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DEFINICIÓN

Las neumonitis por hipersensibilidad (NH) o alveolitis alér-gicas extrínsecas constituyen un grupo de enfermedades infla-matorias del pulmón que afectan preferente a las vías respirato-rias más periféricas y que son inducidas inmunológicamente trasla inhalación reiterada de material antigénico muy diverso, fun-damentalmente sustancias orgánicas y compuestos químicos debaja masa molecular. Por tanto, existen muchos tipos de NH,aunque las manifestaciones clínicas de todas ellas son similares,independientemente de cuál sea el agente etiológico específicoo las circunstancias ambientales en que aparece, lo que sugiereun mecanismo patogénico común.

RECUERDO HISTÓRICO

El primer antecedente histórico de la enfermedad data delsiglo XVI (1555), cuando Olaus Magnus describió una enferme-dad respiratoria que se producía entre granjeros y manipula-dores de grano en silos. En 1713, casi dos siglos después, Ber-nardo Ramazzini, en su tratado De morbis artificum diatribadefine un cuadro de características clínicas superponibles a lasdescritas por Magnus(1). En 1932, Campbell(2) describió en el Bri-tish Medical Journal una serie de síntomas respiratorios agu-dos en un trabajador que manipulaba heno. Poco después, Pic-kles acuñó el término “pulmón del granjero” para definir estecuadro. En 1960, Plessner describió por vez primera un casode “pulmón del cuidador de aves”(3) y en 1965, Charles Reedy cols.(4) publicaron en el JAMA una descripción clínica y seroló-gica completa del “pulmón del cuidador de palomas” (PCP),demostrando, además, una relación causa-efecto mediante laprovocación de los síntomas en un sujeto tras establecer un con-tacto con sus palomas en un ambiente controlado. Este caso clí-nico, sin embargo, no fue el primer reconocimiento del problemay una “intolerancia” a las palomas ya era reconocida –y diferen-ciada de las infecciones u ornitosis– por los propios palomerosdesde muchos años antes(5). De hecho, fue en 1897 cuando serealizó una descripción típica de la enfermedad entre trabajado-res que alimentaban miles de palomas destinadas a los merca-

dos de París. En la segunda mitad del siglo pasado, Pepys(6) pro-puso por primera vez un mecanismo patogénico para esta enfer-medad, a la que denominó “alveolitis alérgica extrínseca”.

ETIOLOGÍA

Los agentes etiológicos de la NH son muy numerosos y hoydía continúan describiéndose nuevas entidades (en ocasionescon denominaciones muy coloristas), y circunstancias en las quepuede aparecer la enfermedad. Actualmente, se conocen másde 50 antígenos diferentes (Tabla I) que pueden dar lugar a unaNH y a los que se puede estar expuesto en el medio laboral, enel ambiente doméstico, como consecuencia de una afición, oincluso de forma accidental. Los antígenos capaces de provocaruna NH tienen unas características especiales que les diferenciande los que inducen otras enfermedades, como el asma. El tamaño,la solubilidad, la naturaleza, la resistencia a la degradación enzi-mática y la capacidad de inducir una respuesta inflamatoria ines-pecífica e inmunitaria específica, son algunas de estas caracte-rísticas. Básicamente, los antígenos causales se pueden clasificaren tres categorías: microorganismos (bacterias, hongos y ame-bas), proteínas animales y compuestos químicos de baja masamolecular(7).

Entre los microorganismos, los Actinomycetes termophilicosson los responsables del cuadro prototípico de NH, el “pulmóndel granjero”. Sin embargo, las bacterias gramnegativas (Pseu-domonas fluorescens, Klebsiella oxytoca), e incluso las endoto-xinas de su pared, las micobacterias no tuberculosas(8) o el Aci-netobacter lwoffi también pueden producir una alveolitis alérgicaextrínseca. Prácticamente, cualquier hongo acumulado en zonascomo la basura, las despensas, el papel de la pared, las tapice-rías y, en general, en las zonas húmedas, como las cortinas delbaño, los marcos de las ventanas, los sistemas de aire acondi-cionado, etc., puede causar esta enfermedad. Es preciso teneren cuenta que algunos de estos microorganismos son gérme-nes oportunistas, resistentes a los medios de desinfección están-dar(9,10). En los últimos años se han identificado dos nuevos agen-tes como inductores del pulmón del granjero: S. cerevisiae(11) yel extracto de maíz(12). La Naegleria gruberi y la Acanthamoeba

T. Carrillo Díaz, D. Martínez Bertrán, J. Cumplido Bonny, F. Rodríguez de Castro

Neumonitis por hipersensibilidadcapítulo 42

756 Neumonitis por hipersensibilidad

Antígeno Fuente antigénica Enfermedad u ocupación relacionada

BBaacctteerriiaassFaeni rectivirgula Heno enmohecido Pulmón del granjeroSaccharomycesThermoactinomycetes vulgaris Caña de azúcar BagazosisT. candidusT. sachariiT. vulgaris Setas en cultivo Pulmón del cultivador de setasF. rectivirgulaT. vulgaris Acondicionadores, humidificadores Neumonitis por aire acondicionado o del humidificadorT. viridisNaegleria ruberi*Acanthamoeba castellani*Klebsiella oxytocaEpicoccum nigrumHumicola fuscoatraBacillus subtilis Detergentes Pulmón de los detergentesAcinetobacter lwoffi Refrigerantes lubrificantes Pulmón de los operarios de maquinariaPseudomonas fluorescensHHoonnggoossAlternaria sp Pulpa enmohecida Enfermedad de los trabajadores de la pulpa de la maderaAspergillus sp Cebada enmohecida Pulmón de los trabajadores de la malta

Tabaco Enfermedad de los procesadores de tabacoEsparto y escayolas Estipatosis

Candida sp Boquillas contaminadas Pulmón del saxofonistaPenicillum sp Corcho enmohecido Suberosis

Moho de queso Pulmón de los lavadores de quesoPullularia sp Serrín enmohecido Secuoiosis

Agua contaminada Pulmón del tomador de saunaTrichosporum cutaneum Humedad interior Neumonitis tipo veranoT. asahiiGyrodontium versicolorDebsromyces hanseniiPPrrootteeíínnaassIgA Palomas Pulmón del cuidador de avesMucina intestinal Periquito

LoroCotorra

Proteínas urinarias de roedores Ratas Pulmón del cuidador de roedoresProteínas de la soja Polvo de soja Pulmón de la sojaProteínas Conchas marinas Pulmón del nácar

PerlasHarina de pescado Fábricas de pescado Pulmón de los trabajadores de harina de pescado

Alimentos de pecesProteínas de la seda Secreciones de larvas Pulmón del sericultorGorgojo (Sitophilus granarius) Trigo contaminado Pulmón del graneroAlgodón Bráctea de la flor del algodón Bisiniosis

PPrroodduuccttooss qquuíímmiiccoossIsocianato Pinturas Pulmón del isocianatoAmiodarona Fármacos Neumonitis por drogasSales de oroProcarbazinaFungicidas (mezcla de Burdeos) Viñedos Pulmón del rociador de viñedos

*Amebas

TABLA I. Agentes etiológicos de la neumonitis por hipersensibilidad

castellani también han sido implicadas en la producción de NHtras la exposición a sistemas de humidificación contaminados.Las proteínas animales y las sustancias químicas, especialmentelos isocianatos(13,14), pero también los pesticidas, los reactivosquímicos, el sulfato de cobre y el anhídrido trimelítico, entreotros, son responsables de casos más raros de NH.

La exposición a estos antígenos se puede producir en el mediolaboral, como consecuencia de una afición o incluso de formaaccidental. De hecho, exposiciones antigénicas capaces de pro-ducir una NH pueden encontrarse en casi cualquier ambientedoméstico y la simple denominación de un oficio no se puedeusar para excluir un riesgo potencial. Personas con ocupacionestan poco “sospechosas”, como maestros o saxofonistas(15), pue-den desarrollar un cuadro de NH relacionado con su oficio.

En general, estas enfermedades se asocian más a menudocon aquellos trabajos en los que se mantiene un contacto estre-cho con productos vegetales enmohecidos, tales como granje-ros, cultivadores de champiñón y trabajadores de la caña de azú-car (bagazosis)(16-18). Los trabajadores expuestos a la madera verdetambién pueden sufrir tipos específicos de NH tales como lasequoiosis, el “pulmón del decorticador de arce” o la subero-sis(18). Gracias a la introducción de cambios en los hábitos de tra-bajo se han logrado erradicar algunos tipos de neumonitis pero,por desgracia, se han descrito nuevas formas de la enfermedad.Así, hay una variedad de Aspergillus que se ha relacionado condiversas ocupaciones, especialmente en los trabajadores expues-tos al esparto contaminado que se emplea en la producciónde cestas, zapatillas, papel, cuerda, felpudos, etc.(19). En un estu-dio de 30 trabajadores afectados en una planta de montaje deautomóviles, siete tenían NH y seis de ellos mostraban precipi-tinas séricas frente al A. lwoffi. También se ha descrito un brotede NH en 33 socorristas en una piscina cubierta con nivelesambientales de endotoxina muy elevados(20). Se ha implicado aciertas proteínas animales en cuadros de NH aparecidos en lostrabajadores de laboratorios que manejan animales de experi-mentación y en cultivadores de seda (expuestos a una proteínasecretada por las larvas y capullos). Más recientemente, se hadescrito entre los trabajadores de una fábrica de botones denácar una prevalencia del 23% de NH por el caparazón de losmoluscos o “pulmón del nácar”(21).

Determinados factores geográficos y sociales pueden con-dicionar distintos tipos de NH. En este sentido, no hay que olvi-dar que el ambiente doméstico es rico en alguno de los antí-genos de la NH y, por tanto, una fuente potencial de exposiciónantigénica. En Gran Bretaña, por ejemplo, la forma más fre-cuente de enfermedad es el “pulmón del cuidador de periqui-tos”(22), mientras que, en Japón, la NH de mayor prevalencia esla denominada de “tipo verano”, que se produce como conse-cuencia de la contaminación de las viviendas por Trichospo-rum cutaneum(23). También en Japón, recientemente se ha comu-nicado un nuevo caso de NH del “tipo verano” producido porHumicola fuscoatra, aislada en una casa contaminada(24).

Las aficiones pueden motivar una determinada exposiciónantigénica, como ocurre entre los usuarios de saunas con el aguacontaminada por el hongo Pulularia(25), o entre los colombófilos

con los antígenos aviarios(26). Se puede estar expuesto a estosantígenos aviarios de forma indirecta y aparentemente trivial.Así, se ha descrito la enfermedad en esposas de colombófilosque sólo están en contacto con la bata o ropa que se pone elmarido cuando va al palomar. Los edredones, las almohadas ylos sillones de plumas de ganso se han descrito como responsa-bles de NH por antígenos aviarios. Incluso las plumas que se uti-lizan para los cebos de pescar o como decoración en sombrerosse han relacionado con NH. Por otro lado, se han descrito casosde NH por antígenos aviarios que han sido aerosolizados por sis-temas de aire acondicionado donde las aves han depositado susdeyecciones.

Como se ha mencionado con anterioridad, la exposicióndoméstica a humidificadores ultrasónicos contaminados por leva-duras u hongos es una causa cada vez más común de NH(27).Finalmente, recientemente se han descrito once casos de NH enrelación con la exposición a fuentes humidificadoras domésticasempleadas, tanto para la decoración, como para la depuracióno la aromatización del aire de las viviendas(28), lo que implica ladescripción de un nuevo grupo de riesgo para el desarrollo deenfermedad asociada a los humidificadores.

EPIDEMIOLOGÍA

Dado que la NH representa más un grupo de enfermedadesque una única entidad nosológica, no hay estudios definitivosque determinen su prevalencia. La frecuencia de la enfermedadestá influida por factores como la climatología y la zona geográ-fica analizada, las costumbres locales, el hábito tabáquico, lasdiferencias en la naturaleza e intensidad de la exposición anti-génica y según los criterios diagnósticos establecidos. Los esca-sos estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha sobre pre-valencia de las diversas formas de NH en diferentes poblacioneshan dado resultados sumamente dispares. No existen pautasuniversalmente aceptadas de evaluación epidemiológica de lasdistintas formas de NH. La mayoría de los grandes estudios hanutilizado cuestionarios de síntomas junto a la detección de anti-cuerpos precipitantes, a pesar de la pobre correlación que tie-nen estos datos con evaluaciones más precisas de NH. Por otraparte, los estudios que incluyen exclusivamente a pacientes ingre-sados en el hospital posiblemente infravaloren la frecuencia realde la enfermedad. La naturaleza dinámica y diversa de la NHhace muy difícil definir unos criterios diagnósticos precisos ypuede explicar las grandes diferencias obtenidas en las distintasseries (Tabla II)(14,16,21,29-43).

Con las reservas mencionadas, se ha establecido una preva-lencia global de NH entre un 5 y un 15% de los sujetos expues-tos a polvos orgánicos. En el caso del pulmón del granjero, seha estimado que la prevalencia en Escocia, establecida medianteun cuestionario, oscila entre un 2,8 y un 8,6%, influyendo deforma notable en su frecuencia el sistema de almacenamientodel heno. La prevalencia encontrada en Wisconsin (Estados Uni-dos), utilizando un cuestionario y la determinación serológica,se sitúa en torno al 4%(29,30), similar a la descrita en estudios más

757Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

recientes realizados en Europa con procedimientos semejan-tes, donde varía del 1,7 al 4,4%(32-36). En Finlandia se ha estable-cido una incidencia anual de 44 casos por 100.000 granjeros,mientras que en Suecia esta incidencia es de la mitad. En nues-tro país se dispone de datos de Cataluña (frecuencia del 1%) ydel País Vasco (2%). Entre los colombófilos escoceses, la tasa deNH alcanzó un 7,5%(38,39), porcentaje parecido al encontrado enlas Islas Canarias (6%) utilizando la misma metodología y simi-lares criterios diagnósticos(40). Sin embargo, estos porcentajesson netamente inferiores a los referidos por Christensen y cols.en los Países Bajos (21%), a pesar de utilizar idénticos criteriosdiagnósticos(44).

PATOGENIA

La patogénesis de la NH implica una exposición repetida apartículas antigénicas en un paciente susceptible previamentesensibilizado, lo que dará como resultado una alveolitis linfocí-tica y una neumonitis granulomatosa en la que está implicadauna combinación de reacciones inmunológicas humorales,mediadas por inmunocomplejos y, especialmente, mediadas porcélulas.

Susceptibilidad genética y factores del huéspedSólo un porcentaje relativamente bajo de los individuos expues-

tos a los antígenos causales desarrolla una NH, aunque en muchossujetos expuestos se puede observar una sensibilización humo-ral o celular. Esto sugiere que existen características singulares delhuésped que determinan la susceptibilidad o la resistencia indi-vidual a la inhalación de antígenos. Sin embargo, se dispone depoca información sobre las características singulares del huéspedque determinan la susceptibilidad o la resistencia a sufrir la enfer-medad. Se sabe que es más común en la edad media de la viday entre los varones aunque, probablemente, estas observacionessólo reflejen diferencias en los niveles de la exposición antigénica.También se ha comprobado que el embarazo y el parto actúancomo desencadenantes de la enfermedad del cuidador de palo-mas en las mujeres(45), pero no se ha podido demostrar que loscambios hormonales o el estatus inmunológico jueguen papelalguno. La NH es más frecuente en los no fumadores que enlos fumadores(46), lo que podría explicarse por el hecho de que eltabaco reduce la respuesta IgG frente a antígenos inhalados,influye en la producción de citocinas y altera la función de losmacrófagos, con la consiguiente reducción en el riesgo de desa-rrollo de NH(47). Recientemente, se ha constatado que el humodel tabaco inhibe la expresión de los antígenos de clase II del com-


Prevalencia (%)

Autor (ref.) Localización Población (n) C C + S

GGrraannjjeerroossBabbott (29) Vermont, EE.UU. 210 0,48Gruchow (30) Wisconsin, EE.UU. 1.444 0,42Marcer (31) Italia 2.932 2,6Saia (16) Italia 249Malmberg (32) Suecia 512 19,0Depierre (33) Francia 1.763 15,3 4,4Malmberg (34) Suecia 6.702Standord (35) Irlanda 380 10,4 1,7Volhlonen (36) Finlandia 6.790 1,7Dalphin (37) Francia 5.703 1,4

CCoolloommbbóóffiilloossBanham (38) Escocia 277 10,4 7,5Bourke (39) Escocia 208 31,0De Castro (40) Islas Canarias 343 8,0 6,4

IInndduussttrriiaa ddeell ttaabbaaccooHuuskonen (41) Finlandia 57 26,0 14,0

IIssoocciiaannaattoossVandenplas (14) Canadá 157Baur (42) Alemania 1.780 0,9 ~0,6

FFáábbrriiccaass ddee nnááccaarrOrriols (21) España 26 ~40-50 23,0

OOppeerraaddoorreess ddee mmááqquuiinnaassBernstein (43) Ohio, EE.UU. 16 37,5 37,5

C: cuestionario; S: serología.

TABLA II. Selección de estudios epidemiológicos sobre neumonitis por hipersensibilidad

plejo principal de histocompatibilidad (HLA) en la superficie delos macrófagos alveolares, alterando la presentación de antíge-nos a los linfocitos T cooperadores, e inhibe la secreción de inter-leucina (IL)-1 e IL-6 por los macrófagos.

Determinados factores genéticos influyen en aspectos con-cretos de la respuesta inmunológica. Los polimorfismos gené-ticos asociados a una elevada producción del factor de necro-sis tisular (TNF)-α tienen un mayor riesgo de desarrollar, tantopulmón de cuidador de palomas(48), como pulmón de granjero(49).Es probable, también, que los polimorfismos del fragmento cris-talizable del receptor Fc sean trascendentes a la hora de deter-minar la respuesta específica de los anticuerpos a un antígenodado(7,50). Del mismo modo, las observaciones efectuadas enmodelos animales de NH sugieren que determinados factoresmultigénicos son cruciales para determinar la susceptibilidad adesarrollar una inflamación granulomatosa pulmonar(51).

Factores ambientalesLa NH es, posiblemente, la enfermedad alérgica en la que la

exposición es el factor más importante. Los factores de riesgoambientales incluyen la concentración antigénica, la duraciónde la exposición, el ritmo (frecuencia intermitencia) de la expo-sición, el tamaño de la partícula, la solubilidad del antígeno, eluso o no de protección y la variabilidad en las prácticas labora-les. Todos estos aspectos van a influir en la latencia, prevalenciay gravedad del curso clínico(52).

Generalmente se acepta que la forma aguda de la enferme-dad es el resultado de una exposición intensa e intermitente aantígenos inhalados, mientras que la forma subaguda es conse-cuencia de una exposición más prolongada pero de menor inten-sidad antigénica, si bien esta relación no se ha podido estable-cer plenamente en todos los casos. La forma crónica de laenfermedad puede desarrollarse desde las formas aguda y suba-guda de la misma, o bien puede ser la única manifestación dela enfermedad, resultante de una exposición prolongada a bajasconcentraciones de antígeno(53). Aunque se han descrito casosde NH debido a exposiciones antigénicas indirectas, banales oinadvertidas(54,55), en las formas de presentación aguda y suba-guda suele existir una relación causal clara entre la intensidadde la exposición y el desarrollo de la enfermedad(56).

La influencia que los factores de exposición tienen sobre laaparición de la enfermedad ha sido muy bien documentada enel pulmón del granjero. En este caso, el riesgo de padecer la enfer-medad guarda relación directa con la concentración de microor-ganismos en el aire(57). Ello explica que el pulmón del granjero seamás frecuente al final del invierno, época en que el heno alma-cenado se utiliza para alimentar al ganado y, particularmente, enlas regiones con elevada pluviosidad, donde el heno suele hume-decerse, formando un substrato en el que proliferan fácilmentelos microorganismos. Dalphin y cols.(37) encontraron en Franciauna relación directa entre la altitud y la prevalencia de la enfer-medad. Estos autores demostraron que la altitud guardaba unarelación directa con la cantidad de lluvia diaria durante el periodode almacenamiento del heno. Este hecho ha sido confirmadomás recientemente en Irlanda(58). En el caso del pulmón del cui-

dador de palomas también se ha podido documentar, aunquecon menor claridad, una relación entre la intensidad de la expo-sición y el desarrollo de enfermedad. Probablemente, las diferen-cias en la prevalencia de esta enfermedad, detectadas entre unaszonas y otras, guarden relación con la intensidad y, tal vez, conla duración del contacto con las palomas(26,38-40). También existeuna periodicidad estacional en la exposición antigénica, relacio-nada con la mayor dedicación al entrenamiento de las aves en laépoca de competición (que no en todos los países coincide y queen España se sitúa entre febrero y junio), junto con el hecho deuna mayor producción de plumón por parte de cada paloma amedida que alcanza su máximo estado de forma. También se pro-duce más plumón a finales de verano y principios de otoño,cuando las palomas mudan y eliminan las plumas, por lo quese alcanzan niveles muy altos de este polvillo en los palomares.En definitiva, los colombófilos están expuestos a cantidades varia-bles de polvo y antígenos en los palomares que se relacionan bási-camente con el número de animales, pero también con nivelescambiantes en diferentes épocas del año(26,40). De hecho, existeuna periodicidad anual en la respuesta serológica en torno a laépoca de la máxima exposición antigénica(59). Las consecuen-cias clínicas de todo ello no están del todo claras aunque, paraalgunos autores, la aparición de síntomas es más frecuente a fina-les de otoño. En las NH de otras etiologías, el número de estu-dios epidemiológicos disponibles es sensiblemente inferior y, entodo caso, la relación estacional parece menos clara.

Existen factores ambientales adicionales y cofactores queinfluyen en la interacción básica entre el estímulo antigénico yel sistema inmunitario del huésped en la NH. Ya se ha mencio-nado el tabaco, pero también hay datos que sugieren que, enalgunos pacientes previamente sensibilizados, el inicio de la enfer-medad suele precipitarse por un proceso concurrente que cursacon inflamación inespecífica y esto, al menos en parte, podríaexplicar por qué la enfermedad se desarrolla tras un largo periodode tiempo, a menudo de varios años, durante el cual, aparente-mente el sujeto ha permanecido en un estado de equilibrio asin-tomático con el antígeno. En este sentido, Dakhama y cols.(60)

detectaron el virus Influenza A en las vía respiratorias inferiores,tanto en pacientes con NH, como en un modelo experimentalen ratón. Hay que tener en cuenta que, en muchos casos, lospacientes con NH están expuestos a diversas sustancias con capa-cidad de inducir inflamación pulmonar inespecífica, tales comoagentes infecciosos como Chlamydia psittaci, C. pneumoniae yCryptococcus neoformans, endotoxinas, pesticidas, toxinas y dis-tinto material pulvígeno(61). Por último, se acepta en la actuali-dad que la exposición a las endotoxinas ambientales potencia,tanto la respuesta alérgica, como la inflamación de la vías respi-ratorias dependiente del alérgeno, lo que supone un puntocomún entre dos entidades separadas, como son el síndrometóxico por inhalación de polvo orgánico y la NH(62).

InmunopatogénesisLa patogénesis de la NH implica: 1) exposición repetida a par-

tículas antigénicas; 2) sensibilización inmunológica del huéspedal antígeno; y 3) susceptibilidad del huésped.


No todos los antígenos inhalados tienen capacidad de indu-cir NH y, aunque son muy numerosos los que pueden causar laenfermedad, éstos han de tener unas características especialesque les diferencian de los antígenos que inducen otras enferme-dades, como el asma. Como se ha comentado con anterioridad,el tamaño, la solubilidad, la naturaleza, la resistencia a la degra-dación enzimática y la capacidad de inducir respuestas inflama-torias inespecíficas e inmunitarias específicas son algunas de estascaracterísticas. Las partículas ambientales que pueden causar unaalveolitis tienen un tamaño de entre 1 y 3 µm de diámetro, quees el necesario, desde un punto de vista aerodinámico, para alcan-zar el alveolo y depositarse en él, lugar donde la enfermedad sehace más evidente. Una vez allí, las partículas son eliminadas porvía linfática local hacia los ganglios hiliares, que parecen desem-peñar un papel primordial en la producción de anticuerpos IgGespecíficos. Además, los antígenos inductores de la NH son poten-tes adyuvantes, con capacidad de activar la vía alternativa delcomplemento, estimular a los macrófagos alveolares e incremen-tar la respuesta celular retardada(63,64). Muchos de los antígenosde la NH son resistentes a la degradación. Es el caso de la mucinaintestinal de paloma, uno de los principales antígenos del pul-món del cuidador de palomas(65), que se caracteriza por una ele-vada masa molecular, un 60-70% de contenido en carbohidra-tos y una proteína central muy resistente a la degradación(7,66).De manera similar, se ha identificado como principal agente cau-sal de la NH del “tipo verano” a un componente polisacárido delantígeno de elevada masa molecular, el cual es capaz de indu-cir una intensa respuesta de anticuerpos(67).

Algunos autores consideran que ciertos antígenos de la NHson específicos de la enfermedad, ya que sólo inducen una res-puesta de anticuerpos en los sujetos que la han desarrollado(68,69).Estos antígenos, sin embargo, tienden a ser menores y es pro-bable que su relevancia clínica haya sido sobreestimada(70). Segúnesta teoría, los llamados antígenos secundarios específicos deenfermedad inducirían una respuesta de anticuerpos mucho másdébil pero exclusivamente en los pacientes y no se detectaríanen los sujetos expuestos asintomáticos. Dada la diversidad deantígenos(71) y el amplio espectro de síntomas de la enfermedad,es poco verosímil que un único antígeno sea el responsable. Esmás probable que sean varios los antígenos inmunodominantesy que éstos, en función de su concentración y solubilidad, pro-duzcan títulos altos de anticuerpos específicos, significativamentemayores en los pacientes con NH que en los individuos expues-tos asintomáticos. En ambos, se producen anticuerpos específi-cos y sensibilización linfocitaria, con respuesta generalmentemás intensa en los primeros. De hecho, son excepcionales loscasos de NH en los que no se detecta respuesta inmunológica.

En la actualidad se piensa que los linfocitos y los anticuer-pos son necesarios, pero no suficientes, para producir la enfer-medad y que para ello es necesaria la intervención adicionalde determinados cofactores. Como ya se ha comentado, la expo-sición a agentes infecciosos o a sus derivados (por ejemplo, endo-toxinas bacterianas o glucanos de hongos) puede tener un efectoinmunomodulador importante, alterando la respuesta a los antí-genos inhalados. Desde este punto de vista, el plumón de las

aves es muy importante en el caso del pulmón de cuidador depalomas. Este polvillo se produce en cantidades copiosas enlas plumas de los pájaros voladores y está compuesto por grá-nulos de queratina, que es una proteína muy hidrofóbica, muyresistente a la degradación enzimática y que puede causar unarespuesta inflamatoria granulomatosa de cuerpo extraño en elpulmón, además de ser un vehículo transportador de antígenossolubles a las vías respiratorias inferiores. Entre las especies avia-rias asociadas con el desarrollo de NH, el grupo formado por lasllamadas aves de “capricho” (palomas, periquitos, cacatúas, etc.)produce cantidades importantes de plumón, en contraste conlas aves de corral (gallinas, patos, pavos, etc.) que producen muypoco. La mayor prevalencia de NH entre los colombófilos, porejemplo, respecto a los trabajadores de gallineros o corrales que,a pesar de estar a menudo en contacto con gran cantidad deaves en ambientes muy cerrados, raramente sufren NH, proba-blemente refleje la relativa mayor producción de este plumónpor los pájaros voladores, particularmente si se encuentran enperfecto estado de forma. En varios modelos animales se hademostrado que el simple estímulo inmunológico no es sufi-ciente para desencadenar la enfermedad de forma experimen-tal, y que se necesita un estímulo inflamatorio adyuvante. Pro-bablemente, esta queratina contenida en el plumón actúe comoirritante local que facilite la respuesta inmunológica frente a losantígenos aviarios. El material pulvígeno, además de la actividadinespecífica ya mencionada (que puede tener su importancia ini-ciando y determinando la extensión de la respuesta específica),tiene unos componentes solubles, altamente inmunogénicos.Como se comentó anteriormente, es improbable que, de losmuchos componentes antigénicos asociados con un determi-nado síndrome, haya uno solo responsable de la enfermedad.No obstante, algunos de ellos son dominantes. En el caso de laspalomas, se han extraído antígenos de las heces, las plumas, elsuero, la yema y la clara del huevo, del buche y de la pared intes-tinal. Todo este material constituye una mezcla heterogénea ricaen proteínas solubles, glicoproteínas, polisacáridos y fragmen-tos proteicos. El suero es la principal fuente de antígenos solu-bles limpios, útiles en estudios serológicos, pruebas cutáneas ode provocación. Los antígenos principales son gammaglobuli-nas (IgA) y albúmina. El resto de las proteínas séricas parecen serinmunogénicas según su presencia relativa. La IgA y la IgG tam-bién son los componentes antigénicos principales encontradosen el plumón. En cuanto a las deyecciones de la paloma, cons-tituyen una fuente de antígenos proteicos séricos excretados queson difíciles de categorizar debido a la degradación enzimáticaque han sufrido. En todo caso, la IgA es el antígeno proteicoprincipal y, como ya se ha dicho, la mucina intestinal, el princi-pal antígeno carbohidrato mayor. Ambos antígenos son bastanteestables en el polvo de los palomares. Pero, lo mismo que suce-día con el plumón, las heces son muy ricas en otras sustanciascon actividad biológica inespecífica y gran capacidad pro-infla-matoria como endotoxina bacteriana, gérmenes, ácido teicoico,etc. Todo ello convierte a las heces en una fuente antigénica“completa” pero limita considerablemente su uso en el diag-nóstico por la dificultad en la estandarización y la estabilidad de


las preparaciones, además de las actividades biológicas inespe-cíficas de algunos de sus componentes. El suero, por el contra-rio, contiene los antígenos principales y evita los problemas decontaminación de las heces o de los extractos de plumón pormicroorganismos u otros agentes. Actualmente se desconocenlos niveles de exposición necesarios para que se produzca laenfermedad en los sujetos susceptibles.

Las infecciones virales pueden regular la expresión de lasmoléculas coestimulatorias CD80 y CD86 en los macrófagosalveolares(72), y no es raro que los pacientes con NH refieran unainfección reciente por virus Influenzae(60). Como se ha comen-tado ya con anterioridad, en el modelo experimental de NH enratón se ha comprobado que la infección por el virus sincitialrespiratorio estimula y perpetúa la enfermedad, incrementán-dose la formación de granulomas y la producción de IL-8 e inter-ferón (IFN)-γ(73). La NH se caracteriza por la proliferación de lin-focitos T CD8+ citotóxicos y por la producción de anticuerposIgG, presumiblemente como consecuencia de la estimulación delas células plasmáticas activadas por la vía de los linfocitos TCD4+. Ambas vías se activan tras la inhalación de partículas quecontienen el material antigénico y que son fagocitadas rápida-mente por los macrófagos. Desgraciadamente, se desconocenmuchos de los detalles de las interacciones celulares que se pro-ducen en la NH(74). Los mecanismos inmunopatogénicos en lasdistintas fases de la enfermedad se solapan y, tanto el procesode alveolitis como el de formación de granulomas o de fibro-sis, semeja el de otras enfermedades, tales como la sarcoido-sis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar idiopática. Una cues-tión sin resolver es por qué sólo un porcentaje relativamente bajodel total de sujetos expuestos desarrolla una NH. La mayoría delas personas expuestas producen anticuerpos IgG que son ino-cuos y por sí solos no ocasionan enfermedad. Para ello es nece-sario el concurso de linfocitos T CD8+ citotóxicos. Se ha com-probado, como ya se mencionó antes, que los pacientes quedesarrollan la enfermedad tienen una mayor producción de TNF-α y, además, expresan el alelo TNF-A2, genotipo asociado conuna producción elevada de TNF-α(49,75). Recientemente(76), se hadescrito que la producción in situ de IFN-γ por las células inna-tas puede ser un estímulo suficiente para el desarrollo de la NH.

No se conocen cuáles son los mecanismos responsables dela acumulación de linfocitos y otras células inflamatorias en elparénquima pulmonar de los pacientes con NH, si bien se hanpropuesto dos vías posibles: por un lado, la expansión policlo-nal y oligoclonal de células T en el microambiente pulmonar, pro-bablemente mediada por la IL-2(77), como consecuencia de laestimulación antigénica local y, por otro lado, por aumento deltráfico de linfocitos desde el torrente sanguíneo al pulmón. Seha demostrado un incremento de la síntesis de las quimiocinasIL-8 y del MIP-1α (péptido inflamatorio del macrófago) en el pul-món de pacientes con NH(78), lo que determina, muy posible-mente, un aumento de la quimioatracción de los neutrófilos yde la actividad de los macrófagos. Este reclutamiento de célulasinflamatorias desde el torrente sanguíneo es un proceso muyrápido, y en el que intervienen un tipo específico de moléculasde adhesión, las selectinas. En un modelo experimental de NH

se ha comprobado que la inhibición de la unión de la selectinaa su ligando correspondiente suprime la respuesta inflamatoriay la acumulación de linfocitos(79). Navarro y cols.(80) han demos-trado recientemente un incremento en los niveles de L-selectinasoluble en el lavado broncoalveolar (LBA) de los pacientes conNH, selectina que se expresa, fundamentalmente, en los macró-fagos y, en menor proporción, en los leucocitos polimorfonucle-ares. Como factores constitucionales favorecedores de la enfer-medad también se ha investigado la posibilidad de asociación aun determinado haplotipo HLA y, aunque en los primeros estu-dios no se objetivó asociación alguna, recientemente se ha des-crito que los pacientes con pulmón de cuidador de palomasexpresan con más frecuencia los alelos HLA-DRB1*1305 y HLA-DQB1*0501 y también, de forma significativa, expresan menosfrecuentemente el alelo HLA-DRB1*0802(48).

En la inmunopatogénesis de la enfermedad se distinguentres fases diferenciadas:

Fase aguda: respuesta macrofágico-linfocitariaTras la inhalación de antígenos solubles, éstos se unen a anti-

cuerpos IgG y forman inmunocomplejos que activan la cascadadel complemento. Como resultado de todo ello, los macrófagossegregan citocinas y quimiocinas que inicialmente atraen a losneutrófilos y, en una fase más avanzada, a los linfocitos T y a losmonocitos. En este proceso son fundamentales la IL-8 y, espe-cialmente, el MIP-1α, que actúa, no sólo como quimioatrayentede los macrófagos y linfocitos, sino también promoviendo la dife-renciación de las células CD4+ Th0 a Th1 que sintetizan, al menosen los modelos experimentales, el IFN-γ necesario para la forma-ción de granulomas. A su vez, los macrófagos activados segre-gan IL-1 y TNF-α, siendo este último responsable de la fiebredurante la fase aguda de la enfermedad(81). Los macrófagos acti-vados aumentan la expresión de las moléculas de adhesión CD80y CD86, mientras que los linfocitos T hacen lo propio con laCD28(72). Como ya se ha dicho, las moléculas de adhesión endo-telial son fundamentales para que se produzca la entrada de lascélulas inflamatorias en el parénquima pulmonar. Recientemente,Uzaslan y cols.(82) han identificado, en el LBA de pacientes conNH en fase aguda, la presencia aumentada de un subtipo mor-fológico y funcional específico de macrófagos alveolares acti-vados o “macrófagos cockade +”, con una mayor capacidadfagocitaria y que se caracterizan por poseer las denominadasestructuras en escarapela (cockade). Estas formaciones son, sinembargo, difíciles de diferenciar de los sobradamente conocidoscuerpos de inclusión algodonosos y, además, también aparecenaumentados en el LBA de otras enfermedades intersticiales, comola sarcoidosis o la neumonía intersticial idiopática(83).

Fase subaguda: formación de granulomasTras el reclutamiento en el pulmón y la activación por qui-

miocinas, en especial la MIP-1α, los macrófagos evolucionan acélulas epiteloides y a células gigantes multinucleadas(84). Ade-más, los folículos linfoides contienen células plasmáticas, lo queexplica que, al menos en parte, la producción de anticuerpos seproduzca a nivel local en el pulmón.


Fase crónica: fibrosisEn todas las enfermedades granulomatosas, los miofibro-

blastos producen colágeno en la matriz extracelular que rodeaal granuloma, y los macrófagos alveolares activados expresan elfactor transformador del crecimiento (TGF)-β, que es un potenteestimulante de la fibrosis y de la angiogénesis(85). En la NH, elnúmero de mastocitos aparece elevado en el líquido del LBA(86).Estos mastocitos son de tipo conectivo más que de tipo mucosoy, muy posiblemente, están implicados en la aparición de fibro-sis(87). Los mastocitos, además de liberar histamina, son una fuenteimportante de citocinas y contribuyen al reclutamiento y madu-ración de los monocitos y de los linfocitos, promoviendo la fibro-sis. Los neutrófilos también intervienen en la génesis de la fibro-sis en la NH(88). Finalmente, también es posible que las endotoxinasbacterianas, contaminantes ambientales frecuentes, estimulenla neutrofilia en esta enfermedad.

HISTOPATOLOGÍA

La histopatología de la NH es bastante característica, aun-que no patognomónica(89). En sus formas agudas y subagudas,la NH se caracteriza por un infiltrado intersticial constituidopor una mezcla de linfocitos, células plasmáticas e histiocitosepitelioides, de distribución bronquiolocéntrica, parcheada ytemporalmente uniforme. Frecuentemente se observan micro-granulomas peribronquiolares aislados y pobremente consti-tuidos, mezclados con otras células inflamatorias. También sepueden ver células gigantes multinucleadas y bronquiolitis obli-terante. Los eosinófilos son escasos y no se ven fenómenos devasculitis. En los estadios avanzados de las formas crónicas dela enfermedad, existe una fibrosis intersticial en panal y ausen-cia de granulomas(90) (Figura 1).

Los granulomas de la NH son más pequeños, peor formadosy más aislados en su distribución que los de la sarcoidosis, que

tienen una distribución linfática, están mejor circunscritos y nose asocian a bronquiolitis. La distribución peribronquiolar delproceso intersticial también ayuda a diferenciar la NH (Figura 2)de la neumonitis intersticial usual o la neumonitis intersticial lin-focítica(91). La uniformidad temporal y la apariencia granulo-matosa son características de la NH, que tampoco se ven en laneumonitis intersticial usual. Más difícil puede ser la diferen-ciación de la NH y de la neumonitis intersticial linfocítica, aun-que el infiltrado linfocítico en esta última suele ser más densoy condiciona una notable distorsión de la arquitectura con for-mación de masas de células linfoides y centros germinales, ausen-tes en la NH.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Hoy día se considera que la NH es una enfermedad diná-mica y con una amplia gama de manifestaciones clínicas. Comoya se ha venido indicando, los hallazgos clínicos de la NH depen-den de la naturaleza del antígeno inhalado, de la intensidad yfrecuencia de la exposición y de la respuesta inmunológica delpaciente expuesto. Se ha comprobado que la existencia dedaño pulmonar, consecuencia de una infección respiratoriaconcomitante, es un factor relevante en la aparición de estaenfermedad(60). Se aceptan, a efectos prácticos, tres patronesde presentación con múltiples combinaciones intermedias entreellos.

Forma agudaAunque el periodo de sensibilización puede variar de meses

a años, una vez que ésta ha tenido lugar, de 4 a 6 horas des-pués de una exposición antigénica intensa y a la vez esporá-dica, se producen marcados síntomas respiratorios y sistémi-cos(92). De manera característica, el paciente presenta tos noproductiva, fiebre de 38 ºC o superior, escalofríos, mialgias y


FIGURA 1. Imagen de una inflamación crónica bronquiolo-céntrica compuesta por un infiltrado predominantemente lin-focitario en un paciente con NH. La flecha señala un micro-granuloma pobremente constituido. (Imagen cedida por laDra. Teresa Romero. Servicio de Anatomía Patológica. Hos-pital Universitario Dr. Negrín.)

FIGURA 2. Imagen en detalle de la Figura 1 (señalada con laflecha). Se observa la presencia de un microgranuloma cons-tituido por células gigantes multinucleadas e infiltrado lin-fohistiocitario. (Imagen cedida por la Dra. Teresa Romero.Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Dr.Negrín.)

malestar general. Si cesa la exposición antigénica, el cuadroclínico se resuelve espontáneamente en unas 48 horas. Losataques reaparecen cada vez que el sujeto se expone de nuevoa la fuente antigénica, aunque la gravedad del cuadro varíade unos episodios a otros. La enfermedad se confunde confrecuencia con una infección viral aguda y, a veces, sólo larecurrencia en el tiempo nos pone en la pista del diagnós-tico correcto. Si los episodios son frecuentes, el paciente puedepresentar además anorexia, pérdida de peso y disnea progre-siva. En estos casos, los síntomas progresan tras cada exposi-ción, de modo que, con frecuencia, es el propio enfermo elque establece una relación causal con la exposición antigé-nica. Sin embargo, muchos pacientes mantienen la exposiciónantigénica y, paradójicamente, los síntomas van disminuyendoen intensidad a pesar de la exposición recurrente, resultandoa medio-largo plazos en un cuadro clínico estable, sin acom-pañarse de deterioro clínico o funcional(26,93,94). En la auscul-tación respiratoria es característica la presencia de estertorescrepitantes bibasales. Una vez que el paciente se recupera, enlos periodos intercríticos la exploración es rigurosamentenormal.

Forma subagudaEn este caso, la enfermedad se caracteriza por un curso clí-

nico más insidioso, con disnea de carácter progresivo, junto consíntomas agudos esporádicos tras la exposición antigénica. Algu-nos autores consideran este cuadro como una forma interme-dia entre la aguda y la crónica.

Forma crónicaHabitualmente, este tipo de presentación es consecuencia

de una exposición continua y prolongada a concentraciones anti-génicas bajas. El paciente desarrolla, con carácter progresivo,disnea, tos, malestar general, anorexia y pérdida de peso. Nosuelen tener fiebre. Los síntomas son de carácter crónico e ines-pecífico y la falta de relación con la fuente antigénica a menudoretrasa el diagnóstico. En esta forma de enfermedad, la fibro-sis intersticial es prominente, y la auscultación respiratoria revelaestertores crepitantes finos bilaterales(95). En este tipo de presen-tación, es típico que el paciente no haya padecido nunca sín-tomas agudos.

La bronquitis crónica es una manifestación común en for-mas subagudas y crónicas de la enfermedad(96). Se ha descrito,tanto en colombófilos, como en granjeros(37,97,98), y no se sabesi este tipo de manifestación de la NH es la expresión de unabronquitis por hipersensibilidad mediada inmunológicamente,o si es el resultado del efecto inflamatorio directo del polvo orgá-nico inhalado(99). En este sentido, se sabe que muchos sujetosexpuestos a un polvo orgánico refieren síntomas tales como tos,sibilancias, estornudos, hidrorrea y lagrimeo en los 30-60 minu-tos siguientes a la exposición antigénica(40). Estos síntomas inme-diatos se asocian a menudo con las manifestaciones tardías dela enfermedad clásica, constituyendo una entidad clínica sepa-rada que resulta, muy posiblemente, de un efecto irritante másque de una reacción inmunológica(100).

DIAGNÓSTICO

En general, la NH es una enfermedad que se diagnosticapoco y a menudo se confunde con cuadros infecciosos o con lafibrosis pulmonar idiopática(101). Como sucede con otras muchasenfermedades, el diagnóstico de NH no se efectúa sino que esuna posibilidad que se tiene en cuenta desde el principio. Lamayoría de los estudios epidemiológicos disponibles han utili-zado datos procedentes de análisis transversales sobre prevalen-cia de la enfermedad y han recurrido a cuestionarios para obte-ner información sobre la presencia de síntomas y los antecedentesde exposición antigénica. Este tipo de cuestionarios se ha apli-cado de forma aislada o, más frecuentemente, junto a otrasexploraciones complementarias tales como la determinación delas precipitinas, la radiología de tórax y/o las pruebas de funciónpulmonar. En general, los cuestionarios muestran mayor sensi-bilidad en la detección de las formas agudas y tienden a subes-timar la frecuencia de formas subagudas o crónicas de la en-fermedad, probablemente las más comunes. Además, loscuestionarios son poco específicos y los síntomas se pueden con-fundir con cuadros clínicos diferentes debidos a la reacción frentea materiales inhalados tales como el síndrome tóxico por polvoorgánico, las reacciones asmáticas tardías, la fiebre por inhala-ción o la neumonitis química. Tampoco se dispone de ningunaprueba complementaria, ya sea radiológica, fisiológica o inmu-nológica, que sea específica para el diagnóstico de NH, perosiempre debe sospecharse ante una historia de enfermedad pul-monar asociada a una exposición laboral o ambiental relevan-tes. La presencia de síntomas respiratorios e infiltrados radioló-gicos recurrentes también debe hacer sospechar esta enfermedad.

Historia clínicaLa clave del diagnóstico de la NH continúa siendo una his-

toria clínica(102) que sugiera una relación temporal entre un cua-dro clínico compatible y ciertas actividades. La historia ocupa-cional, por tanto, precisa un interrogatorio minucioso y debeincluir, no sólo datos de su ocupación o circunstancias ambien-tales actuales, sino también de los oficios previos del paciente,con una descripción detallada de lo que hace en el trabajo yde los productos que maneja. La existencia o ausencia de ani-males domésticos o de mascotas, particularmente pájaros; deaficiones u otras actividades de ocio, especialmente las que impli-can el manejo o contacto de sustancias químicas, plumas, pie-les, plantas u otros materiales orgánicos; la existencia de humi-dificadores, deshumidificadores, refrigeradores, secadoras deropa o cualquier otra fuente de humedad; el uso de bañeras dehidromasaje o saunas; la existencia de fugas o inundacionesdomésticas que puedan haber dañado alfombras o maderas;la presencia de hongos o humedades visibles; la utilización deedredones o almohadas de plumas o la presencia de más afec-tados en la familia o compañeros de vivienda, son algunos delos aspectos que siempre se deben investigar. Sin embargo, apesar de un cuidadoso interrogatorio, la relación temporal entreuna exposición sospechosa y los síntomas del paciente puedeno ser evidente en las formas subagudas y crónicas de la enfer-


medad. Además, los signos y síntomas de la enfermedad sonbastante inespecíficos y muchos de los agentes microbianos quecausan NH proliferan en ambientes domésticos comunes y puedeser complicado obtener datos que sugieran una exposición rele-vante a un potencial agente causal. Por tanto, una de las clavesen el diagnóstico de la NH, que es el establecimiento de la rela-ción temporal entre síntomas y exposición, no suele apreciarseen formas crónicas de la enfermedad. Con algunos antígenos,como los aviarios en general, la exposición indirecta no es infre-cuente, puede pasar desapercibida y, sin embargo, ser impor-tante en el desarrollo de la enfermedad. No es excepcional quelas esposas o los hijos de los colombófilos desarrollen la enfer-medad ya que los antígenos aviarios son inductores muy poten-tes de la afectación inmunológica del pulmón. De hecho, las pro-teínas aviarias son los antígenos más frecuentemente asociadosa la NH en la población pediátrica quienes, en general, mues-tran también un cuadro subagudo o crónico y, mucho más rara-mente, las formas agudas de la enfermedad.

La exploración física no suele proporcionar ayuda relevantepara el diagnóstico, aunque la presencia de estertores crepitan-tes y, ocasionalmente, de sibilancias puede ser de ayuda. Lasacropaquias son excepcionales.

Los análisis rutinarios tampoco son especialmente útiles. Enalgunos casos puede aparecer leucocitosis y aumento de la velo-cidad de sedimentación, sobre todo en la forma aguda de la enfer-medad. También se puede detectar un incremento de la IgG y unfactor reumatoide positivo. No suele cursar con eosinofilia nicon aumento de la IgE total. La presencia de “anticuerpos preci-pitantes” frente al agente causal puede ayudar al diagnóstico. Sinembargo, estos anticuerpos no están presentes en todos los casosde NH(101,103) y su detección no implica necesariamente la existen-cia de enfermedad, ya que se detectan en un 40-50% de los suje-tos expuestos asintomáticos(26,66,104,105). Se podría decir que la pre-sencia de precipitinas es indicativa de exposición antigénicasuficiente para inducir respuesta inmune humoral pero puede queno lo bastante para producir la enfermedad. La detección de pre-cipitinas es, en resumen, una prueba razonablemente sensiblepero, al mismo tiempo, inespecífica. También ha de considerarsela posibilidad de que los anticuerpos precipitantes desaparezcanuna vez cesa la exposición, de tal manera que un paciente conuna neumopatía intersticial crónica debida a episodios previos deNH pueda no ser reconocido como tal. Además, la NH puede noser la reacción a un solo antígeno sino la reacción acumulativa aun número de ellos que pueden no estar reflejados en un panelde laboratorio. Finalmente, la utilización de antígenos pobrementeestandarizados o de técnicas poco sensibles, la falta de realizaciónde controles de calidad adecuados, el empleo del antígeno erró-neo, o de un suero poco concentrado, pueden ser causas de laausencia de anticuerpos precipitantes en sujetos con NH.

Las pruebas cutáneas específicas dan resultados muy dispa-res en función del material antigénico utilizado y de los criteriosde positividad aplicados(106,107). Posiblemente, la detección dehipersensibilidad celular específica retardada frente al antígenoresponsable sea de más ayuda para diferenciar a los sujetos enfer-mos de los expuestos asintomáticos(108).

Técnicas de imagenLa radiografía simple de tórax y la tomografía axial compu-

tarizada de alta resolución (TACAR) ayudan al diagnóstico enel caso de sospecha clínica. Los hallazgos radiológicos varíansegún el estado evolutivo de la enfermedad. En estadios tem-pranos, la radiografía de tórax puede ser normal en porcentajesrelativamente altos. En el episodio agudo se pueden ver infiltra-dos bilaterales micronodulares (de 1 a 4 mm), infiltrados parchea-dos e incluso la típica imagen de vidrio deslustrado(109). Las alte-raciones radiológicas de las formas agudas desaparecen en 4-6semanas si no vuelve a haber exposición. No existe una clararelación entre la gravedad de los síntomas y la afectación radio-lógica. En la fase subaguda suele aparecer un infiltrado retículo-nodular y, en la forma crónica, el patrón en panal de miel(110,111).Estas alteraciones afectan preferentemente a los lóbulos medioy superior, al contrario de lo que sucede en la fibrosis pulmonaridiopática. Por último, el derrame pleural y la presencia de ade-nopatías hiliares y mediastínicas son excepcionales. La TACARes más sensible que la radiografía simple y el hallazgo más carac-terístico es el de micronódulos centrolobulares, abundantes, difu-sos y mal definidos, que probablemente reflejan una bronquio-litis celular. Se pueden observar imágenes en vidrio deslustradoy cambios enfisematosos en las formas subagudas y crónicas deNH (Figura 3).

Las pruebas de función pulmonar tampoco son específicasde la NH(96). Pueden estar dentro de los límites normales, aun-que lo más frecuente es encontrar un patrón restrictivo juntocon una disminución de la capacidad de difusión. Tampoco esraro observar un patrón obstructivo sobreañadido(38,112), en espe-cial en la forma crónica de la enfermedad(103). Entre un cuarto


FIGURA 3. Imagen de TACAR de un paciente con un cuadrode NH en fase subaguda. Se identifican múltiples nóduloscentrolobulillares, pobremente definidos, con un patrón fun-damentalmente en vidrio esmerilado, que se distribuyen porambos hemitórax. Se asocian áreas de disminución de la ate-nuación pulmonar y disminución de la vasculatura en la peri-feria, con morfología triangular y que deben guardar rela-ción con áreas de bronquiolitis asociadas al cuadro de NH.

y dos tercios de los pacientes pueden tener hiperreactividad bron-quial. La desaturación de la hemoglobina con el ejercicio es suges-tiva de trastorno en el intercambio gaseoso y puede contribuira la evaluación del cuadro.

Las pruebas de provocación tienen una utilidad limitadadebido a la falta de estandarización de las mismas y a la difi-cultad en la interpretación de los resultados. En general, las prue-bas de provocación son más útiles en las formas agudas de laenfermedad, pero en laboratorios experimentados pueden sercapaces de distinguir incluso formas crónicas de otras neumo-patías intersticiales. La provocación natural, exponiendo al sujetoal ambiente sospechoso y monitorizando los síntomas, los sig-nos, el recuento leucocitario, las pruebas de función respirato-ria y la radiografía de tórax, es más segura y, habitualmente, pre-ferible a la provocación en el laboratorio(113).

Lavado broncoalveolar (LBA)Aunque el diagnóstico de la enfermedad se basa en la con-

sideración de datos clínicos y biológicos, el LBA es una técnicaque puede ser útil en el manejo de la NH. Todos los individuoscon NH presentan alteraciones en el LBA de tal manera que unlíquido de LBA normal excluye, en la práctica, este diagnóstico.De hecho, es el método diagnóstico más sensible, superior a laspruebas de laboratorio, a la radiografía de tórax o a los estu-dios funcionales. El perfil citológico, aunque no patognomónico,es muy característico (Figura 4). Básicamente consiste en unaumento notable del recuento total de células con un incrementomuy llamativo del número de linfocitos, que tienen una morfo-logía de activación, y presencia de células plasmáticas. En el aná-lisis de los marcadores de superficie se observa un marcado incre-mento de los linfocitos T (CD3+), una expresión de CD57aumentada y un incremento absoluto de los marcadores de acti-vación. Cuando estas características aparecen simultáneamente,el diagnóstico de NH es altamente probable. La asociación de una

linfocitosis importante y la presencia de un porcentaje de masto-citos superior al 1% también es altamente sugestiva de NH. Enel estudio fenotípico de estos linfocitos T, en general se ha sos-tenido que, aunque se producía una elevación del número totalde células, tanto de CD4+ como de CD8+, predominaba el deestas últimas, de tal manera que el cociente CD4+/CD8+ se inver-tía y era más bajo que en sujetos normales. Sin embargo, paraciertos tipos de NH esto no es exacto y algunos trabajos han mos-trado un predominio de linfocitos CD4+, lo que sugiere que ambostipos de linfocitos T (CD4 y CD8) juegan un papel importante enla patogénesis de la NH, y que la relación CD4+/CD8+ en los lin-focitos del LBA es variable y está, probablemente, relacionadacon las condiciones inmunológicas, incluido el tipo y/o el nivel deexposición al antígeno causal, el estadio de la enfermedad y lapresencia de irritantes inespecíficos ambientales. El LBA tambiénpermite detectar anomalías en los individuos asintomáticos y conradiografía de tórax normal expuestos al antígeno causal. Alre-dedor del 80% de los colombófilos asintomáticos tienen unaalveolitis linfocítica, fundamentalmente debida a linfocitos CD8+,que tienen características similares a las que se observan en suje-tos con el pulmón del cuidador de palomas. En la actualidad sedesconoce la razón por la que estos sujetos con NH asintomáticano desarrollan una enfermedad clínicamente detectable, aunquela modulación en la exposición o la desensibilización probable-mente sean las responsables de esta alteración subclínica.

En las primeras 24 horas de la exposición, en el líquido delLBA se observa un incremento de neutrófilos, eosinófilos, linfo-citos y mastocitos; en la fase subaguda disminuye el porcentajede neutrófilos, mastocitos y eosinófilos, persistiendo elevada laconcentración de linfocitos con un cociente CD4/CD8 invertidoy un aumento de las células plasmáticas(113). En los individuosque continúan con exposiciones regulares al material antigénicopersiste una alveolitis linfocítica por células CD8+, mientras quelos sujetos que han sido retirados de la exposición muestran unarápida y marcada reducción de este tipo de células y una nor-malización de la relación CD4/CD8. En cualquier caso, la mayo-ría de los estudios varían con relación al momento en que se harealizado el LBA respecto a la exposición antigénica y, en algu-nos casos, distintos grupos de NH se agrupan, lo que exige ciertacautela a la hora de interpretar los resultados. La mayoría de losestudios de provocación, por otra parte, se han realizado consuero de paloma y puede que no representen la situación nor-mal en la que pueden estar presentes otros componentes anti-génicos y materiales potencialmente activos(114,115).

Esputo inducidoRecientemente se ha empleado el esputo inducido como pro-

cedimiento adicional para el diagnóstico de la NH, si bien estatécnica no proporciona muestras tan útiles como las obtenidascon el LBA(116).

Biopsia pulmonarCuando el diagnóstico es dudoso, a pesar de los estudios

mencionados, será preciso recurrir a la realización de una biop-sia pulmonar mediante broncoscopia o videotoracoscopia. Las


FIGURA 4. Lavado broncoalveolar de un paciente con NH.Se observan numerosos linfocitos, macrófagos y aislados eosi-nófilos. (Imagen cedida por el Dr. Agustín Rey. Servicio deAnatomía Patológica. Hospital Universitario Dr. Negrín.)

formas crónicas de NH presentan cuadros clínicos menos llama-tivos y el reconocimiento de hallazgos histológicos característi-cos puede ser la primera clave diagnóstica que nos obligue a unreinterrogatorio en busca de la fuente antigénica. Desde el puntode vista histológico, la NH se caracteriza por una neumonitisintersticial crónica, temporalmente uniforme y parcheada, quese acentúa en torno a los bronquiolos (Figura 5). La constituyenuna mezcla de linfocitos, células plasmáticas y de histiocitos epi-telioides que engruesan los septos alveolares. Frecuentementese observan microgranulomas peribronquiolares aislados y pobre-mente constituidos, mezclados con otras células inflamatorias.También se pueden ver células gigantes multinucleadas y unabronquiolitis obliterante. Los eosinófilos son escasos y no se apre-cian fenómenos de vasculitis. La variación en los hallazgos his-tológicos puede reflejar distintos patrones reactivos a diferentesantígenos. Así, la bronquiolitis obliterante parece ser más fre-cuente en el pulmón del granjero que en otras NH. Los granu-lomas de la NH son más pequeños, peor formados y más aisla-dos en su distribución que los de la sarcoidosis, que tienen unadistribución linfática, están mejor circunscritos y no se asociana bronquiolitis. La distribución peribronquiolar del proceso inters-ticial también ayuda a distinguir entre NH y neumonitis intersti-cial usual o neumonitis intersticial linfocítica. La uniformidadtemporal, así como la apariencia granulomatosa, son una carac-terística de la NH que no se ve en la neumonitis intersticial usual.Puede ser más difícil de distinguir de la neumonitis intersticiallinfocítica, aunque el infiltrado linfocítico en esta última sueleser más denso y condiciona una notable distorsión de la arqui-tectura con formación de masas de células linfoides y centrosgerminales, ausentes en la NH.

La Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología, afinales de la década de 1980 propuso una serie de criterios parael diagnóstico de la NH(117). Más recientemente, Schuyler y Cor-mier(103) han protocolizado estos criterios (Tabla III). A pesar deello, el diagnóstico puede ser especialmente complejo en losniños y en los pacientes con formas crónicas de NH(118).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Obviamente, antes de efectuar el diagnóstico definitivo es pre-ciso realizar el diagnóstico diferencial con otras entidades (TablaIV). Como ya se ha comentado a lo largo del capítulo, uno de losaspectos más interesantes de la enfermedad es la gran versatili-dad en cuanto a sus manifestaciones clínicas. Con cierta frecuen-cia, en especial al exponerse a altas concentraciones de antígenosaviarios, el sujeto expuesto presenta síntomas nasobronquialesinmediatos, que suelen remitir rápidamente a pesar de mantenersela exposición, y que muy posiblemente sean de carácter irrita-tivo. Así, en nuestra serie de 383 colombófilos encuestados, y ate-niéndonos a los datos recogidos de los cuestionarios, 116 (30%)padecían rinitis al entrar en el palomar, siendo ésta la manifesta-ción clínica más frecuente, y 65 (17%) referían síntomas compa-tibles con asma, en especial al limpiar o trabajar en el palomar.Estos síntomas eran, en todos los casos, de carácter autolimitado,sin obligarles a abandonar el recinto, cediendo en los 20 ó 30 minu-tos siguientes a su inicio. Sin embargo, en nuestra experiencia, noson frecuentes las respuestas IgE frente a antígenos aviarios(26). Pro-bablemente estén implicados otros antígenos como los ácaros y,en concreto, la Diplaegidia columbae, que es muy frecuente en laspalomas hasta el punto de constituir hasta el 10% del peso de lapluma. Este ácaro es antigénicamente distinto de otras especiesmás frecuentes. En un estudio reciente(119), los anticuerpos IgEfrente a estos ácaros se relacionaban claramente con la presen-cia de estos síntomas. También se han identificado diferentes pro-ductos bacterianos y fúngicos en el polvillo de los palomares, queincluyen lipopolisacáridos bacterianos, ácido teicoico, betagluca-nos fúngicos, etc.). Todos estos materiales pueden condicionar uncuadro clínico similar a una NH, pero que no tienen nada quever con la sensibilización a los antígenos aviarios. Estas sustan-cias quizá sean las responsables de los síntomas que sufren algu-


FIGURA 5. Microgranuloma pobremente constituido e infil-tración linfohistiocitaria peribronquiolar, hallazgos caracte-rísticos de la NH. (Imagen cedida por la Dra. Teresa Romero.Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Dr.Negrín.)

CCrriitteerriiooss mmaayyoorreess• Historia de síntomas compatibles con neumonitis por

hipersensibilidad que aparecen o empeoran horas después de laexposición

• Confirmación de la exposición al antígeno causal mediante lahistoria clínica, el estudio ambiental, la determinación deprecipitinas y/o el lavado broncoalveolar

• Cambios compatibles en la radiografía simple de tórax o en laTACAR

• Si se realiza una biopsia pulmonar, hallazgos histológicoscompatibles

• Provocación “natural” o controlada en el laboratorio positiva(reproducción de los síntomas y de las alteraciones dellaboratorio tras la exposición al agente/s sospechoso/s

CCrriitteerriiooss mmeennoorreess• Estertores crepitantes• Disminución de la capacidad de difusión• Hipoxemia arterial en reposo o tras ejercicio

TABLA III. Criterios diagnósticos de la neumonitis porhipersensibilidad, tomados de Schuyler y cols.(103)

nos trabajadores de granjas avícolas, donde los niveles de endo-toxina ambiental son altos pero los de sensibilización alérgica, muybajos(120). También se han descrito reacciones inflamatorias trasla inhalación del polvo de grano, que se deben más a la natura-leza irritante del polvo que a una reacción de hipersensibilidadespecífica. Todavía hay más posibilidades de confusión si se con-sidera el hecho de que los extractos solubles del polvo del granopueden condicionar una reacción de precipitación inespecífica invitro cuando se enfrentan al suero de los colombófilos. Eso sin olvi-darnos de que el grano también puede albergar esporas de Asper-gillus y de Thermoactinomyces, que son conocidos patógenos,tanto para el hombre como para las palomas. Tampoco hay queolvidar la existencia de ornitosis (infecciones aviarias que puedentransmitirse al hombre). Por ejemplo, la sensibilización serológicaa la Chlamydia psittaci es frecuente entre los colombófilos lo quesugiere la posible existencia de infecciones cruzadas. Las espe-cies aviarias también portan muchos tipos de virus que, ademásde ser patógenos potenciales para el hombre, pueden desempe-ñar una función en el inicio de todo el proceso de la NH.

PRONÓSTICO

En las formas agudas, la fiebre, los escalofríos y la tos, sue-len desaparecer a los pocos días de finalizada la exposición alantígeno causal. El malestar general y la disnea pueden persis-

tir algunas semanas y otras anomalías menores de la funciónpulmonar se pueden observar durante meses. A veces, la enfer-medad tiene un curso progresivo a pesar de evitar todo contactocon la fuente antigénica. Las formas subagudas y crónicas tie-nen una presentación clínica más insidiosa y se diagnosticancuando la enfermedad está más evolucionada. Aunque algunospacientes se recuperan totalmente, otros desarrollan secuelaspermanentes, como un enfisema o una fibrosis pulmonar. Glo-balmente, las tasas de mortalidad por NH crónica oscilan entreel 1 y el 10%.

En ocasiones, la inhalación continuada del antígeno no pro-voca un deterioro gradual, sino una paulatina desaparición delos síntomas. Esta modulación de la respuesta inflamatoria nose comprende bien y, en la actualidad, no se dispone de ningúnmarcador bioquímico o funcional que permita predecir la evo-lución clínica. La edad en el momento del diagnóstico, la dura-ción de la exposición antigénica antes del comienzo del cua-dro clínico y la duración total de la exposición, parecen tener unvalor predictivo en la probabilidad de recuperación. En el pul-món del cuidador de palomas, la probabilidad de recuperacióncompleta es mayor si el paciente es joven y el contacto con laspalomas no ha sido superior a los dos años. La linfocitosis enel LBA puede persistir durante años tras la retirada de la fuenteantigénica.

TRATAMIENTO

Una vez establecido el diagnóstico, la piedra angular del tra-tamiento es evitar por completo la exposición antigénica. Confrecuencia es útil realizar campañas educativas en las poblacio-nes de riesgo, con el fin de conseguir la identificación precoz delos síntomas y, al mismo tiempo, poder adoptar medidas de pre-vención. No es raro que los pacientes recelen de consultar conel médico por el temor a que se les prohíba en lo sucesivo deter-minadas actividades, que son su medio de vida o una verdaderadevoción. Por ello, es importante que el especialista conozca lasdistintas formas de presentación de la enfermedad y sea capazde entender y ayudar al paciente en el control de la exposiciónen el futuro. No es raro que, cuando se produce la consulta, elpropio paciente con clínica aguda intermitente no progresivahaya desarrollado ya estrategias para evitar una exposición intensaque, en definitiva, es la que él ha identificado como productorade sus síntomas. En los domicilios hay que procurar mantenerniveles de humedad relativa inferiores al 70%.

Se ha demostrado que el empleo regular de mascarillas deprotección respiratoria mejora los síntomas, previene la clínicatras la provocación y reduce la tasa de anticuerpos específicoscirculantes(121). Es preciso tener en cuenta que la protección queproporcionan las mascarillas no es completa ya que permiten elpaso de partículas inferiores a 1 mm de diámetro. Es, por ello,necesaria la supervisión estrecha de los pacientes mediante larealización periódica de pruebas de función respiratoria y deradiografías de tórax y la medición de los títulos de anticuer-pos circulantes.


FFoorrmmaa aagguuddaa• Traqueobronquitis aguda, bronquiolitis o neumonía• Exposición aguda a endotoxinas• Síndrome tóxico por exposición a polvo orgánico• Aspergilosis broncopulmonar alérgica• Embolismo pulmonar/infarto• Neumonitis por aspiración• Síndrome de disfunción reactiva de las vías respiratorias• Bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa• Daño alveolar difuso

FFoorrmmaa ssuubbaagguuddaa• Neumonía recurrente• Aspergilosis broncopulmonar alérgica• Silicosis• Síndrome de Churg-Strauss• Beriliosis• Talcosis• Enfermedades granulomatosas pulmonares• Granulomatosis de Wegener• Sarcoidosis• Infecciones por hongos o micobacterias

FFoorrmmaa ccrróónniiccaa• Fibrosis pulmonar idiopática• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica con fibrosis pulmonar• Enfermedad pulmonar compleja por Mycobacterium avium• Bronquiectasias/bronquiolectasias

TABLA IV. Diagnóstico diferencial en la neumonitis porhipersensibilidad. Tomada de Patel A y cols.(74)

El uso de corticoides puede ser beneficioso para un alivio delos síntomas más rápido, si bien es difícil diferenciar los efectosdel tratamiento, el curso natural de la enfermedad y los efectosresultantes de evitar el antígeno. En el único estudio aleatori-zado, a doble ciego y controlado con placebo llevado a cabohasta la fecha, el grupo que recibió esteroides mostró una mejo-ría más rápida de la función pulmonar al cabo del primer mesde tratamiento que el grupo control pero, a largo plazo, los resul-tados fueron muy similares(122). Además, el porcentaje de recidi-vas fue mayor entre los granjeros que habían recibido corti-costeroides. Se han empleado agentes citotóxicos, como laciclofosfamida, la ciclosporina o la azatioprina, en el tratamientode los cuadros progresivos y refractarios, aunque su eficaciano está demostrada.

CONCLUSIONES

La NH es una enfermedad dinámica, con una etiología, pre-sentación y curso clínico muy variables. Su prevalencia varía enfunción, no sólo de las condiciones de la exposición antigénicay de los factores dependientes del huésped, sino también enfunción de los criterios diagnósticos utilizados. La intensidad dela exposición al estímulo antigénico es un factor fundamentalen el desarrollo de las formas aguda y subaguda de la enferme-dad. Se sabe, por último, que si se reduce la intensidad de laexposición, disminuye paralelamente la frecuencia de NH y éstees el elemento más importante en el tratamiento, incluso a pesarde que muchas de las interacciones entre el estímulo antigénico,la presentación clínica y la evolución permanecen poco claras.

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