neurobiološke osnovew psihijatriskih oboljenja Đokić gorica

Đokić Gorica1 Originalni naučni radKlinika za psihijatrijske bolesti UDK: 616.89:591.48„Dr Laza Lazarević“, Beograd Primljeno: 20.4.2015. DOI: 10.2298/SOC1502274D

NEUROBIOLOŠKE OSNOVE PSIHIJATRIJSKIH OBOLJENJA

Neurobiology of psychiatric disorders

APSTRAKT Neurobiološki gledano, supstrat uma je formiran od neuronalne mreže čija disregulacija u nivou neuronskih krugova može dovesti do psihijatrijskih oboljenja. Psihijatrijska oboljenja se dijagnostikuju na osnovu klastera simptoma koji nastaju kao rezultat abnormalnosti tkiva mozga i/ili abnormalne aktivnosti u određenim regijama mozga. Ova disregulaciju neuronskih krugova može nastati kao posledica abnormalnosti neuronalne funkcije ili kao posledica poremećene neuronalne konekcije od jedne regije mozga ka drugoj ili drugima, što za posledicu ima neurotransmitersku disregulaciju. Svako psihijatrijsko oboljenje ima jedinstvenu disregulaciju u nivou neuronskih krugova a time i u nivou neurotransmiterskih sistema, kao što su: prefronto-limbička disregulacija u depresiji ili prefronto-strijatalna disregulacija u shizofreniji, tj. serotonin-norepinefrin-dopamin disbalans u depresiji, ili dopaminska hiperfunkcija u shizofreniji. Ovim radom želimo da ukažemo na specifičnosti neurobiologije psihijatrijskih oboljenja i najnovija saznanja iz ove oblasti što potstiče nova istraživanja neuropsihofarmakoloških i nefarmakoloških metode lečenja psihijatrijskih poremećaja, sa krajnjim ciljem kvalitetnijeg i bezbednijeg lečenja.KLJUČNE REČI: neurobiologija, psihijatrijska oboljenja, neuronalni krugovi,

neurotransmiter,depresija, shizofrenija, lečenje.

ABSTRACT Neurobiologically spoken, the supstrate of the mind is formed by neuronal networks, and dysregulated neurocircuitry can cause psychiatric disorders. Psychiatric disorders are diagnosed by symptom clusters that are the result of abnormal brain tissue, and/or activity in specialized areas of the brain. Dysregulated circuitry results from abnormal neural function, or abnormal neural connections from one brain area to another, which leads to neurotransmitter imbalances. Each psychiatric disorder has uniquely dysregulated circuitry and thereby unique neurotransmitter imbalance, such as: prefrontal cortical-limbic pathways in depression or prefrontal cortical-striatal pathways in schizophrenia ie. serotonin-norepinephrin-dopamin imbalance in depression, or dopamine hyperactivity in schizophrenia. Biological psychiatry has completely changed

1 E– mail: [email protected]

Đokić Gorica: Neurobiološke osnove psihijatrijskih oboljenja 275

the farmacological treatment of psychiatric disorders, and new foundings in that field are supportive to futher more neuropsychopharmacological and non-pharmacological therapy studies, whish has as a result more safe and effective therapy for psychiatric disorders.KEY WORDS neurobiology, psychiatric disorders, neuronal circuits,

neurotransmitters, depression, schizophrenia, treatment.

Uvod

Supstrat uma je neurobiološki posmatrano, formiran od neuronalne mreže, a neurobiologija kao grana nauke koja je fokusirana na neuronalne mehanizme od integrisanja neuronalne mreže do električnih, ćelijskih i molekularnih procesa koji se nalaze u osnovi neuronalne komunikacije, unela je u zadnjim decenijama potpuno novi pristup proučavanju psihijatrijskih oboljenja, pomerajući ih od psihoanalitičkog do biološkog pristupa, tj. od psihološki indukovanih stanja do oboljenja mozga. Biološka psihijatrija je u potpunosti promenila lečenje psihijatrijskih poremećaja, jednostavno rečeno, spašavajući hronične psihijatrijske pacijente od doživotnog aziliranja i čineći lečenje sve uspešnijim, a naša znanja o psihijatrijskim poremećajima sve bogatijim.

Uopšteno gledano, u osnovi psihijatrijskih poremećaja nalazi se disregulacija neuronskih krugova koja može nastati kao posledica abnormalnosti neuronalne funkcije, ili kao posledica poremećene neuronalne konekcije različitih regija mozga, što za posledicu ima neurotransmitersku disregulaciju. Abnormalno funkcionisanje neurona u neuronskim krugovima koje za posledicu ima njihovu disregulaciju može biti uzrokovano promenama u: broju neurona ili neuroglije, gustini konekcija između neurona, broju receptora ili njihovoj funkciji, oslobađanju neurotransmitera, proteinima koji formiraju receptorski sistem, sekundarnim prenosiocima, ili ekspresiji gena (Schmidt i Reith, 2006:6; Stahl, 2013:84,266).

U daljem izlaganju ćemo se osvrnuti na neurobiologiju specifičnih psihijatrijskih poremećaja.

Neurobiologija shizofrenije

Shizofrenija je psihijatrijski poremećaj koji se karakteriše distorzijom realnosti, dezorganizovanim ponašanjem i govorom, oštećenjem percepcije, kognicije i osećanja. Iako je shizofrenija najpoznatija bolest iz grupe psihoza, ipak zbog svoje složenosti i specifične neurobiološke osnove, nije sinonim za psihozu. Učestalost shizofrenije u opštoj populaciji je 1%, a zbog kompleksnosti kliničke slike, načina života i terapije, prosečan život osoba sa shizofrenijom može biti 20–30godina kraći nego u opštoj populaciji, a stopa realizovanih samoubistava čak do 10% (uz 20–50% stope pokušaja samoubistva). Većina osoba sa shizofrenijom doživi prvu psihotičnu epizodu između 16 i 30te godine života. Simptomi shizofrenije mogu biti pozitivni: deluzije, halucinacije, dezorganizovan

276 SOCIOLOGIJA, Vol. LVII (2015), N° 2

govor i ponašanje, katatoni fenomeni, agitacija; ili negativni: apatija, anhedonija, socijalno povlačenje, oštećenje kognicije, gubitak interesovanja, restrikcija emocionalnog odgovora(Castle i Buckley,2010:6–23).

Shizofrenija je polifaktorijana bolest uzrokovana interakcijom bioloških i psihosocijalnih faktora, što znači da su genetski i neurorazvojni faktori neophodni za tzv. vulnerabilnost na shizofreniju, a psihosocijalni i fizički stresori, su neophodni kao triger. Pozitivna porodična istorija oboljevanja od shizofrenije je povezana sa povećanim rizikom oboljevanja od shizofrenije u odnosu na opštu populaciju(1% u opštoj populaciji, 13% kod dece jednog roditelja obolelog od shizofrenije,46% kod dece sa obolela oba roditelja, 50% kod oboljevanja homozigotnog blizanca) (Castle i Buckley,2010:6–23; Wong i Van Tol, 2003;). U poslednjem radu Radne grupe za shizofreniju Psihijatrijskog Genomskog Konzorcijuma, analizirano je više od 150000 osoba i pronađeno 108 genetskih regija povezanih sa shizofrenijom (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium,2014).

Do sada identifikovani neurorazvojni faktori koji imaju uticaja na vulnerabilnost na shizofreniju su: za osobe rođene na Severnoj hemisferi, period kasne zime i ranog proleća tj. sezona rođenja; inflamacija, izloženost virusima posebno influenci tipa 2 tokom gestacije; neonatalna asfikcija, traume; anemija i gladovanje majke; hipovitaminoza D majke; komplikacije u trudnoći i porođaju; ekstremni stres u trudnoći; rana separacija; migracija; zloupotreba psihoaktivnih supstanci u trudnoći (Castle i Buckley, 2010: 39–42). U odnosu na to se razvila i neurorazvojna hipoteza shizofrenije Weinberger-a i Murray-a, koja je potkrepljena Camberwell kohortnom studijom koja je izdvojila neurorazvojni tip shizofrenije koji karakteriše rani početak (pre 25g), predominacija obolelih muškog pola, sporiji psihomotorni razvoj, dominacija negativnih simptoma shizofrenije, uz genetske i rane razvojne rizične faktore (Weinberger, 1986; Murray, 1987; Castle, 1991).

Druga važna hipoteza koja je nastala iz gen-okolina interakcije je inflamatorna, odnosno preciznije rečeno citokinska hipoteza shizofrenije, jer je abnormalna ekspresija citokina kao što su epidermalni faktor rasta, interleukini i neuroregulin 1 pronađena u mozgu i krvi osoba sa shizofrenijom. Po ovoj hipotezi, citokini prenose imuno/inflamatorne signale kroz nezrelu krvno-moždanu barijeru do nezrelog mozga, izazivajući strukturne i razvojne anomalije, što je dokazano i na animalnim modelima (Feigenson i Kusnecov, 2014).

Na pitanje da li je mozak izmenjen u shizofreniji, možemo odgovoriti i sa „da“ i sa „ne“. Da, jer postoje brojne strukturne izmene mozga osoba sa shizofrenijom kao što su: proširenje lateralnih komora, proširenje treće komore, redukcija sive mase mozga, atrofija velikog i malog mozga, ali i specifične promene kao što su smanjenje zapremine sive mase u frontalnoj regiji naročito donjeg prefrontalnog korteksa, i smanjenje zapremine sive mase amigdala, hipokampusa, i parahipokampalnog girusa i to više izraženo levo. Ne, jer ni jedna od ovih promena nije specifična samo za osobe koje boluju od shizofrenije (Castle i Buckley, 2010:45–50).


Međutim, Štalova hipoteza o oštećenju neuronskih krugova u određenim regijama mozga, što za posledicu ima specifični klaster simptoma shizofrenije ima sve više pristalica. Prema ovoj hipotezi pozitivni simptomi shizofrenije imaju u osnovi disfunkciju neuronskih krugova u mezolimbičkim strukturama, dok su negativni simptomi uzrokovani disfunkcijom prefrontalnih /mezokortikalnih neuronskih krugova sa nucl. accumbensa (deo mezolimbičkog sistema); disfunkcija neuronskih krugova u ventromedijalnom prefrontalnom korteksu ima za posledicu afektivne simptome, u dorzolateralnom prefrontalnom korteksu ima za posledicu kognitivne simptome, a u orbitofrontanom korteksu i amigdalama ima za posledicu agresivnost (Stahl, 2013: 84–86).

Za razliku od neuroanatomskog supstrata, neurohemija shizofrenije je veoma specifična sa najprominentnijim neurotransmiterom shizofrenije– dopaminom. Iako se radi o dve strane iste medalje, dopaminergička hipoteza shizofrenije u stvari ima dva ugla gledanja, ugao posmatranja same bolesti kao stanja povišene dopaminergičke neurotransmisije i ugao posmatranja dopaminergičke hipoteze antipsihotika, jer bez blokade dopaminskih D2 receptora, nema antipsihotičkih svojstava leka. Postoje dokazi u postmortem studijama da u regijama nucl accumbens-a, nucl. caudatus-a i amigdala postoji povišen nivo dopamina, ali i u in vivo studijama sa povećanom aktivnosti dopamin sintetizirajućeg enzima dopa dekarboksilaze kod osoba sa shizofrenijom i dopaminskog transportera u nucl. accumbensu. Takođe su pronađeni dokazi o sniženoj dopaminergičkoj aktivnosti kod osoba sa negativnom formom shizofrenije naročito u prefrontalnom korteksu. Kim i saradnici su prvi našli povezanost između sniženog nivoa glutamata i shizofrenije, te su formulisali glutaminergičku hipotezu shizofrenije (Kim, 1980). To je potvrđeno brojnim studijama gde je u cerebrospinalnoj tečnosti nađen manjak glutamata, ali i hipofunkcija NMDA receptora. Uz sve ovo moramo dodati i da je razvojem prvih atipičnih antipsihotika koji imaju afinitet i na 5HT–2A otvoreno pitanje i uloge serotoninskog neurotransmiterskog sistema u etiopatogenezi shizofrenije koja nije potvrđena neuroradiološkim studijama i analizama cerebrospinalne tečnosti(Stahl, 2013: 86– 120; Schmidt i Reith, 2005: 153–181).

Neurobiologija bipolarnog poremećajaBipolarni I i bipolarni II poremećaj su hronični, epizodični psihijatrijski

poremećaji, koji imaju po 1% ljudi, podjednako oba pola, a počinju u ranoj životnoj dobi obično oko 20-e godine. Bipolarni I poremećaj podrazumeva maničnu ili mešovitu epizodu iza koje sledi depresivna epizoda, a ukoliko smena epizoda postoji više od četiri godišnje ispunjava kriterijume za tzv. brzo ciklirajući bipolarni poremećaj. Bipolarni II poremećaj podrazumeva najmanje jednu hipomaničnu epizodu iza koje sledi depresivna epizoda. Ciklotimija podrazumeva promene raspoloženja koja nemaju karakteristike manične i depresivne epizode već predstavljaju „klackanja“ u odnosu na normalno raspoloženje. Hipertimični i depresivni temperament je bazično raspoloženje osobe koje nema varijacija, ali su osobe takvog temperamenta sklonije oboljevanju od afektivnih poremećaja.

Bipolarni poremećaj je psihijatrijski poremećaj sa najvećim stepenom nasleđivanja a verovatnoća nasleđivanja ukoliko je jedan roditelj bolestan od


bipolarnog I poremećaja, je 10 puta veća nego u opštoj populaciji, a a ukoliko je bolestan monozigotni blizanac verovatnoća je od 40–70%, tj.10–20% za dizigotnog blizanca. Postotci nasleđivanja bipolarnog II poremećaja su niži i slični podacima o nasleđivanju unipolarne depresije ili shizofrenije. Tokom poslednje dve decenije, pronađene su brojne hromozomske regije i potencijalni geni koji mogu biti povezani sa bipolarnim poremećajima. Smatra se da oboljevanje zavisi od odnosa tzv.kandidat gena i protektivnih gena sa faktorima sredine. Najpoznatiji kandidat geni su oni koji kodiraju neurotransmiterske sisteme dopamina (DRD IV, SLC 683), serotonina (SLC6A4, TPH2) i glutamata (DAOA, DTNBP1) i one koji kodiraju ćelijsku fiziologiju (BDNF, DISC1, NRG1). Sredinski faktori koji su dominantno povezani sa nastankom bipolarnih poremećaja su psihosocijalni faktori naročito oni koji utiču na socijane relacije, traume, zlostavljanje i periodi intenzivnog stresa. Neurohemijske studije nisu našle povezanost između bipolarne depresije i serotonina, što je karakteristično za unipolarnu depresiju, i što objašnjava izostanak efekta antidepresiva na bipolarnu depresiju. Nasuprot tome postoje dokazi o ulozi GABA-e i glutamata u bipolarno depresiji, premda su istraživanja na samom početku. Za razliku od bipolarne depresie, bipolarna manija je dokazano povezana sa dopaminergičkom hiperaktivnošću dominantno u prefrontalnom korteksu i strijatumu, i što objašnjava efikasnost atipičnih antipsihotika u terapiji bipolarne manije. Na ćelijskoj nivou su u bipolarnom poremećaju ispitivana fosfatidiinozitolna kaskada, protein kinaza C, regulator sinaptičke plastičnosti GSK3 kao potencijalni target za efikasnost litijuma kako u maničnoj, tako i u bipolarnoj depresivnoj epizodi. Postoje dokazi o ulozi neuroendokrinih faktora posebno hipotireoze u bipolarnoj depesijii brzo ciklirajućem bipolarnom I poremećaju, i reakcije osoba sa bipolarnim I poremećajem na akutno date kortikosteroide u vidu povišenog raspoloženja, a na hronično date kortikosteroid u vidu sniženog raspoloženja. Neuroradiološke studije su dokazale promene u prefrontalnom korteksu, prednjoj cingulatnoj regiji, i amigdalama kod osoba sa bipolarnim poremećajima (Yatham i Malhi, 2011: 5–29; Stahl, 2013: 237–284; Maletic i Raison, 2014; Adreazza, Young 2014).

Neurobiologija generalizovanog anksioznog poremećaja

Anksioznost je deo normalnih reakcija osobe u slučaju opasnosti ili pretnje opasnosti i predstavlja deo „bori se ili pobegni“ evolucijske adaptacije ka preživljavanju. Za razliku od toga, generalizovani anksiozni poremećaj (GAD) predstavlja ekscesivnu, nekontrolisanu i često iracionalnu zabrinutost koja ometa svakodnevno funkcionisanje i može se odnositi na nebrojeno mnogo povoda, od zdravlja, preko novca, smrti, porodičnih problema, prijateljstva, partnerskih odnosa, posla, socijalnih relacija...Najčešći simptomi su: strah, zabrinutost, uzbuđenje, problemi sa koncentacijom, problemi sa spavanjem, iritabilnost, mišićna napetost, ali i telesni simptomi kao što su vrtoglavica, mučnina, osećaj hladnoće u šakama i stopalima, otežano gutanje, lupanje i preskakanje srca, otežano disanje, preznojavanje, itd. (Stephens, 2005: 267).

Učestalost generalizovanog anksioznog poremećaja je između 5,1 i 11,9%, uz mogućnost da je učestalost i veća s’ obzirom da se klinička slika GADa u


mnogome preklapa ili obogaćuje sa kliničkom drugih psihijatrijskih entiteta najčešće sa major depresivnim poremećajem, paničnim poremećajem, socijalnom anksioznošću, posttraumatskim stresnim poremećajem i poremećajem prilagođavanja, kao i alkoholizmom i zloupotebom psihoaktivnih supstanci (Stahl, 2013: 388–392).

Genetske studije na bliskim srodnicima i blizancima su pokazale da se sklonost ka generalizovanom anksioznom poremećaju nasleđuje 30–40%. U fokusu istraživanja je gen za serotoninski transporter, međutim dokazano je da je njegova izmena specifičana samo za GAD, već se nalazi i u paničnom poremećaju, opsesivno– kompulzivnom poremećaju... Takođe je dokazano da genetski varijetet enzima katehol-O-metil transferaze (COMT) u kortiko-strijato-talamo-kortikalnom neuronskom krugu određuje individualnu reaktivnost na stres, a time i predisponiranost za nastanak generalizovanog anksioznog poremećaja. Met genotip COMTa sa manjkom COMTa a time viškom dopamina imaju normalnu reaktivnost na stres, a oni sa Val genotipom COMTa, tj. njegovim viškom a time i manjkom dopamina imaju veću predisponiranost za razvoj GADa. Puno se očekuje od velikih studija koje mapiraju čitav ljudski genom u odnosu na različite vrste psihijatrijskih poremećaja (Nutt, Balenger, 2005: 18–48).

Anksioznost i simptomi straha kao što su panika i fobije, su regulisani neuronskim krugovima koji povezuju amigdale sa periakveduktalnom sivom masom moždanog stabla, a simptomi zabrinutosti neuronskim kortiko-strijato– talamo-kortikalnim krugovima, tako sa su ova dva sistema neuronskih veza u osnovi generalizovanog anksioznog poremećaja(Nutt, Feeney, Argyropolous 2002: 49–57; Stahl 2013:392–395; Etkin 2012).

Neurohemijski gledano, najvažniji neurotransmiteri u nastanku generalizovanog anksioznog poremećaja su gaba-aminobutena kiselina(GABA) i monoaminergički neurotransmiteri noradrenalin, serotonin i dopamin. U brojnim istraživanjima je nađena veza između GABA A receptora i anksioznosti, a time i potvrđen efekat koji određene supstance kao što lekovi za smirenje i alkohol imaju na anksioznost, ali i abnormalnosti benzodijazepinskih receptorskih mesta na GABA A receptoru dokazanih SPECTom i PETom. Serotonin i noradrenalin su glavni neurotransmiteri u amigdalama, ali i u kortiko-strijato-talamo-kortikalnim neuronskim krugovima, te stoga ne treba da čudi efikasnost antidepresiva iz grupe serotoninskih re-up take inhibitora(SSRI) i serotoninsko-noradrenergičkih re-up take inhibitora(SSRNI) u lečenju generalizovanog anksioznog poremećaja.

Amigdale mogu i kroz još dva potpuno odvojena mehanizma modulirati ponašanje koje prati generalizovani anksiozni poremećaj. Prvo, neuronske veze centralnog jedra amigdala sa ostalim delovima mozga mogu biti odgovorne za obe vrste reakcije na strah (i bežanje i borba) uz medijaciju neuroendokrinog sistema odgovornog za vegetativne simptome GADa. Drugo, posledice straha na motivaciju nastaju usled interakcije dopaminergičkog i glutaminergičkog neurotransmiterskog sistema u neuronskom krugu između ventralnog strijatuma i orbitofrontalnog korteksa. Treće, dopaminergički neuroni iz supstancije nigre i ventralnog tegmentalno jedra obilato inervišu amigdale modifikuju reakciju


na očekivani strah. Glutaminergički sistem u generalizovanom anksioznom poremećaju ima značajnu ulogu prepoznavanja i memorisanju potencijalno opasnih situacija, ali lekovi koji deluju putem glutaminergičkog receptorskog sistema nisu dokazali efikasnost u lečenju GADa (Stephens 2005: 267–282; Stahl 397–411).

Neurobiologija major depresivnog poremećajaMajor depresivni poremećaj (MDD) poznatiji pod nazivom depresija ili

unipolarna depresija ili rekurentna depresija ukoliko se depresivne epizode ponavljaju je psihijatrijski poremećaj koji karakteriše sniženo raspoloženje udruženo sa veoma niskim stepenom samopoštovanje i gubitkom zadovoljstva ili interesovanja za ljude, stvari i događaje koji su osobu ranije činili srećnom. Smatra se da 15% osoba tokom života ima ozbiljnu depresivnu epizodu, ali mnogo osoba sa depresijom ima ponavljanu ili hroničnu depresiju koja predstavlja veoma ozbiljnu i onesposobljavajuću bolest. Osobe sa depresijom u svetskoj statistici čine 1,3– 4,4% svih invalidnih lica i imaju dva puta veću zastupljenost u statistici prerane smrti zbog direktnih (sucid) ili indirektnih razloga(pridružene bolesti). Depresija se dva puta češće javlja kod žena, a skoro 10% žena u prvih nekoliko meseci nakon porođaja ima ozbiljne depresivne smetnje. Major depresivni poremećaj je češći u ranijoj životnoj dobi, sa učeštalošću u dečjem uzrastu od 0,5–2,5% i porastom učestalosti u adolescentnom periodu na 2–8%. Uprkos verovanju da su osobe koje žive u lošijim socioekonomskim uslovima depresivnije, to nikada nije potvrđeno, jer od MDDa oboljevaju ljudi u svim slojevima društva. U brojnim studijama koje su ispitivale pojavu depresije kod određenih tipova ličnosti izdvojeni su sledeći psihološki predisponirajući faktori: nizak nivo samopoštovanja, opsesivna ličnost, traumatski događaji u detinjstvu, maladaptivni obrasci mišljenja o sebi i drugima... (Lam, Mok 2008:3–9; Lam 2012: 5–8).

Genetski faktori imaju veoma značajan uticaj na razbolevanje od major depresivnog poremećaja naročito ukoliko se radi o teškoj formi bolesti sa somatskim simptomima, dok su kod lakših formi bolesti dominantni sredinski faktori. Potencijalni genetski markeri za MDD su locirani na X,4,5,11,18,23 hromozomu(Nemeroff 1998; Lam 2012:14–16; Lohoff 2010).

Klasična hipoteza o nastanku depresije se bazira na deficitu monoaminergičkih neurotransmitera i to naročito serotonina i norepinefrina. Novija istraživanja poslednjih godina su monoaminergičku hipotezu preselili na receptorski nivo tako da je u osnovi modifikovane hipoteze da depresija nastaje zbog abnormalnosti monoaminergičkih receptorskih sistema, ili još preciznije deficijencije nishodne regulacije prenosa signala monoaminergičkim transmiterima do postsinaptičkog neurona u uslovima normalne količine neurotransmitera u sinapsi (Stahl 2013: 253–262; Stahl 2013: 273–278; Skolnick 2005: 199– 214) .

Hipoteza o nastanku depresije koja se bazira na neuroplastičnosti tj. da MDD nastaje zbog izmenjene neuroplastičnosti i ćelijske rezilijencije (elastičnosti). Prema ovoj hipotezi stres dovodi do represije gena za BDNF(faktor rasta moždanih


ćelija), ali i sniženja nivoa serotonina, uz povećanje oslobađanja, a potom i pražnjenja rezervi noradrenalina i dopamina, što dovodi do propadanja osetljivih nervnih ćelija u hipokampusu(prema MRI studijama redukcija hipokampalnog volumena za 10–15%). Neuroni hipokampalne regije i amigdala u normalnim okolnostima suprimiraju hormonsku osovinu hipotalamus-hipofiza-nadburežna žlezda, tako da ako usled stresa dolazi do redukcije broja neuronskih veza u ovim regijama, dolazi i do smanjene supresije tj. hiperaktivnosti hormonske osovine, porasta nivoa kortikosteroida, a time i prestanka senzitivnosti hipotalamusa za povratnu inhibiciju.

I konačno, disfunkcija u određenim neuronskim krugovima vodi specifičnim klasterima simptoma depresije kao što su: psihomotorna usporenost– neuronski krugovi strijatuma i nucl. accumbensa; raspoloženje, osećaj krivice, suicidalnost– neuronski krugovi prefrontalnog korteksa, amigdala i hipokampusa. Uz redukciju broja nervnih ćelija kod osoba sa major depresivnim poremećajem je primećena i redukcija broja glijalnih ćelija naročito u amigdalama, prefrontalnom, orbitofrontalnom i cingulatnom korteksu (Stahl 2013: 268–269; Baldvin, Hirchfeld 2005; Costa e Silva, Macher, Oilie 2009: 41–51).

Neurobiologija poremećaja spavanja

San je neophodan za normalno funkcionisanje ljudskog mozga. Koliko je sna neophodno obično varira od osobe do osobe, ali u proseku većina odraslih osoba spava između 7–8h noću. Većina ljudi s’ vremena na vreme ima besane noći, što treba razlikovati od hroničnog poremećaja kakva je nesanica. Ciklus spavanje-budnost je određeno sa dva odvojena ali kompatibilna neurobiološka procesa: cirkadijalni proces i homeostatski proces. Cirkadijalni proces određuje 24h ritam telesnih i psihofizioloških funkcija osobe, a glavni cirkadijani centar, koji neki nazivaju i cirkadijalni sat, se nalazi u suprahijazmatskom nukleusu hipotalamusa. Nervne ćelije u ovom jedru imaju ulogu cirkadijalnog pace– makera koji šalje impulse ne samo za ciklus budnost– spavanje, već i za brojne telesne funkcije uključujući ritam lučenja hormona, rad telesnih organa naročito jetre, itd.Njihov rad je autonoman, nalik srčanom pace-makeru i nezavistan od osećaja umora, bolesti ili drugih stanja organizma.

Za razliku od njega, homeostatki proces ili proces oporavka ili skraćeno S proces, zavisi od budnosti i vremena koliko je osoba budna nakon poslednjeg sna. Kada je san kraći nego obično, što dovodi do povećanja S procesa, a time i skraćivanja vremena do sledećeg sna i potencijalno i njegovog produženja.

Precizno rečeno, promotor budnosti se nalazi u tuberomamilarnom nukleusu hipotalamusa, a promotor spavanja u ventrolateralnom preoptičkom nukleusu, superviziju suprahijazmatskog nukleusa(cirkadijalni sat) i lateralnog talamusa (S centar). Neurohemijski gledano, ceo proces se odvija putem GABA neurona i histaminskih neurona, pri čemu su GABA neuroni promotori spavanja, a histaminski neuroni promotori budnosti, uz veliku superviziju melatonina od koga zavisi aktivnost cirkadijalnog sata i orexyn/hipocretin neurona S centra (Stahl 2013: 444–448).


U ovom radu nećemo ulaziti u poremećaje faza spavanja, već ću samo napomenuti da u uobičajenom normalnom snu postoji 4–5 faza tzv. tihog sna koji se smenjuju sa tzv. paradoksalnom ili REM (rapid eye movement) fazom sna, a svaka od ovih faza ima svoj korelat u specifičnoj električnoj aktivnosti mozga (Wilson i Nutt 2008: 1–13).

Poremećaji spavanja se dele na: dissomnije, parasomnije i poremećaji cirkadijalnog ritma spavanja. Najčešće dissomnije su: nesanica ili insomnija, hipersomnija od kojih su najpoznatije narkolepsija i sleep apneja . Najčešće parasomnije su noćne more, mesečarenje, noćno umokravanje, noćni govor... Najčešći poremećaji cirkadijalnog ritma spavanja su jet leg sindrom, sidnrom noćnih smena...(Hirshkowitz 2004: 315–340).

Nesanica ili insomnija predstavlja poremećaj koji karakteriše otežano uspavljivanje ili otežano održavanje sna, ili oboje. Simptomi nesanice mogu uključivati: otežano noćno usnivanje, često buđenje tokom noći, prerano buđenje, osećaj umora i izostanka opuštanja nakon sna,dnevnu pospanost,iritabilnost, depresivnost ili anksioznost, otežanu koncentraciju i neusmerenu pažnju, povećanje broja grešaka uključujući i kobne greške u saobraćaju, tenzione glavobolje, stomačne smetnje, ali i gojaznost i oštećenje imuniteta...Osobi koja ima nesanicu obično treba više od 30min da zaspi, i spava manje od 6h noću tri ili više puta nedeljno. Najčešći uzroci nesanice su: stres, anksioznost, depresija,uzimanje određenih lekova (neki lekovi za hipertenziju, lekovi za astmu, kortikosteroidi,preparati za mršavljenje...), kafa, nikotin i alkohol, medicinska stanja (hronični bolovi, maligne bolesti, Parkinsonova bolest,Alzheimerova bolest, plućne bolesti,itd.), poremećaja ritma budnost-spavanje(smenski rad, dežurstva),iregularan ritam spavanja, kasno prejedanje...Insomnija postaje češća u starijoj životnoj dobi kada dolazi do izmene svakodnevnih aktivnosti, bržeg zamaranja, drugih zdravstvenih tegoba, uzimanja veće količine lekova...(Roth 2007, Golub 2012).

Narkolepsija predstavlja hipersomniju REM spavanja koja je karakteristična po napadima dnevnog spavanja u najneverovatnijim i nekontrolisanim situacijama. Nalazi HLA-DQB1 0602, HLADR2 i HLADQ1 genotipa kod čak 90–100% obolelih od narkolepsije ukazuju na snažan uticaj genetskog faktora (Miljevic 1998, NINDS 2013).

Neurobiologija demencijaDemencija spada u bolesti sa najvećom prevalencom posle kardiovask

ularnih,cerebrovaskulnih, i malignih oboljenja. Smatra se da je u EU 2010g imalo 6341179 dementnih osoba, u svetu prosečno 18 miliona, a da će ih u svetu 2040 godine biti čak 25 miliona. Prema zbirnim rezultatima 17 studija, oko 5,3% osoba preko 60 godina života je dementno (Witchen i ostali 2011). Najčešći oblik demencija je Alzheimerova demencija (AD). Dosadašnja neurobiološka hipoteza o Alzheimerovoj demenciji kao bolesti beta amiloida i neurofibrilarnih klubadi i dalje predstavlja opšte važeću hipotezu o nastanku AD, ali sa sve više dokaza protiv u naučnim krugovima (Dohm, Kermer i Bahr 2008). Međutim, kliničke studije u kojima je ispitivan efekat novih terapija AD, bilo putem aktivne imunizacije, bilo putem transfera monoklonalnih


antitela, nisu bile uspešne, jer hipoteza o beta amiloidnoj kaskadi kao uzroku nastanka AD, jednostavno više „ne drži vodu“. Dokazano je da 33% zdravih ljudi prosečne starosti 74g ima beta amiloidne plakove(Rowe 2011, Rodrigue 2011).Važnu ulogu u identifikaciji subjekata koji bi potencijalno mogli oboleti od AD mogu imati likvorski biomarkeri (αβ– 42,Tau i P-Tau), funkcionalna MRI, ali i novootkriveni surogat markeri AD za PET vizuelizaciju, prevashodno PiB (Pittsburgh compaund B) i drugi ligandi. PiB je pozitivan u 62% slučajeva koji iz blagog kognitivnog poremećaja (MCI) pređu u AD, dok je svega 5% subjekata PiB negativno, te ga smatramo najpouzdanijim biomarkerom u određivanju konverzije MCI u AD tj. tzv. prodromalne AD (Hock, Cowburn 2011; Scarlet RoAD study 2012). Neurohemijski gledano, eksperimentalne studije su pokazale da hipoksija, hipoglikemija i/ili višak glutamata dovode do povećanja ekscitatorne neurotransmisije, koji uzrokuje ekscesivnu ekscitaciju tj. toničku aktivaciju NMDA receptora, ekscesivno otvaranje Ca ++ kanala, ekscesivni influks Ca++ i ekscesivno ubrzanje fiziološkog procesa ekscitotoksičnosti što se literarno naziva „ekscitacija do smrti „. Brojni kardiorespiratorni poremećaji, koji izazivaju perzistentnu sistemsku hipoksiju, predstavljaju potsticajni faktor za nastanak AD (Peers 2007). Teške epizode hipoglikemije koje zahtevaju urgentnu hospitalizaciju su povezane sa povećanim rizikom za razvoj AD kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 (Whitmer 2009).

„Tražimo model kako humani beta amiloid čak i u subnanomolarnim koncentracijama, kod pacijenata sa AD, blokira dugotrajnu potencijaciju (LTP) i/ili povećava dugotrajnu sinaptičku depresiju (LTD). Ono što smo pronašli je da beta amiloid smanjuje preuzimanje glutamata u sinapsama, zbog čega dolazi do povećanja količine glutamata u ekstracelularnom prostoru, što dovodi do preterane aktivacije NMDA receptora. Međutim, u ovu priču nisu umešani samo NMDA, već i AMPA, i metabotropni glutamatni receptori. Metabotropni glutamatni receptorski sistemi (mGluR) koji ushodno regulišu transport glutamata u ćelije, a time i dugotrajnu potencijaciju u neuronskim krugovima memorije, pod uticajem oligomera beta amiloida menjaju funkciju u obrnutom smeru“ (Selkoe 2012). Alzheimerova bolest na ovaj način gledano, predstavlja oboljenje preterane ekscitacije („overexcitation“), i ekscitotoksičnosti tj. smrti ćelija mozga.

Zaključak

U osnovi psihijatrijskiha oboljenja koja se dijagnostikuju na osnovu klastera simptoma, nalazi se abnormalnost tkiva mozga i/ili abnormalna aktivnost u određenim regijama mozga. Ova disregulaciju neuronskih krugova može nastati kao posledica abnormalnosti neuronalne funkcije ili kao posledica poremećene neuronalne konekcije od jedne regije mozga ka drugoj ili drugima, što za posledicu ima neurotransmitersku disregulaciju. Svako psihijatrijsko oboljenje ima jedinstvenu disregulaciju u nivou neuronskih krugova a time i u nivou neurotransmiterskih sistema. U ovom radu smo povezali najnovija saznanja iz oblasti neurobiologije psihijatrijskih poremećaja. Budućnost neurobioloških


istraživanja psihijatrijskih oboljenja mora biti bazirana na praktičnoj primeni novih saznanja iz ove oblasti u cilju pronalaženja novih supstanci i novih neuropsihofarmakoloških meta. Pokretanje što više kliničkih studija širom sveta treba imati za cilj što efikasnije i bezbednije lečenje osoba sa psihijatrijskim oboljenjima.

Literatura

Adreazza, Young 2014. The neurobiology of bipolar disorder: identifying targets for specific agents and synergies for combination treatment. International Journal of Neuropsychopharmacology 17(7): 1039–52.

Baldwin, Hirchfield 2005. Depression. Oxford: Health Press.Castle, Buckley.2010. Schizophrenia. Oxford: Oxford University Press.Castle, Wessely, Murray 1991. The incidence of operationally defined

schizophrenia in Camberwell, 1965–84. Br J Psychiatry, 159: 790–4.Costa e Silva, Macher, Oilie 2009. Neuroplasticity New Biochemical Mechanisms.

London: Medicine Group.Del Rio, Frechilla 2005. Glutamate and depression. U: Schmidt, Reith(ur.).

Dopamine and glutamate in psychiatric disorders. Humana Press.Dohm, Kermer, Bahr 2008. Aggregopathy in Neurodegenerative diseases:

Mechanisms and Therapeutic implications. Neurodegenerative diseases 5: 321–338.

Etkin 2012. Neurobiology of anxiety: from neural circuits to novel solutions? Depression and Anxiety 29:355–358.

Feigenson, Kusnecov, Silverstein 2014. Inflammation and two– hit hypothesis of schizophrenia. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 38: 72–93.

Golub 2012. Insomnia. JAMA, 307(24):2653.Hirshkowitz 2004. Neuropsychiatric aspects of sleep and sleep disorders. U:

Yudofsky, Hales (ur.)Essentials of neuropsychiatry and clinical neuroscience. American Psychiatric Publishing.

Hock, Cowburn 2011. TEM Dementia. ECNP Matters 21:6.Kim, Kornhuber, Schmid-Burgk, Holzmuller 1980. Low cerebrospinal fluid

glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci Lett, 20(3):379–82.

Lam 2012. Depression. Oxford: Oxford Univerity Press Ltd.Lam, Mok 2008. Depession. Oxford: Oxford Unversity Press Ltd.Lohoff 2010. Overview of the genetics of major depressive disorder. Curr

Psychiatry Rep 12(6): 539–46.Maletic, Raison 2014. Integrated neurobiology of bipolar disorder. Front

Psychiatry, 5:98.Miljevic, Simic 1998. Lekovi protiv narkolepsije. U: Djukic-Dejanovic, Jankovic

(ur). Medikamentozna terapija u psihijatriji. Klinicko bolnicki centar Kragujevac.


Murray, Lewis 1987. Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder? BMJ, 295:681– 2.

National Institute for Neurological disorders and Stroke(NINDS) 2013. Narcolepsy information page. http://www.ninds.nih.gov/

Nemeroff 1998. The neurobiology of depression. Sci Am 278(6): 42–9.Nutt, Ballenger 2005. Anxiety Disorders Panic disorders and Social Anxiety

disorders. Oxford: Blackwell Publishing Ltd.Nutt, Feeney, Argyropolous 2002. Anxiety Disorders Commorbidity with

depression: Panic disorder and agoraphobia. London: Martin Dunitz Ltd.Oxford Projet to investigate memory and aging 2012. SCarlet RoAD study. www.

scarletroadstudy.comPeers, Pearson, Boyle 2007. Hypoxia and Alzheimer’s disease. Esseys Biochem

43:156–24.Rodrigue, Kennedy, Devous, Park 2011. Beta– amyloid in healthy aging: Regional

distribution and consequences. J Nucl Med 52(1):119.Roth 2007. Insomnia: definition, prevalence, etiology, and conseuquences.

Journal of clinical sleep medicine. 3(5): 7–10.Rowe, Villemagne 2011. Brain amyloid imaging. J Nucl Med 52(11): 1733–40.Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium 2014.

Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature, 511: 421–427.

Schmidt, Reith. 2005. Dopamine and glutamate in psychiatric disorders. Totowa, New Jersey: Humana Press.

Selkoe 2012. Preventing Alzheimer’s disease. Science 337(6101): 1488–1492.Skolnick 2005. Dopamine and depression. U: Schmidt, Reith(ur.). Dopamine and

glutamate in psychiatric disorders. Humana Press.Stahl. 2013. Stahl’s Essential Psychopharmacology. New York: Cambridge

University Press.Stephens 2005. Glutamatergic systems and anxiety. U: Schmidt, Reith(ur.).

Dopamine and glutamate in psychiatric disorders. Humana Press.Weinberger 1986. The pathogenesis of schizophrenia: a neurodevelopmental

theory. U: Nasrallah i Weinberger(ur.). The Neurology of Schizophrenia. Elsevier.

Whitmer, Karter, Yaffe, Quesenberry, Selby 2009. Hypoglycaemic episodes and risk of dementia in older patients with Type 2 Diabetes mellitus. JAMA 301(15): 1565–1572.

Wilson, Nutt 2008. Sleep disorders.Oxford: Oxford University Press.Wittchen, Jacobi, Rehm, Gustavsson, Svensson, Jonsson, et al 2011. ECNP/EBC

Report: Size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. European Neuropsychopharmacology 25: 655–679.

Wong,Van Tol 2003. Schizophrenia: from phenomenology to neurobiology. Neuroscience and behavioral Reviews, 27: 269–306.

Yatham, Malhi 2011. Bipolar disorder. Oxford: Oxford University Press.

neurobiološke osnovew psihijatriskih oboljenja Đokić gorica

Documents