NEUTROPENIA ASOCIADA A QUIMIOTERAPIA:

Ana Mª Valle Díaz de la Guardia F.I.R. 3º año

Hospital Universitario San Cecilio (Granada)

UTILIZACIÓN DE G-CSF

RESUMEN

◙ Qué es la neutropenia ◙ Qué es el G-CSF ◙ Biosíntesis del G-CSF ◙ Utilización de G-CSF

- Profilaxis primaria de la NF - Profilaxis secundaria - Tratamiento - Tratamiento de la neutropenia no febril

La neutropenia es el efecto adverso hematológico más frecuente en pacientes con cáncer.

Es la toxicidad limitante de dosis más común en el tratamiento quimioterápico.

Se define como la reducción del número de neutrófilos en sangre por debajo de 1 – 1,5 x 109/L

¿QUÉ ES?

Valor normal: 1´8 - 7´7 x 109/L

Función de los neutrófilos:

Fagocitosis Destrucción de microorganismos

Neutropenia

Aumento riesgo de infección

Son las células fagocíticas más abundantes (representan del 50 al 60% del total de leucocitos circulantes) y suelen ser las primeras células en llegar al foco de una infección.

La neutropenia es responsable de:

REDUCCIONES DE DOSIS

RETRASOS EN EL CICLO

AUMENTO DE LA MORBI-MORTALIDAD

DISMINUYE EFICACIA DEL TRATAMIENTO

AUMENTA COSTES

DISMINUYE CALIDAD DE VIDA

Es un efecto adverso que compromete la vida del paciente y se considera una urgencia oncológica.

Es la reducción del número absoluto de neutrófilos en sangre por debajo de 1 x 109/L, junto con episodios de fiebre (T° superior a 38,2 °C)

Neutropenia febril

Estudios recientes en pacientes hospitalizados estiman que la mortalidad asociada a la neutropenia febril (NF) se encuentra entre el 7% y el 11%.

En todos los tipos de cáncer, más del 50% de los episodios de NF ocurren durante el primer ciclo de quimioterapia, de ahí la importancia de una adecuada profilaxis.

Neutropenia febril

Requiere una intervención rápida, con un tratamiento estándar que incluye cuidados de soporte y antibióticos de amplio espectro.

Conlleva un incremento en los costes asociados al ingreso hospitalario. Se estima que el coste medio de un paciente ingresado por NF es de 3.800 €

Neutropenia febril

¿QUÉ ES EL G-CSF?

El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es un factor de crecimiento hematopoyético que fomenta la producción de neutrófilos por parte de la médula ósea. Consigue que las células precursoras maduren, se activen y se diferencien. El nº de neutrófilos en la médula ósea aumenta y hay una mayor liberación de éstos al torrente sanguíneo.

Célula madre indiferenciada

Linfocitos T y B

Rama linfoide

Linfoblastos

Rama mieloide

Monoblastos Mieloblastos

Monocitos

Macrófagos

Mielocitos

Granulocitos

Neutrófilos Eosinófilos Basófilos

SERIE BLANCA:

G-CSF

G-CSF

G-CSF

G-CSF

BIOSÍNTESIS DE G-CSF

En terapéutica, se utiliza el G-CSF biotecnológico, obtenido por ingeniería genética (tecnología ADN recombinante) Existen 3 fármacos disponibles: - Filgrastim - Pegfilgrastim - Lenograstim

Filgrastim

Es producido por ingeniería genética en células de Escherichia coli (E.coli), en las que se introduce el gen que codifica para el G-CSF. La proteína tiene la misma secuencia de aminoácidos que el G-CSF humano, salvo por la adición de una metionina N-terminal y la ausencia de glicosilación.

Filgrastim

Causa a los 7-14 días un incremento en el recuento de neutrófilos en sangre periférica en pacientes con depresión de la médula ósea.

Los neutrófilos producidos en respuesta a filgrastim muestran una función normal o superior a la habitual, de acuerdo con las pruebas de la función quimiotáctica y fagocitaria.

Filgrastim

Posología: 5 µg/kg/día La primera dosis deberá administrarse a partir de las 24 horas siguientes de finalizar el ciclo de quimioterapia, y el tratamiento debe prolongarse durante 5 – 10 días (hasta que se sobrepase el recuento nadir de neutrófilos)

Filgrastim

Indicaciones: - Neutropenia inducida por QT - Neutropenia causada por tto mieloablativo (seguido de TMO)

- Movilización de células progenitoras de sangre periférica - Neutropenia persistente en VIH

Filgrastim: nombres comerciales

-Neupogen® -Ratigastrim® -Zarzio®

Son moléculas de filgrastim biosimilares, que tienen al Neupogen como producto de referencia. Poseen sus mismas indicaciones, posología, efectos adversos…

Biosimilares

▪ Son “copias” de medicamentos biotecnológicos cuya patente ha expirado. ▪ Los fabrica un laboratorio diferente al del producto de referencia, utilizando nuevas líneas celulares y diferentes métodos analíticos. ▪ Por ello, su regulación queda a cargo de la EMEA, a través de un procedimiento centralizado. ▪ Necesitan para su aprobación ensayos clínicos en fase III que demuestren su eficacia y seguridad (diferencia con los genéricos)

Pegfilgrastim

Es producido por ingeniería genética en células de Escherichia coli (E.coli). También posee una metionina N-terminal y además está conjugado con una molécula de polietilénglicol (PEG)

- Esta pegilación hace que la eliminación siga una cinética no lineal con respecto a la dosis. - El aclaramiento sérico es mediado por los neutrófilos, siendo directamente proporcional al número de éstos. - No se elimina por vía renal

Pegfilgrastim

Pegfilgrastim

Posología: 6 mg/ciclo La primera dosis deberá administrarse a partir de las 24 horas siguientes de finalizar el ciclo de quimioterapia. Nombre comercial: Neulasta® Indicación: Neutropenia inducida por QT

Lenograstim

Es un G-CSF que se obtiene de células ováricas de hámster chino (llamadas CHO). A diferencia del filgrastim, se encuentra glicosilado y tiene un residuo N-terminal de treonina. Esta diferencia estructural, originada en el proceso biotecnológico ha demostrado generar diferencias en su actividad biológica.

Lenograstim

- Se administra una vez al día, durante 5 – 10 días. - Nombre comercial: Granocyte® - Indicaciones: - Neutropenia inducida por QT - Neutropenia causada por tto mieloablativo (seguido de TMO) - Movilización de células progenitoras de sangre periférica

UTILIZACIÓN DE

G-CSF

FUENTES BIBLIOGRÁFICAS UTILIZADAS

■ Guía de 2006 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO)

■ Guía 2007 de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

■ Guía 2008 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)

■ Guía 2009 de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

Lyman GH, Kuderer NM, Djulbegovic B. Prophylactic Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Patients Receiving Dose-Intensive Cancer Chemotherapy: A Meta-analysis. Am J Med. 2002;112:406–411

8 ensayos aleatorizados y controlados (n=1144 pacientes)

Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of Primary Prophylaxis With Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Febrile Neutropenia and Mortality in Adult Cancer Patients Receiving Chemotherapy: A Systematic Review. J Clin Oncol. 2007; 25:3158-3167

17 ensayos aleatorizados y controlados (n=3493 pacientes)

Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of Primary Prophylaxis With Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Febrile Neutropenia and Mortality in Adult Cancer Patients Receiving Chemotherapy: A Systematic Review. J Clin Oncol. 2007; 25:3158-3167

La utilización del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) reduce el riesgo de neutropenia febril en un 50%.

Se recomienda su uso en:

USO EN PROFILAXIS PRIMARIA DE LA NF

● Pacientes con alto riesgo de NF ● Quimioterapia de alta densidad de dosis ● Tratamientos con un riesgo asociado de NF mayor del 20%

● Pacientes con alto riesgo de NF:

- Edad > 65 años

- Mal estado general

- Sistema inmune deficiente (ej. VIH)

- Episodios previos de NF

- Tratamiento extenso con radioterapia

- Pobre estado nutricional

- Presencia de heridas abiertas ó focos

activos de infección

● Quimioterapia de alta densidad de dosis:

Se programa la administración de uno ó más

fármacos a intervalos más cortos que los

habituales.

La utilización de G-CSF permite la administración

del tratamiento a estos intervalos inusuales, con

una incidencia de NF similar ó incluso inferior a la

observada en el esquema normal.

● Tratamientos con un riesgo asociado de NF

mayor del 20%

• Cáncer de mama:

- AC, T (doxorrubicina+ciclofosfamida, docetaxel)

- AT (doxorrubicina + paclitaxel)

- TAC (docetaxel + doxorrubicina + ciclofosfamida)

- FEC (5-FU, epirrubicina, ciclofasfamida)

• Linfoma no Hodgkin:

- DHAP (cisplatino + citarabina)

- ESHAP (etopósido + cisplatino + citarabina)

- CHOP-14 (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina)

- MISNE (mitoxantrona + ifosfamida + etoposido)

- ICE ( ifosfamida + carboplatino + etoposido)

• Pulmón no microcítico:

- VIP (gemcitabina + vinorelbina + ifosfamida)

- DP (docetaxel + carboplatino)

• Pulmón microcítico:

- CAE (ciclofosfamida + doxorrubicina + etoposido)

- Topotecan

• Vejiga:

- TC (paclitaxel + cisplatino)

- MVAC (metotrexato + vinblastina + doxorrubicina + cisplatino)

• Cérvix:

- TC(paclitaxel + cisplatino)

• Gástrico:

- DCF (docetaxel + cisplatino + 5-FU)

• Cabeza y cuello:

- Paclitaxel

- Ifosfamida

- Cisplatino

Nota: AC: riesgo intermedio (10%-20%) FOLFOX: riesgo intermedio (10%-20%)

Estas recomendaciones se refieren a tratamientos con intención curativa y paliativa siempre que, en estos últimos, la supervivencia global se beneficie como consecuencia del tratamiento. La reducción de dosis es la opción preferente para los pacientes que reciban quimioterapia paliativa que sólo impacte en la calidad de vida.

¿Reducción de dosis?

USO EN PROFILAXIS SECUNDARIA

Se recomienda utilizar G-CSF en:

● Pacientes con un episodio de NF en un ciclo anterior (porque no han recibido profilaxis primaria).

● Aquellos pacientes en los que una reducción de dosis pueda comprometer la supervivencia global, el tiempo libre de enfermedad ó el resultado del tratamiento.

USO COMO TRATAMIENTO DE LA NF

Guía ASCO (2006): Los G-CSF no deben ser tratamiento de rutina para la NF. Se reservan para casos de alto riesgo, como son: - Neutropenia muy severa (< 0´1 x 109/L) - > 65 años - Neumonía, invasión fúngica… - Fallo multiorgánico, sepsis avanzada…

USO COMO TRATAMIENTO DE LA NF

Consenso Grupo de Trabajo SEFH (2010): El uso del G-CSF está justificado para el tratamiento de la NF en pacientes intrahospitalarios. Se basa en un metaanálisis que compara:

Tratamiento antibiótico + G-CSF vs

Tratamiento antibiótico

Menor duración de la hospitalización Menor duración de la neutropenia Menor mortalidad por infección

Diferencias

estadísticamente

significativas

USO EN NEUTROPENIAS NO FEBRILES

Las neutropenias afebriles no se benefician del uso de los G-CSF. Los ensayos clínicos sólo muestran una reducción en la duración de la neutropenia, sin ningún otro beneficio clínico añadido.

GRACIAS POR

VUESTRA

ATENCIÓN