Nouveaux Antithrombotiquesen Prophylaxie de MTEV

Bruno TRIBOUT

Médecine Vasculaire CHU Amiens

www.thrombose-picardie.com

Patients chirurgicauxà très haut risque MTEV : ACCP 2004 Chirurgie chez patients avec multiples F de R

âge > 40 ans, cancer, ATCD de TEV PT Hanche, PT Genou, fracture hanche Polytraumatisé sévère, traumatisme médullaireRisque TEV sans prophylaxie

TVP surale 40 – 80%TVP proximale 10 – 20%EP symptomatique 4 – 10%EP fatale 0,2 – 5%

Prophylaxie : HBPM risque élevé, Fondaparinux

Geerts WH Chest 2004;126:338S-400S

Thrombine

Mélagatran

Bénefice/Risque Antithrombine directe(Xi)MélagatranEvènements

Thromboemboliques veineux majeurs (%)

HémorragiesMajeures (%)

3,6

5,7

2,30,8 1,4

3,3

1,2

6,2 6,3

1,7 1,20,90

2

4

6

8

US 237 METHRO III EXPRESS US 237 METHRO III EXPRESS

Ximelagatran Enoxaparin

Dabigatran EtexilateAntithrombine directe

Dabigatran etexilate : prodrogue Dabigatran : antithrombine

Dabigatran EtexilatePharmacologie (1) Prodrogue convertie en Dabigatran par estérases Dabigatran : antithrombine directe réversible Délai pic Tmax Dabigatran < 2h

T1/2 : dose unique 810h ; dose multiple 14 17h Administration 1 ou 2 prises/j Biodisponibilité : 6 à 7% Elimination rénale > 80% :

excrétion inchangée dans les urines Aucun antidote dialysable

Stangier 2005-2007-2008 Blech 2007 Rely-trial.com Eikelboom 2007 Weitz 2007

Dabigatran EtexilatePharmacologie (2) Délai pour chirurgie : 12h après dernière prise Elimination : 12 h après -50% ; 24h après -75% Alimentation : retarde absorption,

réduit variabilité interindividuelle Aucune implication Cytochrome P450 Interaction médicamenteuse : pantoprazole IPP

IPP réduit absorption : biodisponibilité -20% Insuffisance rénaleFG < 50 ml/mn → élimination rénale ; exposition AUCContre-indication : FG < 30 ml/mn (Eriksson Lancet 2007)

Stangier 2005-2007-2008 Blech 2007 Rely-trial.com Eikelboom 2007 Weitz 2007

Hépatotoxicité ?Dabigatran Etexilate Essai PETRO : phase II recherche de dose

Fibrillation auriculaire non valvulaire

Dabigatran E : 50 – 150 – 300mg 2x/j per os vs Warfarine

Durée 3 mois

Dabigatran E Warfarine

Transaminases > 3N

3 mois 4/432 0,9% 0/70

6 mois 1,5%

Bilirubine > 2N 0/432

Ezekowitz MD Am J Cardiol 2007;100:1419-1426

Dabigatran Etexilate BISTRO II (1) Europe II recherche dose PTH-PTG

PTG : 32% PTH : 68% phlébographie 610j médiane= 7j

1ère dose 14h post-op 1èredose12h pré-opDE 50mg DE 150mg DE 300mg DE 225mg Enoxaparine 40mg/j2x/j 2x/j 1x/j 2x/j

Efficacité : ETEV totaux → dose dépendante (N= 1464) p< 0,000128,5% 17,4% 16,6% 13,1% 24,0%NS OR= 0,65 OR=0,61 OR= 0,47TVP proximales5,0% 3,3% 2,1% 1,7% 5,6%Tolérance : hémorragies majeures → dose dépendante (N= 1949)0,3% 4,1% 3,8% 4,7% 2,0%Dose optimale entre 100 et 300mg/jIdentité pour dose 300mg/j entre 1 prise ou 2 prises/j

Eriksson BI J Thromb Haemost 2005;3:103-111

Dabigatran Etexilate BISTRO II (2) Europe II recherche dose PTH-PTG

PTG : 32% PTH : 68% phlébographie 610j médiane= 7j

1ère dose 14h post-op médiane= 2,6h 1èredose12h pré-opDE 50mg DE 150mg DE 300mg DE 225mg Enoxaparine 40mg/j2x/j 2x/j 1x/j 2x/j

Analyse post-oc : effet délai 1ère dose post-op 2h > 2h

Efficacité 14,1% 22,4% p= 0,0005

Tolérance NS

Eriksson BI J Thromb Haemost 2005;3:103-111

Dabigatran Etexilate RE-MODELEurope III PTGphlébographie 610j : 8 ± 2j

1ère dose 14h post-op à demi-dose 1èredose12h pré-opDE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 40mg/j

Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale (N= 1541)

40,5% 36,4% 37,7% NI

TVP proximales + EP

3,8% 2,6% 3,5% NS

Tolérance : hémorragies majeures (N= 2076)

1,3% 1,5% 1,3% NS

Non infériorité pour 2 doses DE

Eriksson BI J Thromb Haemost 2007;5:2178-2185

Dabigatran Etexilate RE-MOBILIZENord-Americain III PTG

N= 2615 phlébographie 1215j

1ère dose 612h post-op à demi-dose 1èredose12-24h post-opDE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 30mg 2xj

Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale

33,7% 31,1% 25,3%

p=0,0009 vs E p= 0,02 vs E supériorité HBPM

ETEV majeurs : TVP proximales + EP + décès TEV

3,0% 3,4% 2,2% NS

Tolérance : hémorragies majeures

0,6% 0,6% 1,4% NS

Essai de non-infériorité pour 2 doses DE

Friedman RJ ISTH2007

Dabigatran Etexilate RE-NOVATE III Europe Prophylaxie prolongée PTHNon-infériorité phlébographie 2835j médiane= 33j

1ère dose 1-4h post-op à demi-dose 1èredose12h pré-opDE 150mg po 1x/j DE 220mg po1x/j Enoxaparine sc 40mg/j

Efficacité : ETEV totaux + Mortalité globale (N= 2651)

8,6% 6,0% 6,7% NI

ETEV majeurs : TVP proximales + EP + décès TEV (N= 2714)

4,3% 3,1% 3,9% NS

Tolérance : hémorragies majeures (N= 3463)

1,3% 2,0% 1,6% NS

Hépatotoxicité : Transaminases > 3N

3% 3% 5% p= 0,008

Délai 1ère dose DE médiane= 3,4h

Eriksson BI Lancet 2007;370:949-956

RivaroxabanAnti-Facteur Xa direct

RivaroxabanPharmacologie (1) Anti-facteur Xa direct : site actif Délai pic Tmax : 2 à 4h

T1/2 : 59h → sujet âgé : 11 13h Administration 1 ou 2 prises/j Biodisponibilité orale 80% Excrétion rénale prédominante 66%

excrétion inchangée dans les urines : 36% dosefécale/biliaire : 28%

Aucun antidote

Turpie ATVB2007 Eikelboom Circulation2007 Hirsh Circulation2007

RivaroxabanPharmacologie (2) Alimentation : absorption

variabilité interindividuelle Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs Cytochrome P450 : CYP3A4

kétokonazole, macrolides, antiprotéases VIH Hépatotoxicité : cytolyse hépatique

risque faible

Turpie ATVB2007 Eikelboom Circulation2007 Hirsh Circulation2007

RivaroxabanPharmacologie (3) : sujet âgéRivaroxaban : dose unique orale 10mg

Sujets âgés > 75 ans versus contrôles 18-45ans

Cl totale et rénale rivaroxaban

corrélation positive FG ; corrélation négative âge AUC[rivaroxaban]p 141% ; AUC[act antiXa]p 158%

corrélation négative FG

Kubitza D ASH2006 ISTH2007

RivaroxabanPharmacologie (4) : insuffisant rénalRivaroxaban : dose unique orale 10mg

N= 32FG 80ml/mn 50-79 ml/mn 30-49 ml/mn FG < 30 ml/mn

AUCRp 100% 144% 152% 164%

p< 0,05

AUCAXap 100% 150% 186% 200%

p< 0,01 corrélation R= -0,49

Excrétion urinaire R (% dose) : Cl rivaroxaban FG

29% 20% 13% 10%

Ajustement posologique ?

Halabi A ASH2006

Rivaroxaban : recherche dose phase II1 prise/j PTH-EuropeODIXa-HIP

Eriksson BI Circulation 2006;114:2374-2381

Efficacité : ETEV totauxMortalitéN= 618

1ère dose 6-8h post-op

Phlébographie J6 à J10

Efficacité p=NS

Tolérance p< 0,04

Tolérance : HémorragiesmajeuresN= 845

40mg/j 1ère dose 12h pré-op

25%

4,9%

Choix 10mg 1x/j

Rivaroxaban RECORD 1Europe III Prophylaxie prolongée PTHPhlébographie : 35 ± 4j

Rivaroxaban 10mg 1x/j versus Enoxaparine 40mg 1x/j1ère dose per os 6-8h post-op 1ère dose sc 12h pré-op

Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 3153)

1,1% RRR= 70% p< 0,001 3,7%

ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV

0,2% RRR= 88% p< 0,001 2,0%

Tolérance : hémorragies majeures (n= 4433)

0,3% NS 0,1%

Eriksson BI ASH2007

Rivaroxaban RECORD 2Europe III Prophylaxie PTH : prolongée courtePhlébographie : 35 ± 4j

Rivaroxaban 10mg 1x/j versus Enoxaparine 40mg 1x/j1ère dose per os 6-8h post-op 1ère dose sc 12h pré-opDurée : 35 ± 4j Durée : 10 à 14j

Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 1733)2,0% RRR= 79% p< 0,001 9,3%

ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV0,6% RRR= 88% p< 0,001 5,1%

Tolérance : hémorragies majeures (n= 2457)0,1% NS 0,1%

Kakkar AJ ASH2007

Rivaroxaban RECORD 3Europe III Prophylaxie PTG : 10 à 14jPhlébographie : 13 ± 2j

Rivaroxaban 10mg 1x/j versus Enoxaparine 40mg 1x/j

1ère dose per os 6-8h post-op 1ère dose sc 12h pré-op

Efficacité : ETEV totaux + mortalité (n= 1702)

9,6% RRR= 49% p< 0,001 18,9%

ETEV majeurs : TVP prox, EP, décès TEV

1,0% RRR= 62% p< 0,02 2,6%

TEV symptomatiques

0,7% RRR= 62% p= 0,005 2,0%

Tolérance : hémorragies majeures (n= 2459)

0,6% NS 0,5%

Lassen MR ISTH2007 ASH2007

Registre ESCORTEFracture de hanche

Registre prospectif multicentrique France

10-11/2002 ; suivi 6 mois N= 6860 patients consécutifs Médiane âge : 82 ans Prophylaxie par HBPM

péri-opératoire 98% prolongée 4 semaines 69,5% TEV symptomatiques à 3 mois : 1,3% Hémorragies majeures : 1,2% Mortalité à 6 mois : 15% [causes cardiovasc : 27%]

Insuffisance rénale sévère FG 30 ml/mn : 16%

F de R hémorragies majeures : Insuffisance rénale p< 0,001

Rosencher N J Thromb Haemost 2005;3:2006-2014

MTEV : populations spéciales Canada : Montreal, London

hôpitaux universitaires (04/2004→ 03/2005) N= 524 patients TVP: 81% EP: 19% Sujet âgé âge moyen: 62ans âge > 75 ans 31%

âge > 80 ans 18% Insuffisance rénale FG : 30 60 ml/mn 20%

FG : 30 50 ml/mn 11%

FG < 30 ml/mn 5% Obésité poids > 100kg

15% Cancer évolutif 26%

Cook L ASH 2006 ISTH 2007

Sujet âgé Insuffisance rénaleNational Kidney Foundation Age : 60-69 ans Albuminurie 18%

FG < 60ml/mn 7%

Age 70 ans Albuminurie 30%

FG < 60ml/mn 26%

Stevens LA Levey AS N Engl J Med 2005;352:2122-2124