nuevos aspectos del mosaicismo cutaneomentos funcionales que promueven la inactivación a lo largo...

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2 Medicina Infantil Vol. X N° 1 y 2 Marzo - Junio 2003 ARTICULO INVITADO RESUMEN El concepto de mosaicismo cutáneo ha sido confirmado a ni- vel celular en por lo menos 15 enfermedades dermatológicas diferentes. Se pueden distinguir cinco patrones diferentes de mosaicismo, incluyendo el patrón filoide y el patrón laterali- zado. Etiológicamente, los mosaicismos cutáneos pueden di- vidirse en dos grandes categorías, el mosaicismo epigenético y el genómico. Todas las formas del mosaicismo epigenético conocidas, incluyendo los diversos patrones de inactivación del cromosoma X, parecen ser causados por la acción de re- trotransposones. Un nuevo concepto es el mosaicismo auto- sómico funcional transmisible a través de la acción de retro- transposones, que ha sido descrito en ratones y perros y pue- de explicar, por ejemplo, la presencia familiar del mosaicis- mo pigmentario siguiendo las líneas de Blaschko. Entre los ejemplos del mosaicismo de mutaciones autosómicas letales, la hipomelanosis filoide es una entidad neurocutánea descri- ta recientemente, causada por el mosaico de trisomía 13. Posibles ejemplos de una manifestación tipo 2 segmentario incluyen hasta el momento por lo menos quince enfermeda- des cutáneas diferentes autosómicas dominantes. Este fenó- meno se encuentra más frecuentemente en la glomangioma- tosis, la leiomiomatosis cutánea, y la poroqueratosis actínica superficial diseminada. Los ejemplos de didymosis (manchas gemelas) incluyen piel tricolor, parches pareados de excesi- vo y nulo compromiso en la enfermedad de Darier y la didy- mosis aplástico-sebácea caracterizada por la coexistencia de aplasia cutis congénita y nevo sebáceo. A la lista de ejem- plos de herencia paradominante, se han agregado actualmen- te el cutis marmorata telangiectática congénita y el síndrome del nevo lentiginoso moteado. El mosaicismo revertant que da lugar a áreas de piel no afectadas en los trastornos cutáneos autosómicos recesivos podrá asimismo ser reconocido más frecuentemente cuando los clínicos tengan este concepto en mente. Estos casos pueden ser tomados como ejemplos de “terapia génica natural”. Palabras clave: mosaicismo, retrotransposones, herencia paradominante, genética. Medicina Infantil 2003; X: 2 - 11. ABSTRACT The concept of cutaneous mosaicism has today been proven at the cellular level in at least fifteen different skin disorders. We can distinguish five different patterns of mosaicism, includ- ing the phylloid pattern and the lateralization pattern. Etiologi- cally, cutaneous mosaics can be divided into two large cat- egories, epigenetic mosaicism and genomic mosaicism. All forms of epigenetic mosaicism known so far, including the various patterns of X-inactivation, appear to be caused by the action of retrotransposons. A new concept is functional auto- somal mosaicism transmittable through the action of retrotrans- posons, which has been described in mice and dogs and may explain, for example, the familial occurrence of pigmentary mo- saicism along the Blaschko lines in human skin. Among the examples of mosaicism of autosomal lethal mutations, phylloid hypomelanosis is a recently recognized neurocutaneous en- tity caused by mosaic trisomy 13. Possible examples of a type 2 segmental manifestation now include at least fifteen differ- ent autosomally dominant skin disorders. This phenomenon is most frequently found in glomangiomatosis, cutaneous leiomyomatosis, and disseminated superficial actinic porokera- tosis. Recently proposed examples of didymosis (twin spotting) include cutis tricolor, paired patches of excessive or absent involvement in Darier disease, and didymosis aplasticoseba- cea characterized by coexistent aplasia cutis congenita and nevus sebaceus. To the list of possible examples of paradomi- nant inheritance, cutis marmorata telangiectatica congenita and speckled lentiginous nevus syndrome have now been added. Revertant mosaicism giving rise to unaffected skin ar- eas in autosomally recessive cutaneous traits will certainly like- wise be recognized more often when clinicians are bearing this concept in mind. Such cases can be taken as examples of "natural gene therapy". Key Words: mosaicism, retrotransposons, paradominant in- heritance, genetic. Medicina Infantil 2003; X: 2 - 11. NUEVOS ASPECTOS DEL MOSAICISMO CUTANEO Prof. Dr. Rudolf Happle Jefe del Departamento de Dermatología. Philipp University of Marburg. Marburg. Alemania. Correspondencia a: Prof. Dr. Rudolf Happle Chairman Department of Dermatology and Allergology Faculty of Medicine, Philipp University Marburg Deutschhausstrasse 9 - D-35033 Marburg, Germany INTRODUCCION En las Ciencias Médicas el mosaicismo se defi- ne como un organismo compuesto por dos o más poblaciones de células genéticamente diferentes originadas de un cigoto genéticamente homogéneo. Este artículo es traducción (Dra. Paola Stefano) del publicado en The Journal of Dermatology 2002; 29:681-692, con la debida autorización del Editor Dr. Shinji Shimada. Dohi Memorial Lecture http://www.medcinainfantil.org.ar

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Page 1: NUEVOS ASPECTOS DEL MOSAICISMO CUTANEOmentos funcionales que promueven la inactivación a lo largo del cromosoma X11. Esta hipótesis fue apo-yada por Bailey y col.12 quienes encontraron

2 Medicina Infantil Vol. X N° 1 y 2 Marzo - Junio 2003

ARTICULO INVITADO

RESUMENEl concepto de mosaicismo cutáneo ha sido confirmado a ni-vel celular en por lo menos 15 enfermedades dermatológicasdiferentes. Se pueden distinguir cinco patrones diferentes demosaicismo, incluyendo el patrón filoide y el patrón laterali-zado. Etiológicamente, los mosaicismos cutáneos pueden di-vidirse en dos grandes categorías, el mosaicismo epigenéticoy el genómico. Todas las formas del mosaicismo epigenéticoconocidas, incluyendo los diversos patrones de inactivacióndel cromosoma X, parecen ser causados por la acción de re-trotransposones. Un nuevo concepto es el mosaicismo auto-sómico funcional transmisible a través de la acción de retro-transposones, que ha sido descrito en ratones y perros y pue-de explicar, por ejemplo, la presencia familiar del mosaicis-mo pigmentario siguiendo las líneas de Blaschko. Entre losejemplos del mosaicismo de mutaciones autosómicas letales,la hipomelanosis filoide es una entidad neurocutánea descri-ta recientemente, causada por el mosaico de trisomía 13.Posibles ejemplos de una manifestación tipo 2 segmentarioincluyen hasta el momento por lo menos quince enfermeda-des cutáneas diferentes autosómicas dominantes. Este fenó-meno se encuentra más frecuentemente en la glomangioma-tosis, la leiomiomatosis cutánea, y la poroqueratosis actínicasuperficial diseminada. Los ejemplos de didymosis (manchasgemelas) incluyen piel tricolor, parches pareados de excesi-vo y nulo compromiso en la enfermedad de Darier y la didy-mosis aplástico-sebácea caracterizada por la coexistencia deaplasia cutis congénita y nevo sebáceo. A la lista de ejem-plos de herencia paradominante, se han agregado actualmen-te el cutis marmorata telangiectática congénita y el síndromedel nevo lentiginoso moteado. El mosaicismo revertant que dalugar a áreas de piel no afectadas en los trastornos cutáneosautosómicos recesivos podrá asimismo ser reconocido másfrecuentemente cuando los clínicos tengan este concepto enmente. Estos casos pueden ser tomados como ejemplos de“terapia génica natural”.

Palabras clave: mosaicismo, retrotransposones, herenciaparadominante, genética.

Medicina Infantil 2003; X: 2 - 11.

ABSTRACTThe concept of cutaneous mosaicism has today been provenat the cellular level in at least fifteen different skin disorders.We can distinguish five different patterns of mosaicism, includ-ing the phylloid pattern and the lateralization pattern. Etiologi-cally, cutaneous mosaics can be divided into two large cat-egories, epigenetic mosaicism and genomic mosaicism. Allforms of epigenetic mosaicism known so far, including thevarious patterns of X-inactivation, appear to be caused by theaction of retrotransposons. A new concept is functional auto-somal mosaicism transmittable through the action of retrotrans-posons, which has been described in mice and dogs and mayexplain, for example, the familial occurrence of pigmentary mo-saicism along the Blaschko lines in human skin. Among theexamples of mosaicism of autosomal lethal mutations, phylloidhypomelanosis is a recently recognized neurocutaneous en-tity caused by mosaic trisomy 13. Possible examples of a type2 segmental manifestation now include at least fifteen differ-ent autosomally dominant skin disorders. This phenomenon ismost frequently found in glomangiomatosis, cutaneousleiomyomatosis, and disseminated superficial actinic porokera-tosis. Recently proposed examples of didymosis (twin spotting)include cutis tricolor, paired patches of excessive or absentinvolvement in Darier disease, and didymosis aplasticoseba-cea characterized by coexistent aplasia cutis congenita andnevus sebaceus. To the list of possible examples of paradomi-nant inheritance, cutis marmorata telangiectatica congenitaand speckled lentiginous nevus syndrome have now beenadded. Revertant mosaicism giving rise to unaffected skin ar-eas in autosomally recessive cutaneous traits will certainly like-wise be recognized more often when clinicians are bearing thisconcept in mind. Such cases can be taken as examples of"natural gene therapy".

Key Words: mosaicism, retrotransposons, paradominant in-heritance, genetic.

Medicina Infantil 2003; X: 2 - 11.

NUEVOS ASPECTOS DEL MOSAICISMO CUTANEO

Prof. Dr. Rudolf Happle

Jefe del Departamento de Dermatología.Philipp University of Marburg. Marburg. Alemania.Correspondencia a: Prof. Dr. Rudolf HappleChairman Department of Dermatology and AllergologyFaculty of Medicine, Philipp University MarburgDeutschhausstrasse 9 - D-35033 Marburg, Germany

INTRODUCCIONEn las Ciencias Médicas el mosaicismo se defi-

ne como un organismo compuesto por dos o máspoblaciones de células genéticamente diferentesoriginadas de un cigoto genéticamente homogéneo.

Este artículo es traducción (Dra. Paola Stefano) del publicado enThe Journal of Dermatology 2002; 29:681-692, con la debida autorización del Editor Dr. Shinji Shimada.

Dohi Memorial Lecture

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Mosaicismo cutáneo 3

Los dermatólogos gozan de una situación privilegia-da ya que varios estados de mosaicismo pueden serreconocidos fácilmente en la piel.

La historia de la investigación del mosaicismocutáneo comenzó con especulaciones e hipótesis.Actualmente sin embargo, varias de estas ideas hansido confirmadas a nivel molecular y/o citogenético.Hoy se pueden distinguir dos grandes grupos: mo-saicismo epigenético y mosaicismo genómico.

¿Dónde están las evidencias del mosaicismocutáneo?

El concepto del mosaicismo cutáneo fue proba-do por primera vez (1983) en un paciente con hi-perpigmentación lineal reflejada en mosaicismo detrisomía 131. Ulteriores investigaciones citogenéti-cas y moleculares corroboraron el mosaicismo envarias entidades cutáneas diferentes. (Tabla 1)

Debe hacerse notar que este patrón es más bienvariable. De un reciente estudio de 186 figuras conlesiones de piel siguiendo las líneas de Blaschko encabeza y cuello, concluimos que, en varias áreasde la cara, estas líneas se interceptan en un ángu-lo de casi 90 grados (Figura 3)4.• El Tipo 1a está caracterizado por bandas angos-

tas, como se encuentran en la incontinenciapigmenti, mientras que el Tipo 1b se define porbandas anchas, como se observa en el síndro-me de McCune-Albright. Por el momento pare-ce razonable separar estos dos subtipos, aun-que investigaciones clínicas futuras puedan dis-tinguir más subtipos.

TABLA 1: ENFERMEDADES CUTANEAS EN LAS QUE SEHA COMPROBADO MOSAICISMO.

1983 Mosaicismo hipermelanótico siguiendo las líneas deBlaschko

1988 Mosaicismo hipomelanótico siguiendo las líneas deBlaschko (hipomelanosis de Ito)

1991 Síndrome de McCune-Albrigth

1994 Nevo epidérmico, no epidermolítico

1995 Nevo epidérmico, tipo epidermolítico

Esclerosis tuberosa

1996 Nevo melanocítico adquirido

1997 Epidermolisis bullosa atrófica benigna generalizada

1998 Síndrome de Apert

2000 Neurofibromatosis 1

Enfermedad de Darier

Incontinencia Pigmenti

Síndrome CHILD

Hipomelanosis filoide

2001 Nevo de Spitz

De acuerdo a la definición propuesta reciente-mente, todos los nevos pueden ser consideradoscomo lesiones originadas en mosaicismo2. Por ob-vias razones sin embargo, lo inverso no es verdad.Los mosaicismos cutáneos no siempre resultan ennevos, porque, de otra manera, los melanomasmalignos y los carcinomas de células basales de-berían asimismo ser categorizados como nevos.

CINCO PATRONES DE MOSAICISMOLos mosaicismos cutáneos pueden manifestarse

en varios patrones3. Hoy se distinguen 5 arquetiposbien establecidos (Figura 1), pero el número de pa-trones de mosaicismo diferentes es incluso mayor.

• Tipo 1: Líneas de BlaschkoMuchas de las afecciones cutáneas nevoides

siguen las llamadas líneas de Blaschko (Figura 2).

Figura 1: Cinco modelos de mosaicismo cutáneo: Tipo 1a:líneas de Blaschko, bandas estrechas; Tipo 1b: líneas deBlaschko, bandas anchas; Tipo 2: damero o tablero de aje-drez; Tipo 3: filoide; Tipo 4: parches sin separación en la lí-nea media; Tipo 5: lateralización.

Figura 2: Explicación tentativa de las líneas de Blaschko: enuna etapa precoz del desarrollo las células precursoras co-mienzan a proliferar transversalmente desde el eje primitivo.Esta proliferación interfiere con el crecimiento longitudinal yla creciente flexión del embrión, dando como resultado el di-bujo “en surtidor” en la espalda.

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• Tipo 2: patrón en damero o “tablero de aje-drez”Se caracteriza por áreas o bandas semejantes

a banderas, con una separación clara en la líneamedia. Ejemplos clínicos son el nevo lentiginosomoteado y el nevo de Becker. Quizás las manchasen vino de Porto observadas en el síndrome deKlippel-Trenaunay-Sturge-Weber puedan asimismoser incluidas en este patrón.

• Tipo 3: patrón filoideLas máculas simulan hojas o son rectangulares.

No siempre está presente una estricta separación enla línea media. Este patrón es característico, aunqueno patognomónico, de la hipomelanosis filoide.

• Tipo 4: parches grandes sin línea de separa-ciónEste patrón se observa en el nevo melanocítico

congénito gigante, cuyo probable origen en mosai-co no ha sido probado todavía.

• Tipo 5: patrón lateralizadoEn el síndrome CHILD (Congenital Hemidyspla-

sia, Ichthyosiform nevus, y Limb Defects), el nevoy las lesiones viscerales asociadas involucran unamitad del cuerpo con límite estricto en la línea me-

dia. Se ha demostrado por análisis moleculares unorigen mosaico5.

¿Por qué no emplear el término nevo“zosteriforme”?

Cuando hablamos de dermatosis nevoides, eltérmino zosteriforme está casi siempre fuera de lu-gar. Se ha usado para referirse a las dermatosis quese disponen en una distribución zosteriforme, esdecir simulando el herpes zoster. Los nevos que sedescriben como zosteriformes siguen, en realidad,las líneas de Blaschko y no los dermatomas, por loque el término zosteriforme, por impropio, debe serevitado en estos casos6.

Mosaicismo epigenético versus genómicoPodemos dividir a los mosaicismos en dos gran-

des categorías, mosaicismo epigénetico y genómi-co. Los fenotipos que reflejan el mosaicismo epigé-netico pueden transmitirse de una generación a lasiguiente. En contraste, los mosaicismos genómi-cos, generalmente no se heredan, con la excepciónde los rasgos paradominantes que muestran a ve-ces una agregación familiar.

Mosaicismo epigenético y los retrotransposo-nes: una nueva perspectiva

Los elementos transposables o retrotransposo-nes son partículas de origen retroviral. Están inter-calados en gran número en los genomas de plan-tas y animales, incluyendo los hombres7,8. Tiendena afectar la actividad de los genes vecinos pormetilación o desmetilación, silenciando o activandola expresión genómica.

En el mamífero mutante viable yellow agousti seobserva un “patchwork” multicolor siguiendo líneasde Blaschko8. Este patrón lineal y parcheado a lavez es causado por retrotransposones, y lo mismopasa en el rasgo moteado de los perros9.

La investigación molecular ha evidenciado quetodas las formas de mosaicismo epigénetico cono-cidas son causadas por la acción de elementostransposables.

Retrotransposones e inactivacióndel cromosoma X

Mary Lyon, quien en 196110 publicó su magníficaidea de la inactivación parcial del cromosoma X, de-nominada desde entonces lyonización, ha ayudadorecientemente a dilucidar este mecanismo. En 1998sugirió que los retrotransposones, en forma de ele-mentos repetitivos intercalados de LINE tipo1 (longinterspersed nuclear elements), en los cuales el cro-mosoma X es particularmente rico, actúan como ele-mentos funcionales que promueven la inactivación alo largo del cromosoma X11. Esta hipótesis fue apo-yada por Bailey y col.12 quienes encontraron que lacomposición de LINE 1 del cromosoma X humano es

Figura 3: líneas de Blaschko de la cara y cuello4. Observarlos cruces evidentes de las líneas.

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Mosaicismo cutáneo 5

Otros desórdenes cutáneos ligados al X, relacio-nados con las líneas de Blaschko incluyen al sín-drome MIDAS (Figuras 5 y 6)17,18, el síndrome deIFAP19, el síndrome oro-facio-digital tipo 13 y la dis-queratosis congénita ligada al X20.

fundamentalmente distinta de la de los autosomashumanos. El mayor aumento de LINE 1 se observópara las secuencias en Xq13, que contiene el centrode inactivación X. Esta sobreabundancia de retrotrans-posones L1 asegura el inicio apropiado del centro deinactivación X, mientras que otros grupos, repartidospor todo el cromosoma X, facilitan la casi completainactivación del mismo. Estos hallazgos indican quelos retrotransposones juegan un rol central en el me-canismo de inactivación X13.

Incontinencia pigmenti versusdisplasia ectodérmica de Zonana

La incontinencia pigmenti se caracteriza por unpatrón de inactivación X siguiendo las líneas deBlaschko. (Figura 4) Se encontraron mutaciones enel gen NF-kappa B en Xq28 como causa molecularde esta enfermedad14. Sin embargo, puede habermutaciones “hipomórficas” que involucran el mismogen y producen un fenotipo no letal, recesivo liga-do al X, de displasia ectodérmica hipohidrótica e in-munodeficiencia15.

Figura 6: Aplasia dérmica marcadora del síndrome MIDASen la madre de la niña de la Figura 5 (cortesía del Dr J.Mücke, Hamburg, Alemania)18.

Figura 4: Incontinentia pigmenti. Un trastorno pigmentariolinear similar se encuentra en mujeres heterozigotas para laDisplasia Ectodérmica de Zonana.

Kosaki y col.16 publicaron un trastorno pigmen-tario lineal sistematizado clínicamente similar a laincontinencia pigmenti presente en mujeres porta-doras heterocigotas. En otras palabras, la displasiaectodérmica de Zonana puede ser consideradacomo un rasgo dominante ligado al X que debeagregarse a la lista de genodermatosis ligadas alX siguiendo las líneas de Blaschko.

Figura 5: Síndrome MIDAS en una niña de 2 años (cortesíadel Dr J. Mücke, Hamburg, Alemania)18.

Síndrome CHILDUn patrón único de lateralización es caracterís-

tico del síndrome CHILD (Congenital Hemidyspla-sia with Ichthyiosiform nevus and Limb Defects).Este es producido por la mutación del gen NSDHLen Xq28, llevando a la deficiencia de la 3-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa5. CHILD es el pri-mer síndrome de nevo epidérmico que fue dilucida-

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do a nivel molecular. Aparentemente, la funciónnormal del gen NSDHL tiene un significado clave enla embriogénesis temprana, porque un sorprendentepatrón de inactivación X resulta del defecto en estegen (Figura 7). Por otro lado, se pueden observartambién en el síndrome CHILD, lesiones linealessuaves siguiendo las líneas de Blaschko (Figura 8);esto puede explicarse mejor al asumir que en es-tos casos, el evento de inactivación ocurrió un pocomás tarde en la embriogénesis.

Hipertricosis ligada al X resultado deun patrón de lyonización en damero

En la hipertricosis ligada al X, los hombres afec-tados muestran una hipertricosis difusa y pronun-ciada, mientras que las mujeres portadoras desa-rrollan parches asimétricos de hipertricosis en unpatrón en damero21.

Por lo tanto, podemos distinguir tres patronesdiferentes de inactivación X. (Tabla 2)

Retrotransposones y mosaicismosautosómicos funcionales

Hasta hace poco, los dermatólogos creyeron queel mosaicismo autosómico no se heredaba. Hoy sesabe que tanto los rasgos paradominantes como elmosaicismo epigenético tienen un modo de trans-

Figura 7: Nevo CHILD que muestra dibujo de lateralización. Figura 8: Nevo CHILD siguiendo líneas de Blaschko.

TABLA 2: PATRONES DE INACTIVACION DEL X.

• Líneas de Blaschko (varios fenotipos)

• Patrón en damero (hipertricosis ligada al X)

• Lateralización (Síndrome CHILD)

misión no mendeliana. En ratones y perros, el mo-saicismo epigenético se trasmite a través de la ac-ción de retrotransposones, llevando al patrón depatchwork reminiscente a las líneas de Baschko.(Figura 9)8 Debido a que el genoma humano con-tiene un gran número de retrotransposones, es pro-bable que estos elementos transposables causenlesiones de mosaico también en la piel humana.

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Mosaicismo cutáneo 7

Como ejemplo, algunos casos de mosaicismo pig-mentario se disponen en líneas hiper o hipomela-nóticas siguiendo las líneas de Blaschko (Figura10), como los casos familiares de nevo epidérmicoverrugoso lineal, que se propusieron como ejemplosde la actividad de retrotransposones en humanos9.

Mosaicismo genómicoUsualmente el mosaicismo genómico involucra

autosomas, pero debe tenerse en cuenta que unamutación postcigótica relacionada al X, cuando ocu-rre en un embrión masculino, puede asimismo darun mosaicismo genómico.

Mosaicismo de mutaciones autosómicas letalesAlgunas mutaciones autosómicas causan muer-

te temprana intra utero y son por lo tanto exclusi-vamente observadas como rasgos mosaicos3. Unaactualización de estos fenotipos se presentan en laTabla 3. Pruebas citogenéticas o moleculares demosaicismos de las mutaciones letales han sidoevidenciadas en los mosaicismos pigmentarios deTipo Ito, síndrome de McCune-Albright y reciente-mente en la hipomelanosis filoide.

Figura 10: El mosaicismo pigmentario en el hombre se pre-senta a veces con agregación familiar, lo que reflejaría laacción de un retrotransposon.

TABLA 3: EJEMPLOS PROPUESTOS DE MUTACIONES LETA-LES AUTOSOMICAS SOBREVIVIENTES POR MOSAICISMO.

• Mosaicismo pigmentario tipo Ito• Hipomelanosis filoide• Síndrome de Schimmelpenning• Facomatosis pigmentoqueratótica• Síndrome del nevo comedoniano• Facomatosis pigmentovascularis• Síndrome McCune-Albright• Síndrome Proteus• Síndrome de Maffucci• Lipomatosis encefalocraneocutánea• Síndrome de Delleman• Síndrome de Sturge-Weber-Klippel-Trenaunay• Cutis marmorata telangiectática congénita• Nevo melanocítico congénito gigante

Figura 9: Bandas claras y oscuras en un boxer. La mutaciónebr provoca una imagen multicolor que sigue líneas deBlaschko.

Hipomelanosis filoide y mosaicismo de trisomía 13El término hipomelanosis filoide se propuso para

describir un fenotipo que muestra lesiones hipopig-mentadas que traen reminiscencia a ornamentosflorales o a pinturas art nouveau. (Figura 11) Lahipomelanosis filoide está fuertemente relacionadacon el mosaico de la trisomía 1322. Estos pacientessufren de retraso mental, ausencia de cuerpo ca-lloso, hipoacusia conductiva, coloboma de retina ycoroides y defectos cráneo - faciales, braquidactilia,clinodactilia, camptodactilia y otras anomalías eque-léticas. En contraste con la hipomelanosis de Ito, lacual no es una entidad sino más bien un signo cu-táneo de varias formas de mosaicismo, la hipome-lanosis filoide parece tener en cambio un rasgoneurocutáneo etiológicamente uniforme.

Mosaicismo genómico de las mutacionesautosómicas no letales

Muchos rasgos cutáneos autosómicos dominan-tes pueden ocurrir en forma de mosaico mostrando

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un compromiso segmentario tipo 1. Hay evidenciasmoleculares de mosaicismo en la hiperqueratosisepidermolítica de Brocq23, la neurofibromatosis 124,y la enfermedad de Darier25. Munro y Wilkie26 des-cribieron una disposición lineal del acné que com-promete el brazo y representa una manifestación demosaico del síndrome de Apert. En estos casos,una mutación temprana postcigótica puede asimis-mo comprometer las gónadas, por lo cual, en lageneración siguiente, la misma enfermedad puedecomprometer el cuerpo entero.

Figura 11: Hipomelanosis filoide que refleja mosaicismo detrisomía 13 (cortesía del Dr. K. Naritomi, Nishihara, Okinawa,Japón).

Figura 12: Dos tipos de manifestación segmentaria como seobserva en dermatosis autosómicas dominantes. De izquier-da a derecha: embrión sano; embrión heterozigota; compro-miso segmentario tipo 1, reflejo de heterozigocidad; compro-miso segmentario tipo 2, reflejo de pérdida de heterozigoci-dad en un embrión heterozigota.

Compromiso segmentario tipo 2 de enfermeda-des cutáneas autosómicas dominantes

Hasta hace poco, el compromiso segmentariotipo 1 se consideró como la única manifestación demosaico de las enfermedades cutáneas autosómi-cas dominantes. Hoy esta visión no es válida. Elcompromiso segmentario 2 resulta de la pérdida delcorrespondiente alelo tipo salvaje en el embriónheterocigota. (Figura 12)27 Varios mecanismosgenéticos dan lugar a este tipo de mosaicismo, peroel crossing-over postcigótico es probablemente laforma más frecuente de la pérdida de heterocigoci-dad28. La manifestación segmentaria tipo 2 tiendea ser más pronunciada y generalmente está super-puesta al fenotipo no segmentario ordinario13. Ejem-plos posibles del compromiso segmentario tipo 2incluyen al menos quince dermatosis autosómicasdominantes diferentes. (Tabla 4) Se encuentra unaalta frecuencia de compromiso segmentario tipo 2en la glomangiomatosis (Figura 14)29, en la leiomio-matosis cutánea y en la poroqueratosis actínicasuperficial diseminada. (Figura 15)27,30.

TABLA 4: EJEMPLOS PROPUESTOS DE LAS MANIFESTA-CIONES SEGMENTARIAS TIPO 2 EN ENFERMEDADES CU-TÁNEAS AUTOSOMICAS DOMINANTES.

• Neurofibromatosis 1• Esclerosis tuberosa• Leiomiomatosis cutánea• Glomangiomatosis• Síndrome de Buschke-Ollendorff• Siringomas múltiples• Tricoepiteliomas múltiples• Hamartoma folicular basaloide múltiple• Carcinoma de células basales múltiple hereditario no sindrómico• Enfermedad de Darier• Enfermedad de Hailey-Hailey• Hiperqueratosis epidermolítica de Brocq• Síndrome KID• Poroqueratosis actínica superficial diseminada• Disqueratosis congénita autosómica dominante

Figura 13: compro-miso segmentariotipo 2 en neurofi-bromatosis 1 su-perpuesto al com-promiso disemina-do (cortesía del Dr.H.B. Pride,Danville, PA, USA).

Figura 14: Glomangioma-tosis segmentaria tipo 2(Cortesía del Dr C.Jouffrey, Lille, Francia)29.

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Mosaicismo cutáneo 9

Debe enfatizarse que están lejos las pruebasmoleculares de este concepto, aunque las eviden-cias clínicas están aumentando.

DidymosisEl término didymosis (en griego didymosis =

gemelos) define manchas gemelas. Las manchasgemelas son parches apareados de tejidos mutadosque difieren genéticamente unos de otros y del te-jido precursor (Figura 16)28. Un embrión puede mos-trar componentes heterocigotos (dos mutantesalélicas diferentes en el mismo locus) o transhete-rocigotismo (dos alelos mutantes en diferentes loci,e incluso de un par de cromosomas homólogos). Eneste sentido, la recombinación postcigótica puededar lugar a dos células hijas homocigotas, represen-tando las células madre de la didymosis alélica ono alélica31.

intermedia)32, lesiones coexistentes de sobrecreci-miento y déficit de crecimiento en el síndrome deProteus28, así como en áreas segmentadas aparea-das de excesivo e incluso ausencia de compromi-so en pacientes con hiperqueratosis epidermolíticade Brocq3 o enfermedad de Darier34.

Figura 15: manifestación segmentaria tipo 2 de la poroque-ratosis actínica superficial diseminada: la imagen linear pro-minente se ubica sobre el compromiso diseminado.

Figura 16: Didymosis alélica en una naranja (cortesía del Dr.F. Cambazard, Saint-Etienne, Francia).

Figura 17: Nevos gemelos vasculares (nevo telangiectáticoy nevo anémico) (cortesía del Dr. H. Hamm, Würzburg, Ale-mania).

Los posibles ejemplos de didymosis alélica sonel nevo gemelo vascular (nevo telangiectásico ynevo anémico) (Figura 17), cutis tricolor (par de má-culas melanóticas y acrómicas en una piel de base

Figura 18: Didymosis no alélica en el test del ala deDrosophila31: parches adyacentes de mutaciones mhw (“múl-tiple wing hair”) y flr (“flare”) en un fondo fenotípicamente nor-mal (cortesía del Dr. H. Frei, Zurich, Suiza).

Ejemplos posibles de didymosis no alélica (Fi-gura 18) incluyen la facomatosis pigmentovasculary la facomatosis pigmentoqueratótica (Figura 19)28.

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10 Medicina Infantil Vol. X N° 1 y 2 Marzo - Junio 2003

Recientemente propusimos un ejemplo adicionalno clasificado de manchas gemelas en forma dedidymosis aplástico-sebácea35. Revisamos 15 casosde co-existencia de aplasia cutis congénita y nevosebáceo y presentamos un caso adicional. Es inte-resante el hecho de que dos lesiones diferentestiendan a localizarse adyacentes o muy cerca unade otra; esto se había mencionado previamente sinentender que quizás un mecanismo genético podríaexplicar esta proximidad temporal y espacial36. Pro-bablemente más ejemplos de didymosis sean reco-nocidos en el futuro.

Herencia paradominanteAlgunos rasgos mosaicos cutáneos que usual-

mente aparecen espontáneamente pueden mostrar,como forma de excepción, una agregación familiar.Esta paradoja fue explicada bajo el concepto deherencia paradominante28. Los portadores de estamutación paradominante no están generalmenteafectados y trasmiten la mutación imperceptible ala generación siguiente; rasgo que sólo comienzaa manifestarse cuando la pérdida alélica ocurre enun estadio temprano de la embriogénesis, dandolugar a un clon de células homocigotas o heteroci-gotas. Los fenotipos que se pueden explicar por laherencia paradominante se detallan en la Tabla 5.Como regla general, todos los rasgos que formanparte de la didymosis pueden mostrar, cuando ocu-rren en forma solitaria, un modo paradominante detrasmisión, aunque el fenómeno de dídimos, por símismo, no es heredable28.

Mosaicismo “revertant”En un paciente con una enfermedad autosómi-

ca recesiva, una mutación revertant puede dar lu-gar a una población mosaico de células heterocigo-tas que recuperaron su función normal. Este fenó-meno se observó y se comprobó a nivel molecularen un paciente con epidermolisis ampollar genera-lizada atrófica benigna37. El paciente mostró algu-nas áreas circunscriptas de piel no afectada (Figu-ra 20) y a través del análisis celular se comprobóque en estas áreas estaba presente una mutación“hacia atrás”. Publicaciones adicionales indican quela mutación revertant no es tan infrecuente38. En unfuturo cercano, la evaluación exhaustiva de la pielde los pacientes con xeroderma pigmentoso podrá,asimismo, revelar como manera de excepción, unao más áreas de piel no afectada. Estos casos demosaicismo revertant pueden tomarse como ejem-plos de “terapia génica natural”37.

Figura 19: La Facomatosis pigmentoqueratótica es un ejem-plo posible de didymosis no-alélica.

Figura 20: parches de piel sana reflejan el mosaicismo“revertant” en un caso de epidermolisis ampollar generaliza-da atrófica benigna (cortesía del Dr. M.F. Jonkman, Groningen,Holanda)37.

TABLA 5: EJEMPLOS PROPUESTOS PARA HERENCIAPARADOMINANTE.

Nevo de Becker / Síndrome del nevo de BeckerNevo sebáceo / Síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-MimsNevo lateral telangiectásico / Sindrome de Sturge-Weber-Klippel-TrenaunayNevo lentiginoso moteado / Síndrome del nevo lentiginosomoteadoNevo anémicoTelangiectasia nevoide unilateralCutis marmorata telangiectática congénita / Síndrome de vanLohuizen

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Mosaicismo cutáneo 11

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