Non Hodgkin Lymphoma Maligna (NHML)

Non Hodgkin Lymphoma Maligna (NHML) adalah kelompok keganasan primer limfosityang dapat berasal dari limfosit B, limfosit T dan kadang berasal dari sel NK ("naturalkiller") yang berada dalam sistem limfe. Pada NHML sebuah sel limfosit berproliferasisecara tak terkendali yang mengakibatkan terbentuknya tumor.

EPIDEMIOLOGI

Pada tahun 2000 di Amerika Serikat diperkirakan terdapat 54.900 kasus baru, dan 26.100orang meninggal karena NHML. Di Amerika Serikat, 5% kasus NHML baru terjadi padapria, dan 4% pada wanita per tahunnya. Insidensi NHML di Amerika SerikatmenurutNational Cancer Institute tahun 1996 adalah 15.5 per 100.000. LNH secara umumlebih sering terjadi pada pria. Insidensi LNH meningkat seiring dengan bertambahnya usiadan mencapai puncak pada kelompok usia 80-84 tahun.

ANATOMI KELENJAR LIMFE

Gambar 1. Struktur kelenjar getah bening

Gambar 1 memperlihatkan bagan struktur kelenjar limfe, yang terbagi dalam tiga bagianutama yaitu: korteks, para korteks dan medulla. Di dalam korteks didapati folikel-folikelyang berbentuk sferis, yang terisi penuh lirnfosit B. Di tengah folikel-folikel ini dapatditemukan daerah yang berwarna agak pucat yang dinamakan pusat germinal ("centrumgerminativum") yang di dalamnya dapat ditemukan sel blast dan makrofag. Daerahparakorteks berisi limfosit T, sedang daerah medulla pada dasarnya dihuni oleh sel B.

PATOGENESIS

Gambar 2. Transformasi limfosit T dan B

Tejadi perubahan morfologi yang mencolok pada perubahan ini, dimana sitoplasma yangsedikit/kecil pada limfosit B "tua" menjadi bersitoplasma banyak dan luas pada sel plasma,pembahan ini terjadi pada sel limfosit B disekitar atau di dalam "centrum germinativum";sedangkan limfosit T aktif berukuran lebih besar dibanding limfosit T "tua".

Perubahan sel limfosit normal menjadi sel limfoma merupakan akibat terjadinya mutasigen pada salah satu sel dari sekelompok sel limfosit tua yang tengah berada dalam prosestransformasi menjadi imunoblas (terjadi akibat adanya rangsangan irnunogen). Hal yangperlu diketahui adalah proses ini terjadi di dalam kelenjar getah bening, dimana sel limfosittua berada diluar "centrum genninativum" sedangkan imunoblast berada di bagian palingsentral dari "centrum germinativum " Beberapa perubahan yang terjadi pada limfosit tuaantara lain: 1). Ukurannya makin besar; 2). Kromatin inti menjadi lebih'halus"; 3).Nukleolinya terlihat; 4). Protein permukaan sel mengalami perubahan.

Hal mendasar lain yang perlu diingat adalah bahwa sel yang berubah menjadi sel kankerseringkali tetap mempertahankan sifat dasarnya. Misalnya sel kanker dari limfosit tua tetapmempertahankan sifat mudah masuk aliran darah namun dengan dengantingkat mitosisyang rendah, sedangkan sel kanker dari imunoblas amat jarang masuk kedalam aliran darah, namun dengan tingkat mitosis yang tinggi.

ETIOLOGI

Imunodefisiensi: 25% kelainan herediter langka yang berhubungan dengan terjadinyaNHML antara lain adalah: severe combined immunodefiency, hypogammaglobulinemia,common variable immunodeficiency, Wiskott-Aldrich syndrome, dan ataxia-telangiectasia.Limfoma yang berhubungan dengan kelainan-kelainan tersebut seringkali dihubungkanpula dengan Epstein-Barr virus (EBV) dan jenisnya beragam, mulai dari hiperplasiapoliklonal sel B hingga limfoma monoklonal.

Agen Infeksius: EBV DNA ditemukan pada 95% limfoma Burkit endemik dan lebih jarangditemukan pada limfoma Burkit sporadik. Karena tidak pada semua kasus limfoma Burkitditemukan EBV, hubungan dan mekanisme EBV terhadap terjadinya limfoma Burkit belumdiketahui. Sebuah hipotesis menyatakan bahwa infeksi awal EBV dan faktor lingkungandapat meningkatkan jumlah prekursor yang terinfeksi EBV dan meningkatkan risiko

tejadinya kerusakan genetik. EBV juga dihubungkan dengan posttransplantlymphoproliferative disorders (PTLDs) dan AIDS-associated lymphomas.

Paparan Lingkungan dan Pekerjaan: Beberapa pekerjaan yang sering dihubungkan denganrisiko tinggi adalah petemak serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini disebabkan adanyapaparan herbisida dan pelarut organik.

Diet dan Paparan Lainnya: risiko NHML meningkat pada orang yang mengkonsumsimakanan tinggi lemak hewani, merokok, dan yang terkena paparan ultraviolet.

KLASIFIKASI

Gambar 3. Klasifikasi berdasarkan WHO

Working Formula (WF) menjabarkan karakteristik klinis dengan deskriptif histopatologis,namun belum menginformasikan jenis sel limfosit B atau T, maupun berbagai patologisklinis yang baru. WF membagi NHML atas derajat keganasan rendah, menengah dan tinggiyang mencerminkan sifat agresifitas mereka. Klasifikasi WHO beranjak dari karakterimunofenotip (sel B, sel T dan sel NK) dan analisa "lineage" sel limfoma.

Working Formulation ( 1982)Low Grade- Small lymphocytic with or without plasmacytoid differentiation- Follicular, small cleaved- Follicular, mixed small cleaved and large cellIntermediate Grade

- Follicular, large cell- Diffuse, small cleaved- Diffuse, mixed , small and large cell- Diffuse, large cellHigh Grade- Large cell, immunoblastic- Lymphoblastic ( convoluted or nonconvoluted)- Small noncleaved cell /Burkitt LymphomaOthers- Hairy cell, cutaneous T-cell, histiocytic neoplasia, plasmacytic, etc.

PENDEKATAN DIAGNOSIS

Anamnesis Umum: - Pembesaran kelenjar getah bening dan malaise umum - Berat badan menurun 10% dalam waktu 6 bulan - Demam tinggi 38°C > 1 minggu tanpa sebab - Keringat malam - Keluhan anemia - Keluhan organ (misalnya lambung, nasofaring) Pemeriksaan Fisik - Pembesaran KGB

Gambar 4. KGB pada kepala dan leher

- Kelainan pembesaran organ - Performace status: ECOG atau WHO/Karnofsky

Pemeriksaan Diagnostika. LaboratoriumHematologi:- Darah perifer lengkap (CBC)- Laju Endap Darah (LED/ESR)Urinanalisis:- Urin lengkapKimia klinik:- SGOT, SGPT, LDH, protein total, albumin, asam urat- Elektrolit: Na, K, Ca

b. Radiologi- Chest X-Ray- USG Abdomen (untuk staging)

c. BiopsiBiopsi KGB dilakukan hanya 1 kelenjar yang paling representatif, superfisial, dan perifer. Jika terdapat kelenjar perifer superfisial yang representatif, maka tidak perlu biopsi intra abdominal atau intratorakal. Spesimen kelenjar diperiksa:- RutinHistopatologi: REAL-WHO dan Working Formulation- KhususImunoglobulin permukaanHistositokimia

STADIUM PENYAKIT

Gambar 5. Stadium NHML berdasarkan Ann Arbor

TERAPI

Terapi NHML tergantung pada stadium penyakitStage I : radioterapiStage II A : radioterapiStage IIB, III, IV : kemoterapiBeberapa protokol kombinasi kemoterapi antara lain:- CVP : Siklofosfamid + Vinkristin + Prednison- C(M)OPP : Siklofosfamid + Vinkristin + Prokarbazin + Prednison- CHOP : Siklofosfamid + Doksorubisin + Vinkristin + Prednison --> regimen yang paling sering digunakan- FND : Fludarabin + Mitoksantron + DeksametasonAdvance therapy : monoclonal antibody (anti CD20), Stem cells transplantation

PROGNOSTIK

International Prognostik Index (IPI) digunakan untuk memprediksi outcome pasien dengan NHML:1. Usia (< 60 th = 0 / > 60 th = 1) 2. Serum LDH ( normal = 0 / meningkat = 1 )

3. ECOG Performance status ( Tidak ada gejala = 0 / Ada gejala = 1 / Bed ridden < 1/2 hari = 2 /Bed ridden > 1/2 hari = 3 / chronically bedridden = 4) )4. Tumor Stage (I atau II = 0 / III atau IV = 1)5. Keterlibatan ekstranodal ( < 1 tempat = 0 atau > 1 tempat = 1 ) Score = (Low risk = 0 dan 1, Intermediate = 2, High-Intermediate = 3, High risk = 4 atau 5)