PRACTICA: 6 SINTESIS DE DIHIDROPIRIDINAS

OBJETIVO:

Llevar a cabo la síntesis del compuesto 3,5-dicarbetoxi-2,6,dimetil-1,4-dihidropiridina a partir de un compuesto 1,3-dicarbonilico, amoniaco y un aldehído con la reacción de Hantzsch .

MARCO TEORICO

Síntesis de piridina de Hantzsch

La síntesis de piridinas de Hantzsch, descrita en 1881 por Arthur Rudolph Hantzsch, es uno de los métodos más comunes para la síntesis de piridinas sustituidas. En este proceso se combinan dos equivalentes de un compuesto 1,3-dicarbonílico, un aldehído y una molécula que contenga nitrógeno,1 como amoniaco o acetato de amonio, para dar una 1,4-dihidropiridina. Este precursor, también conocido como intermedio de Hantzsch, se transforma en el producto aromático mediante una posterior etapa de oxidación2 con tricloruro de hierro o nitrito de sodio, cuya fuerza directora es la aromatización que tiene lugar. (1)

La dihidropiridina es el nombre de una molécula basada en la piridina medicamento y conocidos en farmacología como bloqueadores de los canales de calcio tipo L, sensibles al voltaje ubicados principalmente en las fibras musculares del ser humano.El receptor dihidropiridina actúa de manera importante en lo que corresponde a la contracción muscular, en donde, tras ser activado por un potencial de acción, y sufrir un cambio conformacional, produce lo que se conoce como acoplamiento mecánico, es decir, produciendo un cambio conformacional en otro tipo de canal ubicado en el espesor de la membrana del retículo sarcoplásmico de la fibra muscular, los canales de Ryanodina, los cuales producen la salida de calcio del retículo hacia el sarcoplasma de la fibra lo que producirá finalmente la contracción muscular. El nombre del canal se debe a que también responde a una sustancia exógena del mismo nombre. (2)

Los derivados de 1,4-dihidropiridinas (1,4-DHPs) son heterociclos que presentan una gran variedad de actividad biológica, por ejemplo, como fármacos, insecticidas, herbicidas y acaricidas. La estructura general de los derivados de 1,4-DHP-3,5- dicarboxilatos. El primer

fármaco representativo de esta clase de compuestos fue nifedipina que apareció en el mercado en 1975. Los fármacos basados en la estructura de 1,4- dihidropiridina actúan como moléculas bloqueantes de los canales de calcio por lo que poseen propiedades antihipertensivas, antianginosas, relajantes de los vasos sanguíneos y como broncodelatadores. Otras acciones farmacológicas, descritas para estos compuestos, han sido antituberculosas, antitumorales, analgésicas y antiinflamatorias. Recientemente, la síntesis de derivados de 1,4-dihidropiridinas 3,5- dicacrboxilatos (1,4-DHP) ha sido motivo de gran interés porque proporciona heterociclos de gran importancia farmacológica. Los compuestos tales como nifedipina, nicardipina y amlodipina son comerciales y se utilizan tanto en los tratamientos de hipertensión y angina de pecho, como en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y en la terapia antitumoral. Ejemplo de 1,4-DHPs con actividad farmacológica. Las importantes propiedades farmacológicas que tienen estos compuestos demuestran claramente el interés que se mantiene para seguir buscando eficientes métodos de síntesis y descubrir nuevos compuestos. Además de sus diversas aplicaciones farmacológicas las 1,4-DHPs se utilizan en la síntesis orgánica como agentes reductores y en reacciones estereoselectivas de transferencia de hidrógeno. El método clásico de obtener 1,4-DHP es mediante la reacción de Hantzsch, que consiste en la condensación de un aldehído, un β-cetoéster y amoniaco utilizando el ácido acético como catalizador o a reflujo de alcohol durante largos tiempos de reacción, dando lugar a 1,4-DHP con bajos rendimientos. El mecanismo de reacción que incluye tres reactivos de diferente estequiometria es bastante complejo, y ha sido descrito tanto en presencia de catalizadores ácidos como básicos. Desde entonces, la síntesis de Hantzsch ha ido modificándose con el objetivo de mejorar el rendimiento del producto final y descubrir nuevas moléculas de interés farmacológico. Existen numerosos ejemplos de síntesis de 1,4-DHPs empleando diferentes catalizadores ácidos o básicos. A continuación se van a comentar los trabajos más recientes sobre la síntesis de 1,4-DHPs, donde se utilizan preferiblemente los catalizadores heterogéneos de carácter ácido o ácido-base. (3)

La piridina es el sistema heterociclico que se parece más al benceno, es muy resistente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente a la oxidación y se emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes oxidantes como el trióxido de cromo para efectuar la oxidación de moléculas organicas. La conjugación cíclica se deduce por su energia de estabilización de 21 kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y C-N que son intermedias entre las observadas para dobles enlaces y enlaces sencillos autenticos. Estas dimensiones moleculares denotan que los 5 átomos de carbono y el átomo de nitrogeno se

encuentran situados en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen hibridación trigonal (sp2), de manera que los 6 electrones p-π se encuentran disponibles para formar un orbital molecular deslocalizado y estable. (4)

Tal vez la única excepción sea la síntesis de Hantzsch, la cual con sus diversas ramificaciones constituye un método de reacción de validez general. En su versión original, la síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación de un β -ceto éster, un aldehido y amoniaco para dar una dihidropiridina que se oxida a continuación para obtener la piridina correspondiente. La condensación inicial, que permite obtener la dihidropiridina, procede mediante formación inicial que permite obtener la dihidropiridina, procede mediante formación inicial de un componente carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino o arilideno; la formación de estos compuestos es seguida de una adición de Michael, en el cual participa un carbono β de la enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción se completa. Aunque las estructuras del tipo no han sido aisladas en dichos procesos, se sabe que interactúan para dar lugar a 1,4 dihidropiridina. (5)

Otra variante de la síntesis de Hantzsch es la condensación de 2 moles de aldehido con 1 mol de β - ceto éster en presencia de amoniaco. Los rendimientos son de 20 –30 %, pero la reacción se usa mucho.

El mecanismo de oxidación de las dihidropiridinas ha sido aclarado en parte recientemente. Se ha observado que cuando la dihidropiridina tiene una posición 4 un sustituyente donador de electrones de capacidad moderada o fuerte, dicho grupo es eliminado en el curso de la oxidación.

Estos resultados parecen estar de acuerdo con un mecanismo en el cual se expulsa este sustituyente como una especie con carga positiva.

En la siguiente ecuación se muestra otra ruta posible.

La desaquilación o pérdida de del protón dependerá de la estabilidad del ión carbonilo incipiente y el tamaño esférico de los grupos en las posiciones 3,4 y 5.3 Oxidantes usados para la aromatización de la 1,4- dihidropiridina: O2, NaNO2/AcOH, NaNO2/HCl, HNO3, Fe(NO3)3, KMnO4, DDQ, etc.. (6)

HIPOTESIS

Se obtendrá el compuesto 3,5-dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina como un compuesto solido amarillento, con un

Agite y espere hasta que la mezcla se

enfríe.

0.5ml de benzaldehido, 1.3 de acetoacetato de etilo y

1.6ml de hidróxido de amonio concentrado.

rendimiento mínimo del 80% y con un punto de fusión aproximado de 130 grados Celsius.

MATERIALES Y REACTIVOS

Materiales

Vaso de precipitado de 150ml

Vaso de precipitado de 100ml

Probeta de 50ml Matraz kitasato Barra magnética Agitador de vidrio Vidrio de reloj Espátula

2 pipetas de 5ml Pipeta de 1ml Matraz bola de 25ml Embudo Buchner 2 pinzas de tres dedos

con nuez Parrilla de calentamiento

con agitación Recipiente de peltre Termómetro Embudo de separación Refrigerante Equipo de recirculación

Reactivos

Benzaldelhido Acetoacetato de etilo Etanol Hidróxido de amonio concentrado

METODOLOGIA

Filtrar al vacío y lavar el precipitado con 3ml de

Caliente a reflujo durante 30 min.

Recristalizar el producto y determinar el punto de

fusión.

ESTEQUIOMETRIA

Acetoacetato de etilo

PM: 130.14 g/mol densidad: 1.02g/ml

(1.02g)(1.3ml )(ml)

= 1.326g2 x130.4 g/mol

=¿0.0050843 mol

Benzaldehído

PM: 106.121g/mol Densidad: 1.04 g/ml

(1.04g ) (0.5ml )ml

= 0.52 g106.121g/mol

=0.004100mol Reactivo limitante

Hidróxido de amonio

PM: 35.04g/mol Densidad: 0.898g/mol

(0.898 g)(1.6ml)ml

= 1.4368g35.04g /mol

=0.04198g

Gramos de 3,5-dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina

PM: 281.347g/mol

g=nPM= (0.0041mol) (281,347g/mol) = 1.1535g

Filtrar al vacío y lavar el precipitado con 3ml de

RESULTADOS

Reaccion para la obtencion de una dihidropiridina.

Mecanismo propuesto

2º Tautomería ceto-enolica

3º Tautomería Imina-enamina; formación del producto:

CÁLCULOS

Rendimiento de la reacción:

Obtenido: 0.8503 g

Resultado teórico: 1.1535g

Rendimiento= 0.85031.1535x100=¿ 73.7147 %

PUNTO DE FUSION: 125ºC

DISCUSIÓN DE RESULTADOS

En esta práctica se realizó la formación de la 3,5- Dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina a partir de 2 moles de acetoacetato de etilo y de benzaldehído en el cual este aldehído se comportó como reactivo limitante al tener el número de moles menor (0.004100mol ).

La técnica utilizada fue la de Hantzsch la cual se efectuó mediante condensación de un β -ceto éster (acetoacetato de etilo), un aldehído (benzaldehído) y amoniaco (a partir de hidróxido de amonio) para dar una dihidropiridina que se oxido para obtener la piridina correspondiente mediante formación inicial de un componente carboxílico β -amino-α , β -insaturado y un compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino; la formación de estos compuestos es seguida de una adición de Michael, en el cual participa un carbono β de la enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción se completa e interactúan para dar lugar a 1,4 dihidropiridina.

El producto ya recristalizado y seco fue un sólido amarillo suave con un olor característico.

Esta reacción nos dio un rendimiento del 73.7147 % y nos dio un punto de fusión de 125 grados Celsius, el cual no entra dentro de los parámetros del compuesto que va de 130-132ºC, ya que estos estas basados y corresponden a condiciones de presión y temperatura ideales, por lo que el contexto (altitud) en el que fue realizada la practica.se filtro al vacío y recristalizo con etanol para obtener un compuesto mucho más puro. El peso molecular se obtuvo del Chem Office® y se realizó el mecanismo en este mismo programa.

CUESTIONARIO

1.- ¿Cuál es el mecanismo de síntesis de Hantzsch para la preparación de dihidropiridina?

2. ¿Qué tipo de reactivo es necesario para obtener la correspondiente piridina?

Para pasar del producto a una piridina se debería hacer una oxidación y descarboxilación al producto. Para oxidarlo se adiciona ácido nítrico para dar el sistema aromático. Como resultado tenemos un éster 3,5-piridindicarboxílico. Una hidrólisis seguida de pirólisis de la sal de calcio del ácido provoca la descarboxilación dando como resultado la piridina. (7)

3.- ¿Puede utilizar un aldehído alifático en la reacción?

Si, solamente variaría el sustituyente R´ en el anillo de la piridina.

4.-Dibuje el desplazamiento químico y el desdoblamiento de las señales en el espectro de H-RMN del producto.

H-RMN de la 3,5-dicarbetoxi2,6-dimetil-1,4dihidropiridina. (8)

5.-Mencione otros métodos de preparación de piridinas.

a) Síntesis de Chichibabin

b) Desalquilación de alquilpiridinas

c) Síntesis de piridina de Hantzsch

d) Ciclación de Bönnemann

Son los métodos más usados (9)

CONCLUSIONES

Se llevó a cabo la obtención de la 3,5-dicarbetoxi2,6-dimetil-1,4dihidropiridina con la reaccion de Hantzsch. La piridina tiene características muy similares al benceno, como son la forma cíclica, los 6 electrones girando en los enlaces conjugados (10), al presentar todas estas características también se concluye que existen diversas reacciones para sintetizarla, en esta ocasión se llevó a cabo la más común y mas que fue la síntesis de Hantzsch. Lo único que se modificó en el procedimiento fue el tiempo de reacción ya que en el procedimiento marcaba 30 minutos y en este caso se le aplico 40

minutos de calentamiento para tratar de obtener un mejor rendimiento.

BIBLIOGRAFIA

(1) iuma.uma.es/xmlui/bitstream/handle/10630/.../Tema_5.Piridina.pdf

(2) www.dcne.ugto.mx/Contenido/.../reactividad_de_piridinas.ppt

(3) https://es.scribd.com/doc/20926161/5-FORMACION-DE-PIRIDINAS

(4) www.quimicaorganica.org/.../663-sintesis-de-la-piridina-y-sus-derivados.

(5) Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230 2

(5) Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición. México D.F (1981) p.p. 288-291.

(6) Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231

(7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7696541

(8) http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0103-50532005000100018

(9) depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/PIRIDINA_11586.pdf

(10) depa.fquim. Unam/20926161-5-formacion-de-piridinas-1-130210181333-phpapp02.pdf