan tidak lebih dari 8,3% MgO. Magnesium stearat berupa serbuk halus, putih, voluminus, tidak berbau atau bau lemah, mudah melekat di kulit dan bebas dari butiran (Dep Kes RI, 1995).

Gambar 2.6 Struktur kimia Magnesium Stearat (Rowe et al, 2003)

Magnesium stearat tidak larut dalam air, dalam etanol, dan dalam eter. Magnesium stearat mempunyai titik lebur 117-150ºC (dalam sampel komersial) dan 126-130ºC (dalam bentuk murni), bersifat stabil dan sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup rapat di tempat yang kering dan dingin (Rowe et al, 2003).

Magnesium stearat banyak digunakan di bidang kosmetik, makanan, dan juga farmasi, dimana utamanya digunakan sebagai lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan konsentrasi berkisar antara 0,25-5,0%. Magnesium stearat memiliki sifat inkompatibel terhadap asam kuat, basa, dan garam besi. Selain itu bahan tersebut tidak dapat digunakan untuk produk yang mengandung aspirin, beberapa vitamin, dan sebagian besar garam alkaloid (Rowe et al, 2003).

BAB III

FORMULASI

3.1 Spesifikasi Produk

Spesifikasi produk Orally Disintegrating Tablet metoklopramid yang akan dibuat diharapkan mempunyai spesifikasi sediaan seperti data dibawah ini:

1. Bentuk sediaan : Orally Disintegrating Tablet

2. Pemerian : Putih berbentuk tablet

3. Bahan aktif : 10 mg metoklopramid HCl/ tablet

4. Rujukan : USP 30/NF 25

5. Karakteristik fisika sediaan

1. bobot tablet : 150 mg

2. ketebalan : 2,5 – 3 mm

3. diameter : 8 mm

4. kekerasan : 0,1 – 4 kP

5. waktu hancur : 30 detik (persyaratan ? 1 menit)

6. disolusi : ? 75% dalam waktu 30 menit

7. kerapuhan : 0,5% (persyaratan ? 1%)

8. Kemasan dan penandaan : kemasan dalam bentuk blister

9. Penyimpanan : terlindung dari cahaya, disimpan pada suhu

20 – 25ºC

3.2 Formula

Formula serta bahan-bahan yang digunakan untuk membuat sediaan ODT dengan metode cetak langsung terdapat dalam tabel 3.1.

Tabel 3.1 Formula ODT metoklopramid

Bahan Fungsi Rentang kadar

(%)

Kadar

(%)

Jumlah

per tablet

(mg)

Jumlah per bets

(kg)

Metoklopramid HCl

Bahan aktif - 6,67 10 1,0

Eudragit EPO Film Former - 5 7,5 0,75

Spray dried mannitol

Pengisi 10 – 90 62,83 94,25 9,425

Aspartam Pemanis 0,5 – 2 1 1,5 0,15

Avicel pH 102Disintegran

Pengisi

5 – 15

20 – 9020 30 3,0

Polyplasdon XL-10Super

disintegran2 – 5 4 6 0,6

Mg stearat Lubrikan 0,25 – 5 0,5 0,75 0,075

Total 100 150 15,0

Ukuran bets : 100.000 tablet

Kemasan : @blister isi 10 tablet

BAB IV

PROSEDUR PEMBUATAN

4.1 Flow Chart Pembuatan

4.1.1 Flow Chart Pembuatan Drug-Polymer Complex (DPC)

Gambar 4.1 Flow chart pembuatan Drug-Polymer Complex (DPC)

4.1.2 Flow Chart Pembuatan ODT

Gambar 4.2 Flow chart pembuatan metoklopramid ODT dengan metode

cetak langsung

Tabel 4.1 Parameter kritis dan pengujian

Langkah produksi Bahan baku Alat/mesin Parameter kritis Pengujian

(Test method)

1. Penimbangan - Metoklopramid HCl

- Eudragit EPO

- DPC

- Manitol

- Avicel pH 102

- Aspartam

- Polyplasdon

XL-10

- Mg stearat

Timbangan - Kebersihan

- Ketepatan timbangan

- Cemaran mikroba

- Kalibrasi

2. Pengecilan ukuran partikel

- Metoklopramid HCl

- Eudragit EPO

- DPC

- Manitol

Siever - Ukuran mesh

- Kecepatan mesin

- Distribusi ukuran partikel

- Avicel pH 102

- Aspartam

- Polyplasdon

XL-10

- Mg stearat

3. Pencampuran - Metoklopramid HCl

- Eudragit EPO

- DPC

- Manitol

- Avicel pH 102

- Aspartam

- Polyplasdon

XL-10

- Mg stearat

Conical mixer - Waktu pencampuran

- Kecepatan pengadukan

- Loading capacity

- Keseragaman kadar zat aktif

4. Pengayakan Campuran serbuk kecuali Mg stearat

Siever - Ukuran mesh

- Kecepatan mesin

- Distribusi ukuran partikel

- Waktu alir

5. Pencetakan tablet

Campuran serbuk Rotary tablet Compress

- Kecepatan mesin

- Tekanan

- Waktu pembasahan

- Keseragaman Bobot

- Keseragaman ukuran

- Disintegrasi

- Kerapuhan

- Kekerasan

- Keseragaman kadar

- Disolusi

4.2 In Process Control

4.2.1 Kalibrasi timbangan

Perlu diperhatikan penandaan status kalibrasi timbangan. Jika out of calibration (OOC) maka timbangan tidak boleh dipakai.

4.2.2 Keseragaman Bobot (Demuth et al, 2008)

Alat : timbangan

Sampel : 20 tablet

Persyaratan : dinyatakan dalam persen perbedaan tergantung dari berat rata-rata tablet.

Ditimbang 20 tablet, hitung bobot rata-rata tiap tablet. Bobot rata-rata tablet tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobot rata-ratanya menyimpang atau lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom dan tidak satupun tablet \yang bobot rata-ratanya lebih dari dua kali dari persen kolom.

Tabel 4.2 Persyaratan keseragaman bobot tablet

Bobot Rata-rata Tablet (mg) PenyimpanganBobot Rata-rata dalam Tablet

( % )

130 atau kurang 10

130 sampai dengan 324 7,5

Lebih dari 324 5

4.2.3 Kekerasan

Alat : hardness tester

Sampel : 6 tablet

Persyaratan : 0,1 – 4 kP

Prosedur :

Pemeriksaan kekerasan tablet dilakukan menggunakan alat Erweka Hardness Tester type TBH 30. Tingkat kekerasan tablet akan terbaca pada alat dengan satuan kP. Kekerasan tablet pada masing-masing formula untuk setiap batch ditentukan sebanyak 6 tablet. Kekerasan Orally Disintegrating Tablet yang baik berkisar antara 0,1–4 kP (Izza, 2004).

4.2.4 Kerapuhan

Alat : friability tester

Sampel : 10 tablet

Persyaratan : kurang dari 1%

Prosedur :

Pemeriksaan kerapuhan tablet dilakukan menggunakan Erweka Friabilitor dengan cara membersihkan 10 tablet dengan kuas secara hati- hati, kemudian ditimbang (WA). Sebelum dipasang, alat dibersihkan dengan kuas lalu seluruh tablet dimasukkan kedalam alat uji dan ditutup. Alat diputar dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit. Kemudian tablet dikeluarkan, dibersihkan dengan kuas dan ditimbang (WB).

Adanya pengurangan berat menunjukkan nilai kerapuhan tablet yang dinyatakan dalam prosen (Banker,1989). Dilakukan tiga kali replikasi pemeriksaan kerapuhan tablet.

F = (WA – WB) x 100 %

WA

Keterangan:

WA = bobot mula – mula dari tablet

WB = bobot setelah pengujian

4.2.5 Waktu disintegrasi

Alat : disintegration tester

Sampel : 6 tablet

Persyaratan : 5-30 detik

Prosedur :

Pemeriksaan waktu hancur tablet dilakukan menggunakan Erweka Disintegrator dengan cara 6 tablet yang akan diperiksa, masing – masing dimasukkan ke dalam tabung. Rak keranjang dimasukkan kedalam beker gelas berukuran 1 liter yang berisikan air yang dijaga konstan pada suhu 37 ± 2°C sebagai media. Kemudian dimasukkan 1 tablet pada tiap tabung dari keranjang, lalu dimasukkan cakram pada tiap tabung dan dijalankan alatnya. Alat ini bergerak naik dan turun 29 – 32 kali per menit dalam media tersebut. Alat dihentikan setelah seluruh tablet pada masing – masing tabung hancur sempurna dan diamati waktu disintegrasinya. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, diulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya, tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna (Demuth et al, 2008).

Waktu yang dibutuhkan Orally Disintegrating Tablet untuk hancur umumnya kurang dari 1 menit (Klancke, 2003).

4.2.6 Disolusi (Demuth et al, 2008)

Sejumlah 900 ml media disolusi (air) dimasukkan ke dalam wadah disolusi, dan dibiarkan hingga suhu mencapai (37 ± 0,5)º C, pengaduk yang tipe dayung dipasang dan dimasukkan pada posisi tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan gerakan halus. Dayung diputar dengan kecepatan 50 rpm. Pengambilan sampel dilakukan pada menit ke 5, 10, 15, 20, 30 pada daerah tengah antara permukaan media disolusi dengan bagian atas dayung, tidak kurang dari 1 cm dari dinding wadah. Ambil cuplikan sebanyak 5 ml, lalu disaring dengan penyaring milipore filter 0.45 ?m. Setiap kali pengambilan cuplikan maka media disolusi harus diganti dengan jumlah yang sama dengan cuplikan yang diambil. Persyaratan disolusi untuk Metoklopramid adalah dalam waktu 30 menit,

metoklopramid yang terdisolusi tidak boleh kurang dari 75 % kandungan yang tertulis pada label ( Depkes RI, 1995). Kadar Metoklopramid yang terlarut (bila perlu diencerkan dengan media disolusi) selanjutnya diukur dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang maksimum (309 nm) dengan media disolusi sebagai blanko.

Untuk mengoreksi kadar metoklopramid sebenarnya yang terlarut karena adanya pengenceran media disolusi dalam setiap pengambilan cuplikan sampel, maka digunakan rumus koreksi dari Wurster.

Persamaan Wurster :

N – 1

Cn = C’n + Vs ? Cs

Vm s – 1

Keterangan :

Cn : kadar sebenarnya setelah koreksi (ppm)

C’n : kadar yang terbaca (hasil perhitungan dari nilai serapan

sampel yang terbaca pada spektofometer) (ppm)

Cs : kadar yang terbaca dari dari sampel sebelumnya (ppm)

Vs : volume sampel yang diambil (ml)

Vm : volume media disolusi (ml)

4.2.7 Penetapan Kadar Tablet (Demuth et al, 2008)

Pembuatan larutan baku dan larutan uji serta kondisi HPLC sama dengan verifikasi metode analisis. ODT metoklopramid mengandung metoklopramid HCl setara tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% jumlah yang tertera pada etiket.

Prosedur penetapan kadar :

Suntikkan secara terpisah sejumlah volume yang sama (20 µL) larutan baku, larutan uji. Menghitug persentase metoklopramid dalam tablet dengan rumus :

100(Cs / Cu)(I / L)(ru / rs)

Keterangan :

Cs = Kadar metoklopramid (basa bebas) dalam larutan baku standar (mg/ml)

Cu = Kadar metoklopramid dalam larutan uji (sebagian kecil tablet/ml)

L = Yang tertera pada label (mg/tablet)

ru / rs = Perbandingan respon puncak metoklopramid dalam larutan uji dan larutan baku standar.

4.3. Kemasan

4.3.1 Kemasan Primer

Diamati secara visual meliputi bentuk, kelengkapan isi, dan kerekatan blister.

1. Penampilan

Diamati secara visual meliputi bentuk, kelengkapan isi dan kerekatan antara PVC blíster dengan aluminium.

2. Kebocoran

Alat : desikator (vacuum testing) 40 cmHg 5 menit

Sampel : 2 blister

3.Penandaan

Diamati secara visual penandaan pada permukaan dan belakang blister.

4.3.2 Kemasan Sekunder

1. Penampilan

Diamati secara visual untuk kemasan sekunder (karton box) meliputi bentuk dan kerekatan.

2. Kelengkapan

Diamati dan diperiksa kelengkapan brosur.

3. Penandaan

Diamati secara visual penandaan pada karton.

BAB V

VERIFIKASI METODE ANALISIS

5.1 Persiapan Larutan Baku dan Larutan Uji (Demuth et al, 2008)

1. Persiapan Larutan Baku

Timbang seksama sejumlah metoklopramid hidroklorida, larutkan dalam asam fosfat 0,01M hingga kadar metoklopramid hidroklorida lebih kurang 0,9 mg per mL, gunakan sebagai larutan persediaan. Encerkan sejumlah volume larutan persediaan dengan asam fosfat 0,01 M sehingga mencapai kadar 45 µg per mL (45 ppm). Setara dengan 40 µg per mL metoklopramid anhidrat.

1. Larutan Uji

Timbang dan serbuk haluskan tidak kurang dari 20 tablet, timbang seksama sejumlah serbuk setara dengan lebih kurang 40 mg metoklopramid, masukan kedalam labu ukur 100 mL, encerkan dengan 70 mL asam fosfat 0,01M dan sonikasi selama 5 menit. Dinginkan hingga suhu kamar, encerkan dengan asam fosfat 0,01 M sampai tepat tanda. Saring dengan filter 0,45 µm, buang filtrat pertama. Pipet 10 mL larutan tersebut masukan kedalam labu ukur 100 mL encerkan dengan asam fosfat 0,01 M sampai tepat tanda.

5.2 Persiapan HPLC dan Fase Gerak.

1. Persiapan fase gerak

Timbang 2,7 g natrium asetat P, larutkan dengan aquadest 500 mL. Tambahkan 500 mL asetonitril P dan 2 mL tetrametilamonium hidroksida P dalam metanol (1:5). Atur pH hingga 6,5 dengan asam asetat glasial, Saring dengan alat vacumm melewati filter membran 0,45 µm.

2 Persiapan Sistem HPLC

Kolom : 4,6 mm x 25 cm, berisi 5 µm terbungkus L10

Panjang gelombang : 215 nm

Laju alir : 1,5 ml/menit

5.3 Penentuan Linearitas

1. Buat kurva baku Metoklopramid dengan 5 konsentrasi 35 ppm, 40 ppm, 45 ppm, 50 ppm, dan 55 ppm, dilakukan tiga kali pengulangan.

2. Catat masing-masing luas area kromatogramnya, buat persamaan liniernya.

3. Hitung masing-masing harga koefisien korelasi (r) dan harga intersep (a).

5.4 Penentuan Akurasi

1. Uji akurasi dilakukan pada 5 macam kadar dengan daerah kadar 80 – 120% yaitu : 80%, 90%, 100%, 110% dan120% sebanyak 3 kali pengulangan dengan syarat akseptabilitas % perolehan kembali (% recovery) adalah 100 ± 2 %.

Hasil ketepatan juga dibuktikan dengan uji t satu sampel :

T = d

SD

Ö n

Keterangan : d = Selisih antara rataan kadar sebenarnya dengan rataan kadar yang diperoleh

SD = Simpangan baku deviasi

n = Jumlah pengulangan (replikasi)

5.5 Penentuan Presisi

1. Ketelitian instrumen

Dilakukan pengamatan respon analit dari satu macam kadar larutan baku minimal sebanyak 10 kali, yaitu kadar 45 µg per mL (45 ppm).

1. Ketelitian antar penetapan kadar

Syarat : Relative standard deviation (RSD) ? 2%

BAB VI

UJI STABILITAS

6.1 Tujuan

Uji stabilitas dilakukan untuk membuktikan kualitas produk dalam jangka waktu tertentu dengan pengaruh beberapa faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya. Selain itu, uji stabilitas dapat digunakan untuk menentukan masa kadaluarsa produk. Uji stabilitas yang dilakukan untuk Orally Disintegrating Tablet (ODT) metoklopramid HCl meliputi penampakan luar, bau, warna, kandungan bahan aktif, degradasi produk, disolusi, moisture content, waktu hancur dan kekerasan/kerapuhan.

Uji stabilitas yang dilakukan terdiri atas 2 macam, yaitu :

a. Real time

Sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (suhu : 300C ± 20C, RH : 75% ± 5%) ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya dilakukan test setahun sekali sampai batas shelf-life time. Minimal dilakukan 3 batch produksi.

b. Accelerated test (tes dipercepat)

Accelerated test dilakukan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (Suhu : 400C ± 20C ; RH : 75% ± 5% ; Time Point : tiga titik 0, 3, 6 bulan).

6.2 Tes Material

Tabel 6.1 Tes material

Batch No. Packaging type Kondisi/periode penyimpanan

001

002

003

PVC Blister

PVC Blister

PVC Blister

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

Real time (60 bulan), Accelerate (6 bulan)

6.3 Rencana Pengambilan Sampel

Tabel 6.2 Rencana pengambilan sampel

Kondisi Penyimpanan Interval sampling

Real time: 30oC/75% RH Bulan ke 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 dan 60

Accelerated : 40oC/75% RH Bulan ke- 0, 3, 6

6.4 Tes yang Dilakukan

Depatemen QA/QC bertanggung jawab dalam penyimpanan dan test sampel dengan menggunakan kondisi penyimpanan dan metode tes yang sudah valid. Sampel diambil dari tempat penyimpanan sesuai dengan periode tanggal yang telah dijadwalkan dan menjaga kondisi suhu sediaan tidak melebihi 5oC dari suhu penyimpanan sampai analisis dilakukan.

Analisis sebaiknya disimpulkan tidak lebih dari 4 minggu setelah sampel keluar dari tempat penyimpanan.

Berikut test yang dilakukan selama uji stabilitas:

1. Test fisik

- Penampakan fisik : warna, bau dan rasa

- Berat rata-rata

- Disolusi

- Kekerasan

- Kerapuhan

- Kandungan air (MC)

1. Kandungan :

- Metoklopramid

1. Degradasi Product : -

6.5 Jumlah Sampel

6.5.1 Accelerated Test

1. Appearance : 0 tablet

2. Water Content : 10 tablet

3. Disolusi : 6 tablet

4. Content & impurity : 10 tablet

5. Kekerasan : 10 tablet

6. Kerapuhan : 50 tablet

Jumlah total : 92 tablet àdibulatkan menjadi 100 tablet

Frekuensi test : 4 kali

Maka jumlah yang dibutuhkan :

= 4 x 100 tablet

= 400 tablet

= 40 blister (@blister 10 tablet)

= 4 box

6.4.2 Real Time

1. Appearance : 0 tablet

2. Water Content : 10 tablet

3. Disolusi : 6 tablet

4. Content & impurity : 10 tablet

5. Kekerasan : 10 tablet

6. Kerapuhan : 50 tablet

Jumlah total : 92 tablet àdibulatkan menjadi 100 tablet

Frekuensi test : 9 kali

Maka, jumlah yang dibutuhkan :

= 9 x 100 tablet

= 900 tablet

= 90 blister (@blister 10 tablet)

= 9 box

Sehingga total sampel yang digunakan dalam uji stabilitas ini ;

= 4 box + 9 box

= 13 box (@blister 10 tablet)

BAB VII

UJI BIOAVAILABILITAS - BIOEKIVALENSI

7.1 Tinjauan Umum

Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai atau tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam urin. Dua produk obat dinyatakan bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik. Pada pemberian dengan dosis yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama dalam hal efikasi (khasiat) maupun keamanan.

Studi bioavailabilitas bioekivalensi (BA-BE) bertujuan untuk menjamin efikasi, keamanan, penjaminan mutu produk obat yang beredar dan untuk penjaminan produk obat copy yang akan mendapat izin edar bioekivalen dengan produk obat inovatornya.

Produk obat copy adalah produk obat yang mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dengan produk obat inovator atau pembandingnya, yang dipasarkan dengan nama generik atau dengan nama dagang. Sediaan ODT metoklopramid ini termasuk obat copy yang dipasarkan dengan

nama dagang. Salah satu produk inovatornya adalah MetozolvTM ODT dari produsen Salix Pharmaceuticals.

7.2 Rancangan Studi BA-BE dari ODT Metoklopramid 150 mg

7.2.1 Biopharmaceutic Classification System (BCS)

Persyaratan untuk zat aktif yang mempunyai kelarutan tinggi, jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam < 250 ml media air pada kisaran pH 1,2 – 6,8 pada suhu 37 ± 1ºC. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo. Sedangkan untuk kelarutan zat aktif dalam usus tinggi ,jika absorpsi pada manusia > 85 % dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya.

Tabel 7.1 Klasifikasi Biopharmaceutic Classification System (BCS)

Kelas Kelarutan Permeabilitas Keterangan

1 Tinggi Tinggi - produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau;

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding

2 Rendah Tinggi - produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pem-banding (juga berlaku jika disolusi < 10% pada salah satu pH)

3 Tinggi Rendah - produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, dan ;

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau permeabilitas salu-ran cerna

4 Rendah Rendah

7.2.2 Rancangan Studi BA (in vivo) dari ODT Metoklopramid 150 mg :

Tujuan studi : membandingkan bioavailabilitas produk obat dengan produk innovator yaitu MetozolvTM ODT.

Tabel 7.2 Data farmakokinetik MetozolvTM ODT (US Food and Drug Administration, 2009)

Parameter Nilai

Vd (L/Kg) ~ 3,5

Ikatan Protein Plasma ~ 30%

T½ 5-6 jam

Oral Bioavailability 80% ± 15,5%

Desain studi : studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek). Pemberian produk obat yang pertama dilakukan secara acak. Pemberian obat kedua diberikan lebih dari 5´ waktu paruh obat.

Subyek : dipilih secara acak dengan kriteria inklusi dan eksklusi yang jelas. Jumlah subyek adalah 18 orang laki-laki sehat, tidak merokok, usia 18-55 tahun. Kondisi studi harus dibakukan untuk mengurangi variabilitas berbagai faktor yang terlibat kecuali produk yang diuji.

Pengambilan sampel : diambil 12-18 sampel plasma yaitu 1 sampel sebelum obat diminum (t0), 2-3 sampel sebelum Cmax, 4-6 sampel sekitar Cmax, dan 5-8 sampel setelah Cmax, sampai sedikitnya 3 atau lebih t1/2.

Metode bioanalisis : penetapan kadar dilakukan menggunakan metode yang tervalidasi sesuai validasi metode bioanalisis dari US FDA untuk industri.

Parameter bioavailabilitas : Cmax, tmax, AUCt, dan AUC?

7.2.3 Rancangan Studi BE (in vitro) dari ODT Metoklopramid 150 mg :

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100 rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1.2 (larutan HCL), pH 4.5 (bufer sitrat) dan pH 6.8 (bufer fosfat). Waktu pengambilan sampel pada: 10, 15, 30, 45 dan 60 menit. Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis.

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan (f2) yang dihitung dengan persamaan berikut :

Keterangan :

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T = test)

Nilai f2 50 atau lebih besar (50–100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi kedua kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi kedua produk. Jika produk ”copy” dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan profil disolusi tidak diperlukan.

Disamping itu harus ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi absorpsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa

besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap bioavailabilitas. Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat.

PEMBAHASAN

Metoklopramid berkhasiat sebagai antiemetic yang merupakan hasil dari antagonis pada pusat dan peripheral reseptor dopamine. Metoklopramid bersifat sangat larut dalam air dan etanol, memiliki rasa yang sedikit pahit, serta peka terhadap cahaya dan kelembaban. Salah satu usaha untuk meningkatkan akseptabilitas metoklopramid bila diberikan secara oral adalah dengan memformulasikannya dalam bentuk Orally Disintegrating Tablet (ODT).

Tujuan dari pengembangan ODT metoklopramid ini adalah untuk meningkatkan akseptabilitas metoklopramid dengan cara menutupi rasa pahit metoklopramid sehingga lebih nyaman untuk digunakan melalui oral dan nantinya dapat meningkatkan kepatuhan pasien terutama pasien anak-anak, orang tua dan orang yang mengalami kesulitan menelan.

Pada pengembangan produk, hal yang paling penting dilakukan adalah studi sifat fisika kimia baik bahan aktif maupun bahan tambahan. Sifat fisika kimia ini antara lain adalah kelarutan, titik lebur, pH, stabilitas, dan inkompatibilitas sediaan obat terhadap bahan – bahan lain.

Metode pembuatannya menggunakan cetak langsung (direct compression) yang tidak membutuhkan biaya yang mahal untuk proses produksinya dan menghasilkan tablet dengan integritas mekanik yang baik. Tablet yang dibuat dengan metode cetak langsung umumnya tidak rapuh, tetapi mempunyai waktu hancur yang lebih tinggi dibandingkan dengan metode pembuatan ODT lainnya. Untuk itu dalam pembuatannya bahan tambahan yang digunakan harus dipilih secara selektif, diantaranya adalah superdisintegran dan sugar based excipients mempunyai peranan yang penting dalam proses disintegrasi dan disolusi ODT (Jeong et al., 2008). Selain itu bahan yang dapat digunakan dalam cetak langsung adalah bahan obat yang memilki kompresibilitas yang baik, memiliki sifat alir yang baik, tidak mengalami segregasi yang nantinya akan membentuk retakan pada tablet pada saat tabletasi. Selain itu juga harus memilki stabilitas yang baik dan bersifat kompatibel dengan bahan tambahan lain.

Pada pembuatan sediaan ODT yang sangat penting adalah pemilihan bahan disintegran pada formula. Fungsi utama disintegran adalah melawan fungsi bahan pengikat dan kekuatan fisik tablet yang berkerja di bawah penekanan untuk membentuk badan tablet, agar bahan aktif dapat lepas pada tempat dan waktu yang tepat di dalam saluran cerna untuk mencapai absorpsi yang maksimum (Lachman et al, 1989). Superdisintegran yang digunakan adalah Polyplasdon XL-10 karena dengan ukuran partikel yang kecil (30-50?) dapat memberikan keseragaman intragranular yang baik pada tablet kecil (kurang dari 300 mg) serta memberikan rasa yang enak di mulut dan cepat terdispersi dibandingkan dengan disintegran lain yang mempunyai ukuran partikel lebih besar. Morfologi partikel Polyplasdon XL-10 yang porous menyebabkan swelling dan wicking secara cepat di dalam air dengan mekanisme kapilaritas meningkatkan kemampuan disintegrasi dengan konsentrasi yang rendah. Sifat Polyplasdon XL-10 yang non-ionik kompatibel dengan hampir semua bahan tambahan, waktu hancurnya tidak dipengaruhi oleh pH dan tidak membentuk kompleks ionik dengan bahan obat ionik yang dapat memperlambat pelepasan bahan obat.

Bahan tambahan yang berfungsi sebagai pengisi dalam metode cetak langsung harus mempunyai kompresibilitas yang baik, sifat alir yang baik dan stabil pada kondisi suhu ruang. Untuk itu sebagai sugar based excipients dalam formula dipilih spray dried mannitol merupakan bahan tambahan yang paling sering digunakan dalam sediaan tablet karena tidak higroskopis dan mempunyai kelarutan yang baik dalam air memfasilitasi disintegrasi dan disolusi ODT. Bahan tambahan spray dried mempunyai partikel spheris dengan struktur yang porus, menunjukkan sudut istirahat yang rendah dengan begitu meningkatkan kecepatan alir pada cetak langsung (Jeong et al., 2008). Avicel pH 102 merupakan microcrystalline cellulose digunakan sebagai bahan pengisi, mempunyai sifat kompresibilitas yang baik sehingga kekerasan tablet yang diinginkan dapat tercapai, selain itu juga mempunyai kemampuan sebagai disintegran sehingga mampu meningkatkan kemampuan disintegrasi dari bahan disintegran yang digunakan. Sebagai lubrikan digunakan magnesium stearat dengan kadar 0,5% yang juga berfungsi sebagai glidan (memperbaiki aliran granul/campuran serbuk). Magnesium stearat akan melapisi granul dengan sifat hidrofobiknya sehingga efek lubrikasinya cukup baik dan granul dapat mengalir dengan baik dari hopper menuju ruang cetak tablet (Voight, 1984).

Pengembangan produk ODT metoklopramid HCL ini dibuat tidak hanya untuk memperbaiki integritas mekanik ODT tetapi juga meningkatkan waktu hancur tablet dalam rongga mulut yang mempunyai rasa yang dapat diterima oleh pasien. Rasa yang enak merupakan titik kritis penerimaan pasien, untuk itu dibuat drug-polymer complex (DPC) antara metoklopramid HCL dengan Eudragit EPO untuk menutupi rasa pahit dari metoklopramid HCL yang dibuat dengan metode ekstrusi. Dari studi perbandingan rasa, metoklopramid HCL yang berasa pahit setelah dibuat dalam bentuk DPC tidak meninggalkan rasa yang pahit setelah 15 menit tablet melarut dalam mulut, hal ini membuktikan bahwa tablet mempunyai palability yang baik (Khan, 2007).

Proses pembuatan ODT dimulai dari penimbangan masing-masing bahan. Selanjutnya awal pembuatan DPC adalah pembuatan larutan jenuh metoklopramid HCL dalam 10% etanol akan membentuk masa gel kemudian dimasukkan ke dalam tanki yang telah berisi 0,1 N NaOH yang diaduk konstan dengan kecepatan 500 rpm dengan high speed mixer sehingga akan menimbulkan busa pada permukaan, matriks berbusa inilah yang diambil kemudian dibiarkan selama 24 jam untuk menguapkan etanol. Setelah kering, diperkecil ukuran partikelnya sehingga menjadi granul dan siap untuk dicampurkan dengan bahan tambahan lainnya. DPC dicampurkan dengan SDM, Polyplasdon XL-10 dan aspartam secara geometric dilution karena dosis metoklopramid HCL yang kecil. Hal yang menentukan homogenitas pencampuran bahan tersebut yaitu waktu pencampuran dan kecepatan perputaran (rpm). Selanjutnya untuk menghindari terjadinya bongkahan sekaligus untuk lebih menghomogenkan dilakukan pengayakan kembali dengan siever mesh no.60. Kemudian magnesium stearat ditambahkan terakhir karena bersifat hidrofobik sehingga pada pencampuran yang lebih lama menyebabkan campuran lebih banyak terlapisi magnesium stearat. Akibatnya tablet yang dihasilkan menjadi sukar terbasahi dalam cairan tubuh, dan sulit terdisolusi sehingga absorbsi dari bahan aktif menurun dan efek terapi yang diperoleh juga tidak maksimal. Dalam pencampuran ini menggunakan alat Conical mixer dengan waktu dan kecepatan yang telah ditentukan. Proses terakhir dalam pembuatan ODT ini yaitu tabletasi. Dalam proses ini digunakan mesin cetak tablet. Hal yang perlu diperhatikan dalam proses ini untuk mendapatkan tablet yang bagus yaitu kecepatan mesin dan tekanan. Tablet yang dihasilkan selanjutnya diuji mutu fisiknya meliputi pemerian, waktu pembasahan tablet, dimensi tablet (diameter dan ketebalan tablet), keseragaman bobot, keseragaman kadar zat aktif, kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, dan disolusi.

Sebelum dibuat dalam skala besar, formula tersebut dikembangkan dalam skala laboratorium. Dalam tahap ini dilakukan optimasi formulasi yang berguna untuk mengetahui pengaruhnya terhadap bahan aktif atau bentuk sediaannya. Skala laboratorium akan diteruskan dengan pengembangan skala pilot. Idealnya skala pilot ditentukan 1/10 dari skala komersial. Dalam tahap ini, untuk menjamin mutu produk yang dibuat perlu adanya serangkaian uji validasi metode analisis. Validasi metode analisis bertujuan untuk membuktikan bahwa semua metode analisis (cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus) (Priyambodo, 2007). Sebelum melakukan uji validasi metode analisis, prosedur tetap metode analisis produk yang akan divalidasi harus telah dibuat. Parameter validasi metode analisa yang diuji antara lain : linearitas, spesifisitas/selektifitas, akurasi, presisi dan repeatabilitas. Metode analisa dinyatakan valid jika parameter-parameter tersebut telah memenuhi syarat secara statistik (tidak ada perbedaan bermakna).

QA (Quality Assurance) sebagai departemen yang berkaitan dengan mutu akan melakukan disposisi terhadap sediaan yang dihasilkan serta melanjutkan proses studi stabilitas untuk menentukan batas waktu kadaluarsa sediaan hasil manufakturing. Studi stabilitas ini terdiri atas dua jenis yaitu real time dan accelerated time. Pada real time test, sediaan disimpan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (suhu : 300C ± 20C, RH : 75% ± 5%) ; Time Point : 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 bulan dan selanjutnya dilakukan tes setahun sekali sampai batas shelf-life time. Sampel minimal dilakukan 3 batch produksi. Accelerated test (tes dipercepat) dilakukan pada suhu tertentu dan kelembaban tertentu (Suhu : 400C ± 20C ; RH : 75% ± 5% ; Time Point : tiga titik 0, 3, 6 bulan).

Verifikasi metode analisis wajib dilaksanakan dan secara berkala dilakukan pengkajian ulang untuk menjamin bahwa metode tersebut sesuai dengan tujuan penggunaannya dan selalu memberikan hasil yang dapat dipercaya (handal/absah). Prosedur ini berlaku untuk semua metode analisis fisiko-kimia dan biologi yang digunakan dilaboratorium. Prosedur ini juga berlaku pula untuk verifikasi ulang metode analisis, misalnya perubahan proses sintesa bahan berkhasiat, perubahan komposisi obat jadi dan perubahan prosedur analisis.

Penjaminan keseragaman kualitas, efikasi, dan keamanan merupakan hal yang penting dalam pengembangan produk. Alasan penjaminan ini dilakukan untuk produk-produk yang mengandung bahan aktif sama tetapi yang mengeluarkannya industri yang berbeda. Penjaminan efikasi dan safety ini dapat dilakukan uji bioavailabilitas dan bioequivalensi. Uji dilakukan pada sediaan yang terabsorbsi dan terdistribusi secara sistemik. Bioavailabilitas dapat menggunakan data dari profile obat atau metabolit dalam sistemik dalam waktu tertentu. Studi bioequivalen dilakukan untuk dua produk sediaan yang mengandung bahan aktif yang sama.

Pentingnya registrasi obat adalah prosedur pendaftaran dan evaluasi obat untuk mendapat izin edar. Izin edar adalah bentuk persetujuan registrasi obat untuk dapat diedarkan di wilayah Indonesia.

Sediaan farmasi yang akan dipasarkan harus mendapat nomor registrasi dan izin edar dari BPOM. Nomor registrasi dan izin edar ini merupakan wujud penjaminan bahwa sediaan yang dibuat telah memenuhi criteria efikasi, khasiat, keamanan serta mutu yang memenuhi syarat yang dinilai dari proses produksi sesuai Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) sehingga layak untuk dikonsumsi oleh masyarakat luas. Dalam pengembangan sediaan tablet kunyah metoklopramid ini termasuk baru karena sebelumnya belum ada tablet kunyah metoklopramid di pasaran.

Pada saat penyimpanan dan proses pembuatan perlu sekali diperhatikan sifat metoklopramid yang sensitif terhadap cahaya dan kelembaban. Oleh sebab itu perlu diminimalkan pengaruh cahaya dan kelembaban. Cara yang dapat dilakukan adalah dengan pemilihan bahan tambahan yang dapat membantu menjaga stabilitas metoklopramid, dilakukannya pengaturan kelembaban pada saat produksi, dan pengemasannya menggunakan blister foil-foil yang dapat menjaga stabilitas sediaan.

BAB XI

KESIMPULAN DAN SARAN

11. 1 Kesimpulan

1. Metoklopramid dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan Orally Disintegrating Tablet (ODT) yang mengandung bahan aktif kompleks metoklopramid HCl 10 mg – Eudragit EPO 7,5 mg yang berkualitas dan dapat diterima oleh pasien sehingga mencapai efek terapi yang maksimal.

11. 2 Saran

1. Perlu dilakukan optimasi terhadap formula ODT yang mengandung bahan aktif kompleks metoklopramid HCl 10 mg – Eudragit EPO 7,5 mg sehingga didapatkan formula yang optimal.

2. Perlu dibuat rancangan validasi proses produksi sehingga akan secara nyata dan jelas informasi atau gambaran manufakturing pengembangan sediaan