neuere anwendungen α-metallierter isocyanide in der organischen synthese

Neuere Anwendungen a-metallierter Isocyanide in der organischen Synthese

Von Ulrich Schollkopf [*I

Professor Georg Wittig zum 80. Geburtstag gewidmet

a-Metallierte Isocyanide konnen sich, weil zugleich nucleophil und elektrophil, an polare Doppelbindungen unter Bildung von Heterocyclen anlagern. Zugleich sind sie Synthons fur a-metallierte primare Amine. Beschrieben werden neuere Beispiele oder verbesserte Verfahren fur ihre Anwendung in der organischen Synthese: 1. Bei den Heterocyclen-Synthesen die Darstel- lung von 2-Oxazolinen, 2-Imidazolinen,2-Thiazolinen, Oxazolen und Oligooxazolen, Thiazolen, Triazolen, Imidazolinonen, Pyrrolen, 5,6-Dihydro-1,3-oxazinen und -thiazinen und (durch Cy- cloaddition mit Nitronen) 2-Imidazolidinonen. 2. Auf dem Gebiet der Formylaminomethylenie- rung unter anderem die Uberfuhrung von Ostronmethylether und einem Ketozucker in die entsprechenden a-Formylamino-acrylsaureester sowie die Umwandlung von Aldehyden und Ketonen mit (3- und 4-Pyridyl)methylisocyaniden in N-( I-Pyridyl-I -alkenyl)formamide und deren Hydrolyse zu 3- und 4-Acylpyridinen. 3. Bei der Verwendung a-metallierter Isocyanide als Synthons fur a-metallierte primare Amine wird gezeigt, wie man sie zweckmaBig fur die Darstellung von 1,2- und 1,3-Aminoalkoholen, 1,2-Diaminen, 2,3-Diaminoalkansauren und zum Aufbau hoherer Aminosauren ausgehend von einfachen Aminosauren einsetzt.

1. Einleitung

Die aktivierende Wirkung der Cyangruppe auf benachbarte C-H-Bindungen ist schon seit fast 100 Jahren bekannt''! Dalj sich auch Alkylisocyanide ( 1 ) in a-Stellung anionisieren (metallieren) lassen - wenngleich nicht ganz so bereitwillig wie Alkylcyanide- haben Schollkopfund Gerhartr2] 1968 gefun- den.

Fur die Metallierung (Anionisierung) benutzt man - je nach R' undloder R2 ~ die in der Carbanionochemie ublichen Basen wie Butyllithium (mit und ohne Komplexbildner), Ka- lium-tert-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, 1,8- ~ _ _ _ [*] Prof. Dr. U. Schollkopf

Organisch-Chemisches Institut der Universitiit TammannstraBe 2, D-3400 Gottingen

89. Jahrgang 1977 Heft 6

Seite 351 - 436

Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Triethylamin. Die a-metallierten Isocyanide! (2) werden nicht isoliert, sondern unmittelbar im gleichen ReaktionsgefaB weiterverwendet. Me- tallierbar sind alle Alkylisocyanide (1 ), deren zugrundeliegen- de Kohlenwasserstoffe ebenso acid oder acider sind als Me- than. sec-Alkylisocyanide ohne aktivierende Substituenten sind nicht mehr metallierbar, ausgenommen Cyclopropyl- und Cyclobutylisocyanid.

Die Bedeutung der a-metallierten Isocyanide ( 2 ) fur die organische Syntheser31 beruht zum einen auf dem ambivalenten Charakter dieser Reagentien. Sie enthalten ein nucleophiles

(2 ) ( 4 ) (5) Schema 1. Synthese von Heterocyclen ( 5 ) aus a-metallierten Isocyaniden ( 2 ) und Verbindungen mit polaren Mehrfachbindungen ( 3 ) .

Zentrum, das metallierte (anionisierte) Kohlenstoffatom, das sich an polare Mehrfachbindungen (3) [gemaB (a)] anlagern

Anyew. Chem. 89, 351-360 (1977) 351

kann, und ein elektrophiles Zentrum, das Isocyanidkohlen- stoffatom, das die Cyclisierung der Addukte ( 4 ) [gemSB (b)] zu Heterocyclen vom Typ ( 5 ) ermoglicht (vgl. Schema 1).

Zum anderen sind die a-metallierten Isocyanide (2) Syn- thons fur die (hypothetischen) a-metallierten primaren Amine ,,(7)" und erlauben die Kettenverlangerung primarer Amine rnit Elektrophilen EQ [(6) + (8)]. Primare Amine (6) sind fur die direkte Metallierung nicht hinreichend CH-acid und/ oder werden durch Metallierungsmittel bevorzugt am Stick- stoff metalliert. Deshalb benotigt man synthetische Aquivalen- te (Synthons)fur ,,(7)", bei denen die Aminogruppe eine Maske tragt, die auf der Stufe des Amins leicht eingefuhrt werden kann, gegen Basen stabil ist, moglichst acidifizierend wirkt und sich auBerdem nach der Kettenverlangerung leicht entfer- nen laBt[41. Eine Maske, die diesen Forderungen weitgehend entspricht, ist das Kohlenstoffatom der Isocyanidgruppe. Ami- ne (6) kann man leicht in Isocyanide (1 ) uberfuhren, entweder uber die N-Formylderivate[Sl oder direkt durch die Mqkosza- Variante der alten Carbylaminreaktion[61. Die Isocyanidgrup- pe ist stabil gegen Basen und entfaltet einen acidifizierenden Effekt. Nach der Umsetzung des metallierten Isocyanids (2) rnit E@ laBt sich das Addukt ( 9 ) durch saure Hydrolyse leicht in das Amin (8) uberfuhren (vgl. Schema 2).

P / H 2 0 i M-Bare -+ + Em p;Jc

R'-C-E R2

( 9 )

I

Schema 2. wMetallierte Isocyanide ( 2 ) als Synthons f i r a-metallierte primare Amine ,,(7)". Kettenverlangerung der Amine (6) zu (8).

Nach einer toxikologischen Studie der Bayer AGL7] scheinen - von Ausnahmen abgesehen - Isocyanide gegenuber Warm- blutern nicht nennenswert toxisch zu sein. Dennoch sollte man alle Operationen in einem gutziehenden Abzug durchfuh- ren und die Gerate unmittelbar nach Gebrauch rnit Sauren spulen. Beides empfiehlt sich schon wegen des unangenehmen Geruchs der niederen Alkylisocyanide ( I ). Hohere Alkyliso- cyanide, Diisocyanide oder solche Isocyanide, die noch eine funktionelle Gruppe enthalten, z. B. eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe oder eine Phosphonsiiureestergruppe, sind oft weitgehend oder vollig geruchlos.

D a 1974 uber die Verwendung von a-metallierten Isocyani- den (2) in der organischen Synthese zusammenfassend berich- tet w ~ r d e [ ~ I , behandelt der vorliegende Aufsatz nur ausgewahl- te Beispiele und neuere Entwicklungen.

2. Synthesen fur Heterocyclen nach Schema 1

2.1. 2-Oxazoline

Mit Aldehyden und Ketonen (1 0) liefern a-metallierte Iso- cyanide (2) 2-Oxazoline (13)[']. Zwischenstufen sind die Car- bonyladdukte (1 l ) und die tautomeren 2-metallierten 2-Ox-

azoline (12), welche nach Zugabe von Wasser oder (besser) Methanol, d. h. bei alkalischer Aufarbeitung, in 2-Oxazoline (1 3) ubergehen. Das mobile Tautomerengleichgewicht ( I 1 ) e i (12) liegt nahezu vollig auf der linken Seite. Fugt man unmittelbar nach der Carbonyladdition Eisessig zu, so kann man 2-Isocyanalkohole ( 1 4 ) isolieren[']. Im alkalischen Medium ist die Protonierung von (11) reversibel, weshalb man im Endeffekt unter thermodynamisch bestimmter Pro- duktbildung 2-Oxazoline (13) erhalt.

Der Vorteil dieser Oxazolinsynthese besteht darin, daI3 wah- rend der Umsetzung die (C-4)-(C-5)-Bindung geknupft wird. Die konventionellen Oxazolinsynthesen gehen demgegenuber von 2-Aminoalkoholen ( 1 5 ) aus, welche oft nur sehr umstand- lich zuganglich sind. AuBerdem ist die Umwandlung der 2- Aminoalkohole in 2-unsubstituierte 2-Oxazoline problema- tisch["I. Da sich 2-Oxazoline (13) als Iminoether leicht hydro- lysieren lassen, empfiehlt sich unsere Synthese fur die Darstel- lung von 2-Aminoalkoholen ( 1 5 ) ; diese Stoffklasse bean- sprucht wegen ihrer nachgewiesenen oder moglichen biologi- schen Aktivitat Interesse.

Die Hydrolyse von ( 1 3 ) gelingt meistens glatt rnit konz. Salzsaure in Methanol bei Raumtemperatur[']. Manche Ami- noalkohole ( 1 5 ) spalten aber unter diesen Bedingungen Was- ser ab oder lagern sich um. In diesen Fallen empfiehlt es sich, die Oxazoline (13) zunachst in neutralem oder basischem Medium in die N-( 0-Hydroxyalky1)formamide uberzufuhren (Erhitzen in wanrigem Methanol, eventuell in Gegenwart von Triethylamin) und diese Verbindungen zu entformylieren. Fur die milde Entformylierung hat sich Erwarmen mil 2 mol p-To- luolsulfonsaurehydrat in Aceton oder Dichlormethan bewahrt, wobei ( 1 5 ) als Ammonium-toluolsulfonat ausfallt, oder rnit 2 N Natronlauge.

Auf einige neue Spezialbeispiele rnit funktionalisierten Iso- cyaniden sei hingewiesen. Mit 1 -1socyanalkylcyaniden ( 1 6) erhalt man (in Dichlormethan mit Triethylamin als Base) 2-Oxazolin-4-carbonitrile (20a)[ ' '1, mit den Isocyanessigsau- reestern ( 1 7 a ) und ( 1 7 b ) (in Ethanol rnit Natriumcyanid als Katalysator) die 2-Oxazolin-4-carbonsaureester (20 b ) bzw. ( ~ O C ) , die Vorstufen fur Serine ( 1 5 ) , R2=C02H['21, rnit Isocyanmethanphosphonsaurediethylester (18) (unter gleichen Bedingungen) 2-Oxazolin-4-phosphonsaurediethyl- ester ( ~ O L / ) [ ' ~ ] und rnit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid ( I 9)[l4l (nach dem ,,Cyanid-Verfahren" oder in Methanol rnit Kaliumcarbonat als Base) 4-Toluolsulfonyl-2-oxazoline (20e)["3 I6l, die bei R4= H unter Eliminierung von Toluolsul- finat zu Oxazolen weiterreagieren konnen['61. Mit Thallium- ethanolat als Base kann man 4-Ethoxy-2-oxazoline ( 2 0 f ) isolieren - entstanden durch nachgeschalteten nucleophilen Austausch von Toluolsulfinat gegen Ethanolat -, die zu den

352 4ngefi Chem 89, 351 360 IIY77)

sonst nur schwer zuglnglichen 2-Hydroxyaldehyden (21 ) hydrolysierbar sind" 'I. Das cc-metallierte p-Toluolsulfonylme- thylisocyanid (1 9) ist nicht nur ein ambivalentes Reagens, sondern enthllt auch eine nucleofuge Abgangsgruppe, wo- durch sich sein Anwendungsbereich betrachtlich erweitert (vgl. auch Abschnitt 2.4 und 4.3).

NC I

RI-CH-CN (16) CN-CH,-C02Me (17a) CN-CHZ-COzEt I I7 b) CN-C Hz-PO (OE t ) z

CN-CH,-SOZ-C~H~-CH~ ( P ) (19) (18)

O+N

R4 R' f20C), X = CO,Et, R' = H

(ZOU), X = CN, R' = Alkyl

R3-X (ZOb), X = CO,Me, R' = H

(20d). X = PO(OEt),, R' = H

( 2 0 f ] , X = OEt, R' = H

( 2 0 e ) ~ x = SOz-C&-CH3(p). R' = H

OH R3-C-CHO (21)

2.2. 2-Thiazoline

Diethylthioketon (22 ) reagiert rnit Lithioisocyanessigslu- reestern (23) (in Tetrahydrofuran bei - 60°C) zu den 3-Ethyl- 2-isocyan-3-mercaptopentansiiureestern (24) , die zu den 5 3 - Diethyl-2-thiazolin-4-carbonsaureestern (25) cyclisieren['s]. Die Synthese sollte auf andere Thioketone ubertragbar sein, wobei die Schwierigkeit in der Darstellung und Manipulation der (meist) instabilen Thioketone liegen diirfte. 2-Thiazolin- carbonsaureester vom Typ (25) verdienen Interesse als Aus- gangsstoffe fur die Synthese von Strukturvarianten des Peni- cillins (vgl. auch Abschnitt 4.2).

NC HS NC +€P I I

S I1

Et-C-Et + Li-&d-C02R -+ Et-q-CH-CO,R

2.3. 2-Imidazoline

cc-Metallierte Isocyanide ( 2 ) konnen sich auch an die carbo- nylanaloge Azomethingruppe addieren. So liefern Lithiome- thyl- und Lithiobenzylisocyanid (in Tetrahydrofuran bei - 60°C) mit Schiff-Basen ( 2 6 ) die 2-Imidazoline (29)[19]. Iso- cyanessigsauremethylester (1 7 a ) reagiert (in Methanol) bereits bei Raumtemperatur zu den 2-Imidazolin-4-carbonsaureme- thylestern (29a) , R' =C02Me, wobei vermutlich das im Azo- methin spurenweise enthaltene Amin als anionisierende Base fungiert["]. ~ Im Unterschied zu (1 1 ) ist die analoge Zwischen- stufe ( 2 7 ) hier nicht nachweisbar. Das Tautomerengleichge- wicht scheint weitgehend auf der Seite des 2-metallierten Imid- azolins (28) zu liegen. Dieses kann man ~ bei Umsetzungen

im aprotonischen Medium - z.B. mit Ketonen in Form der 2-Hydroxymethylderivate ( 3 0 ) abfangenrl9I.

NH, NH-R5 I I

R ' -C H-C-R4 N P N - R ' N A N - R '

R'#R4 H R3 R'#R4 H R3 A 3

(291 (29a) , R' = COzMe

(311 (30)

Die 2-Imidazolin-4-carbonsaureester ( 2 9 a ) erhalt man al- ternativ aus 2-Isocyanacrylsaureestern ( 3 2 ) (vgl. Abschnitt 4.2) durch Addition von primaren Aminen ( 3 3 ) oder Ammo- niak (in Methanol bei Raumtemperatur)['']. So sind auch die 1 -unsubstituierten 2-Imidazolin-4-carbonsaureester ( 2 9 b ) gut zuglnglich.

R3 NC N O N - R 5 MeOz C+R4

(29a) , R5 = Alkyl

+ HzN-R5 - -+

H R3 R 4 w 2 0, Me

(321 (33)

(29b), R5 = H

2-Imidazoline vom Typ ( 2 9 ) verdienen Interesse wegen ihrer nachgewiesenen oder moglichen pharmakologischen Ak- tivitat[201. Gewohnlich erhalt man sie durch RingschluR aus 1,2-Diaminen vom Typ (31), doch sind diese oft nur umstand- lich darstellbar. AuDerdem ist der RingschluR zu 2-unsubstituierten 2-Imidazolinen schwierig[201. D a Imidazoline als cyclische Amidine sauer leicht hydrolysierbar sind, eignet sich die Synthese auch zur Darstellung von 1,2-Diaminen (31) oder 2,3-Diaminoalkansauren (cc,p-Diaminosauren) (31 ), R' = CO2HC2 'I, denen ebenfalls biologische Wirksamkeit zu- kommt oder zukommen konnte.

2.4. 2-Pyrroline und Pyrrole

LgRt man z. B. Isocyanpropionsaureester (34 ) rnit cc,p-unge- sattigten Carbonylverbindungen (35) reagieren - bei Raum- temperatur unter den fur Michael-Additionen typischen Bedin- gungen -, so entstehen 2-lsocyan-2-methyl-5-oxoalkans~ure- ester (36)[221, die beim Erwarmen auf 70-80°C (nach Abstrak- tion eines zur Carbonylgruppe cc-stiindigen Protons) zu den

C 0

."O NaOEtiEtOH 25 "C

d-4

NC R3

R4

(361

5 I

I EtOZC-CH +

CH3

(34) (35)

NaOEtiEtOH 51 EtOzC Ha:;"4

H,C H

70-80 "C j - 4

(371

353

Pyrrolinen (37) cyclisieren[22’. Analog reagieren andere Mi- chael-Acceptoren, z. B. A~rylni t r i le[~~I .

Praparativ besonders wertvoll ist eine von van Leusen et al.[241 entwickelte Synthese fur 3-Acyl-substituierte Pyrrole vom Typ (38) durch Umsetzung von p-Toluolsulfonylmethyl- isocyanid (19) rnit aktivierten Olefinen (35) in Glykoldime- thylether/Dimethylsulfoxid mit Natriumhydrid als Base[24, 5! An Michael-Addition und Cyclisierung schliehen sich hier Toluolsulfinat-Eliminierung und Tautomerisierung an. 2-Un- substituierte 3-Acylpyrrole sind auf konventionellem Wege nicht ohne weiteres zuganglich, weil die Friedel-Crafts-Acylie- rung bei Pyrrolen vorzugsweise in der 2-Stellung erfolgt.

H M-Base

(19) + (35) -++ (38) R3 0

R 4

Nach Matsumoto et a1.[26] entstehen 2,4-Pyrroldicarbonsau- reester (41 ), wenn man Isocyanessigsaureester (1 7 a ) (zwei Aquivalente) rnit einem Aldehyd (39 ) (ein Aquivalent) in Te- trahydrofuran in Gegenwart von DBU umsetzt. Der Verlauf dieser Reaktion, die zuvor von Schollkopf und S~hroder[~’I beobachtet worden war, ist im einzelnen noch unklar. Interme- diar sollen sich mIsocyanacrylsaureester (32 ) bilden[26], die iiber die Michael-Addukte (40) zu den Pyrroldicarbonsaure- estern (41 ) weiterreagieren. Die postulierten Isocyanacrylester ( 3 2 ) konnten weder spektroskopisch nachgewiesen noch durch Zugabe anderer Nucleophile abgefangen werden; nach aller Erfahrung (vgl. Abschnitt 4.2) wiirde man sie unter diesen Bedingungen auch nicht als Zwischenstufen erwarten, doch ergab ein Kontrollversuch, daD sie mit Isocyanessigsaureester (17a) in Gegenwart von DBU in der Tat zu den Estern (41 ) reagierenrZ6!

DBU/THF [ rHN“ ] + 1170) ( 1 7 4 + R3-CH=0 ___t ___,

COzMe (39)

T ~ P (32)

H

MeOzC N*d’ - DBUiTHF M e 0 2 C f i

R3 COzMe - HCN COzMe

f .; R3

H NC ( 4 1 ) (40)

2.5. Oxazole, Imidazole, Thiazole und 2-Imidazolin-5-one

Oxazole (45) entstehen, wenn man a-metallierte Isocyanide (2), R 2 = H, rnit Acylierungsrnitteln (42 ) wie Saurechloriden, Estern, N,N-Dialkylamiden oder Imidazoliden umsetztc2* 301.

Die intermediaren a-Isocyanketone (43) sind nicht fal3bar; sie cyclisieren beim Aufarbeiten iiber die Enole (44) zu den Oxazolen (45).

In manchen Fallen - besonders bei Saurechloriden - benotigt man zwei Aquivalente des metallierten Isocyanids (2), weil das kraftig acide Isocyanketon (43) nichtumgesetztes ( 2 ) protoniert. Stimmt man aber Acylierungsmittel, Metallie- rungsmittel, Solvens und Reaktionsbedingungen optimal auf- einander ab, so lassen sich auch beim 1 : I-Verhaltnis von ( 2 ) : ( 4 2 ) gute Ausbeuten an Oxazolen (45) e r~ ie len[**-~~!

Oxazole sind wertvolle Synthesezwis~henstufen[~~]. Ihre saure Hydrolyse liefert cl-Aminoketone (46), die mit cl-Ami- noenolen (47) im Gleichgewicht stehen.

3 N HCl/HiO/ N H ~ 0 HzN OH CH 0 I I I

(45 ) AH- R’-CH-&-R3 Rl,C=C. R3

(46) (47)

3-Amino-4-hydroxycumarinderivate (50), Schliisselsub- stanzen fur die Darstellung antibakteriell wirksamer Ver- bindungen, synthetisierten Matsumoto et al.[32], indem sie (2- Chlorformy1phenyl)acetate (48) rnit Isocyanessigsauremethyl- ester (1 7a) (in Tetrahydrofuran rnit Triethylamin als Base) zu den Oxazolderivaten (49) umsetzten, die in leicht durchschaubarer Reaktion bei der sauren Hydrolyse die Cumarine (50) l i e f e r ~ ~ [ ~ ~ I . Analog wurden die 3-Amino-4~hydroxy-2(1H)- chinolinone (51) synthet i~ier t [~~I .

NEt3ITHF F:

+ (17a) ---+

(48) (49)

OH OH

Mit a-metallierten Isocyaniden sind nicht nur monocycli- sche Heterocyclen, sondern auch Sequenzen von Heterocyclen darstellbar. So erhalt man z. B. aus Isocyanessigsaureester ( I 7 a) und Oxalsaurediimidazolid - dargestellt aus Oxalsaure- dichlorid und Imidazol in sit^[^^] - glatt (in Tetrahydrofuran rnit Triethylamin als Base) 5,5’-Bioxazol-4,4’-dicarbonsauredi- methylester ( 5 2 ) und aus dem lithiierten 5-Isocyanmethyl-4- oxazolcarbonsaureester (53), dem Selbstkondensationspro- dukt des Isocyanessigsaureesters (I 7a)[309 351, mit Oxalsaure- dichlorid den 5,4‘ : 5’,5” : 4”,5”’-Quateroxazol-4,4”’-dicarbon- saureester (54).

N O 0 OAN 0-N COzMe CN-CHzI=---LCOzMe MeOzC I - - I I -

(52) (53)

354 Angew. Chem. 89,351-360 (1977)

a-Metallierte Isocyanide (2) setzen sich auch rnit heteroana- logen Acylierungsmitteln um. Hartman et al.[361 erhielten aus Thionestern ( 5 5 ) rnit Isocyanessigsaureethylester (1 7 b ) die 4-Thiazolcarbonsaureethylester (56) (in Methanol mit Ka- liumcyanid als Katalysator) und van Leusen et al.I3'] aus cc-metalliertem p-Toluolsulfonylmethylisocyanid ( 1 9 ) und dem Imidsaurechlorid ( 5 7 ) das 1,5-Diphenyl-4-(p-toluolsulfo- ny1)imidazol (58).

s,\ N O S EtO, C U R 3 ,C-R3 -

EtO (55) (56)

Umsetzungen a-metallierter Isocyanide ( 2 ) rnit Heteroalle- nen (59) sind noch nicht systematisch studiert worden. Bei X + Y konnen die Zwischenstufen (60) zu den Heterocyclen (61 ) oder (62 ) cyclisieren.

Mit Schwefelkohlenstoff reagieren a-metallierte Isocyanide ( 2 ) , R2 = H- iiber die Zwischenstufen (63) - zu 5-Thiazolthio- laten (64 ) , die rnit Methyliodid 5-(Methylthio)thiazole ( 6 5 ) liefern[381. Analog sollten andere 5-(Alkylthio)thiazole zuganglich sein.

CH31 N e S -----+ + MI

R l"SCH3

(65)

Setzt man 1 -Lithiocyclopropylisocyanid (66) (in Tetrahy- drofuran bei - 65 "C) rnit Phenylisocyanat (67) um, so erhalt man hauptsachlich das Bisaddukt (69)I3'1, weil die Zwischen-

Li

stufe (68) rasch rnit noch vorhandenem Isocyanat (67) weiter- reagiert .

2-Unsubstituierte 5-Imidazolinone vom Typ (71) entstehen jedoch, wenn 2-Isocyanalkanamide (70) - dargestellt aus 2- Isocyanalkansauremethylester und Aminen rnit p-Toluolsul- fonsaure als K a t a l y ~ a t o r ~ ~ ~ ] ~ baseninduziert cyclisiert wer-

Aus mmetalliertem (4-Methylpheny1thio)methylisocyanid (72 ) erhalt man rnit Carbodiimiden (73 ) die 5-Amino-4-(4- methy1phenylthio)imidazole (75 ) und rnit Nitrilen ( 7 4 ) die 4(5)-(4-Methylphenylthio)imidazole (76)14'J.

3. Sonstige Synthesen fiir Heterocyclen

Zur Heterocyclisierung gemaB Schema 1 (b) befahigte Al- kylisocyanide vom Typ ( 4 ) , die eine nucleophile Gruppe Y enthalten, sind nicht nur nach Schema 1 (a) zuganglich. DaD man dabei nicht unbedingt auf die Verwendung a-metallierter Isocyanide ( 2 ) angewiesen ist, versteht sich von selbst. Beispie- le hierfur sind die Synthese von Imidazolinonen (71 ) durch RingschluB der Isocyancarbonsaureamide ( 7 0 ) oder die Cycli- sierung der 2-Iminoalkylisocyanide (77 ) , die durch Addition von Alkoholen oder Thiolen (in Gegenwart basischer Kataly- satoren) an die Isocyannitrile ( 1 6) entstehen, zu den neuartigen 5(4)-Alkoxy- bzw. 5(4)-(Alkylthio)imidazolen (78)[421.

(78aj , X = 0 (78h). X = S

3.1. Triazole

Wie Cyanessigsauremethylester la& sich auch a-Isocyanes- sigsauremethylester (1 7 a ) rnit Arendiazonium-Ionen (79 ) kuppeln (in wafirigem Methanol rnit Natriumacetat als Base).

N C NaOAc/H20

(17a) + $ = N G - - Me0,C-C-N=N A - X@

(79) (80)

Angew. Chem. 89, 351-360 (1977) 355

Die primar entstehenden Azoverbindungen ( 8 0 ) cyclisieren uber die Hydrazone (81 ) zu I-Aryl-I H-I ,2,4-triazol-3-carbon- sauremethylestern (82)[431.

3.2. 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazine und -thiazine

ErwartungsgemaB addieren sich a-metallierte Isocyanide (2) an Epoxide (83 ) , wobei 3-Hydroxyalkylisocyanide (84) entstehen, die - etwa durch Erwarmen mit Kupfer(~)-oxid[~~] in Benzol - zu 5,6-Dihydro-4H-l,3-oxazinen ( 8 5 ) cyclisiert werden konnen[44! Die Additionen (2) + ( 8 3 ) -+ ( 8 4 ) vollzie- hen sich nach dem fur nucleophile Epoxid-Offnungen giiltigen Muster; d. h. es wird das sterisch weniger gehinderte Kohlen- stoffatom mit Inversion der Konfiguration s u b s t i t ~ i e r t [ ~ ~ l .

n nach Proionierung

(2j + R 3 . A 8 r H --+- H R4

183)

Analog sind auch Dihydrothiazine [S statt 0 in (8511 z ~ g a n g l i c h [ ~ ~ ] , wenngleich - fur den Organometallchemiker nicht unerwartet - manche Episulfide [S statt 0 in (8311 von den a-metallierten Isocyaniden (2) am Schwefel angegrif- fen ~ e r d e n [ ~ ' ] .

3.3. 2-Imidazolidinone

a-Metallierte Isocyanide (2) sind ambivalente Reagentien. Infolgedessen sollten sie mit den ebenfalls ambivalenten 1,3-Di- polen (86)'461 zu metallierten sechsgliedrigen Heterocyclen vom Typ (87) ,,zusammenfallen".

Von den zahlreichen 1,3-Dip01en[~~] haben wir bislang nur Nitrone (88) erprobt und damit 1 -substituierte 2-Imidazolidi- none (91) erhalten[471. Demnach schlieBt sich an die zu (89) fuhrende Cycloaddition [gemal3 (2) + (86) + (8711 die Ringoffnung zu den metallierten 2-Isocyanatoaminen ( 9 0 )

fl

nach 0 Hydrolyse HNKN-RS 1911

R1+4R4 R2 R3

++

an, die in leicht durchschaubarer Reaktion spontan zu den lmidazolidinonen ( 9 1 ) weiterreagieren.

4. Formylaminomethylenierung von Carbonylverbin- dungen

4.1. Allgemeines

LiBt man a-metallierte Isocyanide des Typs (92) , die am Isocyan-tragenden Kohlenstoffatom noch einen relativ kraftig acidifizierenden Substituenten X tragen, im aprotonischen Me- dium mit Carbonylverbindungen ( I 0) reagieren, so entstehen N-(I-A1kenyl)formamide des Typs ( 9 3 ) mit der Gruppe X in a-Stellung (Schema 3). Formal wird hierbei ein Oxo-Sauer- stoffatom durch die Formylaminomethylen-Gruppe er- s e t ~ t [ ~ ' J .

R<HcHo yc THF

C=O + M@@:C-X - R3\

R4' H R4 X I

(10) (92) (93)

Schema 3. Formylaminomethylenierung von Carbonylverbindungen. X : Sub- stituent mit (-M)-Effekt.

Die Formylaminomethylenierung beginnt (vgl. auch Ab- schnitt 2.1) mit der nucleophilen Carbonyladdition und der Bildung des 2-metallierten Oxazolins (94). Dieses isomerisiert durch eine - wahrscheinlich intermolekulare - Protonenwan- derung von C-4 nach C-2 zum Oxazolinyl-Anion ( 9 5 ) , bei dem der Substituent X die negative Ladung an C-4 stabilisiert. Durch eine schnelle elektrocyclische Ringoffnung geht ( 9 5 ) schon bei - 70 bis 0°C in das ,,Heteropentadienyl-Anion" ( 9 6 ) uber, das nach Protonierung in Form des N-Alkenylform- amids ( 9 3 ) isoliert werden kann.

H

Die im folgenden behandelten Beispiele mit drei Typen a-metallierter Isocyanide ( 9 2 ) - namlich mit metallierten Isocyanessigsaureestern [ ( I 7), d. h. X = C02R], metalliertem p-Toluolsulfonylmethylisocyanid [ ( I 9 ) , d. h. X=S02-C6H4-CH3] und mit metallierten 3- und 4-Pyri- dylmethylisocyaniden [X = 3- oder 4-Pyridyl] - sollen eine Vor- stellung von Anwendungsbereich und Anwendungsmiiglich- keiten der Formylaminomethylenierung geben.

4.2. a-Formylamino-acrylsaureester

a-Formylamino-acrylsaureester (97) erhalt man durch For- mylaminomethylenierung von Aldehyden und Ketonen (1 0) mit Isocyanessigsaureestern ( I 7). Zwei Verfahren haben sich

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besonders bew6hrt. Beim ersten wird der Ester ( I 7) rnit Ka- lium-tert-butanolat in Tetrahydrofuran bei - 70°C metalliert ; man setzt die Carbonylverbindung (10) zu und arbeitet unter Erwarmen auf Raumtemperatur wie ublich a ~ f [ ' ~ ] . Die sterisch gehinderte Carbonylgruppe in 3-Methoxyostron liel3 sich aller- dings nur durch RuckfluBkochen in T H F in guten Ausbeuten forrnylamin~methylenieren[~~]. Beim zweiten Verfahren er- zeugt man (in Tetrahydrofuran) rnit Natriumhydrid als Base Natrioisocyanessigsaureester [Typ (92), X = C02R] in situ. Dazu werden (17) und die Carbonylverbindung (10) bei 20°C gleichzeitig zugetropft[' 7 , 491.

1 9 7 ~ ) . R = Me (976) , R = Et R4 .XHCHO COzR

Die Formylaminomethylenierung hat einige Vorzuge gegenuber dem klassischen Azlacton-Verfahren von Erlenmeyer[501, das a-Acylaminoacrylsauren liefert. Auch reaktionstragere Carbonylverbindungen lassen sich meist unter milden Bedin- gungen und in guten Ausbeuten formylaminomethylenieren. Zudem werden nicht die Sauren, sondern die fur weitere Um- setzungen wertvolleren Ester erhalten, und die Formylgruppe kann leicht und selektiv abgespalten werden.

Einige der vielfaltigen Abwandlungsmoglichkeiten fur die Formylamino-acrylester (97) sind im Schema 4 zusammenge- stellt.

H NH, 1501 [ S O , 511 I I

H O I II

R3-C-C-C02H cc (97) -+ R3-C-CH-C02H

R5-S NHCHO F NHCHO R3 R3-C-CH-CO,H I / R3-C-CH-C0,Me I I WNC

k 4 A 4 R4 COzR

(loo) (loll (32) Schema 4. Einige Abwandlungsmoglichkeiten fur a-Formylamino-acrylester (97). R = M e oder Et.

Die a-Isocyanacrylester (32) nehmen an ihrer Doppelbin- dung besonders bereitwillig Nucleophile auP4I. Die Additions- produkte konnen zu Heterocyclen rnit Estergruppen cyclisieren. So erhalt man (vgl. Abschnitt 2.3) rnit Ammoniak 2-Imid- azolin-4-carbonsaureester vom Typ (29 b)['91, rnit Schwefel- wasserstoff die 5-substituierten 2-Thiazolin-4-carbonsaureester vom Typ (25)[""1 (vgl. auch Abschnitt 2.2), die als Ausgangs- verbindungen fur die Synthese modifizierter Penicilline Interes- se beanspruchen. Beispielsweise synthetisierten Claes und Vun- d e r h ~ e g h e [ ~ ~ ~ l ausgehend von 5,5-Diethyl-2-thiazolin-4-car- bonsaurebenzylester (25 b ) uber den 6-Azido-2,2-diethylpe-

namsaureester (1 02) die (f)-2,2-Diethyl-6P-phenoxyacetami- do-penam-3a-carbonsaure (1 03), eine Strukturvariante des Penicillins V.

4.3. N-(1-Toluolsulfonyl-1-alkeny1)fomamide ; Kettenverlange- rung von Ketonen

Die Formylaminomethylenierung von Ketonen (1 0) rnit p-Toluolsulfonylmethylisocyanid (1 9 ) liefert N-( 1 -Toluolsul- fonyl-I -alkenyl)formamide (1 04)[151. Diese lassen sich rnit wal3rigen SBuren in die Carbonsauren (1 05) uberfuhren" 51

und rnit Alkoholat in die Nitrile (106)[563571. Das heiBt: Die Formylaminomethylenierung rnit (1 9 ) lost ein wichtiges Pro- blem der praparativen organischen Chemie, namlich die einfache und ergiebige Umwaudlung eines Ketons (10) in die nachsthohere Carbonsaure (105) oder das nachsthohere Nitril (106). Hingewiesen sei auf ein von van Leusen et a1.[561 entwik- keltes, besonders bequemes Eintopf-Verfahren fur die Um- wandlung (1 0) + (1 06).

4.4. N-(1-Pyridyl-1-alkeny1)formamide

Da der Pyridinring einen verhaltnismal3ig kraftigen elektro- nenziehenden Effekt entfaltet - und daher als X in ( 9 2 ) fungie- ren kann -, lassen sich Aldehyde und Ketone ( 1 0 ) mit (3- oder 4-Pyridy1)methylisocyaniden (107) zu den N-(I -Pyridyl- 1 -alkenyl)formamiden vom Typ (1 08) formylaminomethyle- niere~~[~ ' I . Fur die Metallierung verwendet man auch hier zweckmaBig (uberschussiges) Kalium-tert-butanolat (in THF als Solvens). Die Umsetzungen rnit (107) lassen sich auch so fuhren, dal3 4-(3- und 4-(4-Pyridyl)-2-oxazoline vom Typ (13) zu isolieren sind[']. Bei der sauren Hydrolyse liefern die N-Alkenylformamide (1 08) 3- und 4-Acylpyridine ( I 09)[581. Das Verfahren durfte einen Zugang auch zu solchen Pyridylketonen bieten, die auf konventionellem Wege nicht oder nur schwer zuganglich sind.

? C-CH(RS)R4

Andere Heteroanaloga des Benzylisocyanids als ( I 07) sollten sich gleichartig umsetzen lassen.

Angew. Chem. 89, 351-360 (1977) 357

5. Kettenverlangerung primarer Amine nach Schema 2 (1 10) dominiert die Bisalkylierung zu (1 20)[601, doch erhalt man z. B. rnit a-Halogencarbonsaureestern in befriedigenden Ausbeuten (in Dimethylsulfoxid rnit Natriumhydrid als Base) die Isocyanbernsteinsaureester vom Typ (I 21 )[631, deren Hy- drolyse die Asparaginsauren (1 22) liefert[631. Die Tendenz zur Zweifachalkylierung laDt sich zur Cycloalkylierung nutzen, z. B. rnit 1,2-Dibrommethan zur Darstellung von l-Isocyan-1- cyclopropancarbonsaureethylester (1 23)[601, der Vorstufe von I-Amino-I -cyclopropancarbonsaure (1 24).

5.1. Kettenverlangerung mit Alkylierungsmitteln ; Aminosaure synthese

Die- an einer Reihe von Beispielen e rpr~bte[~ ' ] - Kettenver- langerung gewohnlicher primarer Amine (6) rnit Alkylhaloge- niden (110) als E' zu den hoheren Aminen (112) gelingt nach Schema 2 auf dem Weg uber die metallierten Isocyanide (2). Auf diese Weise lassen sich auch Amine gewinnen, die sonst nicht oder nur schwierig darstellbar waren. Zum Beispiel sind uber Cyclopropylisocyanid (66), H statt Li, die tertiaren Cyclopropylamine (1 13) oder uber die (Pyridy1)methyliso- cyanide (107) die I-(Pyridy1)alkylamine (1 14)[591 zuganglich.

p;pz @H-R3

Aus a-metalliertem 2-Isocyanpropionsaureester, dargestellt aus dem Ester ( 3 4 ) und Kalium-tert-butanolat oder Natrium- hydrid in T H F oder THF/DMS0[60, 611, erhalt man rnit Alkyl- halogeniden die hoheren 2-Isocyan-2-methylalkansaureester (1 15) und daraus durch Hydrolyse Aminosauren[60,611. Bei- spiele sind die Synthesen von a-Methylphenylalanin (1 1 6)[601 oder a-Methylhistidin (I I 7lf6lb1. Bei Syntheseversuchen fur optisch aktives a-Methyldopa (1 18) wurde die Alkylierung von optisch aktivem a-Isocyanpropionsaure-menthylester und -bornylester rnit 3,4-Dimethoxybenzylbromid erprobt. Wah- rend die Produktausbeuten bei 80-85 % lagen, betrugen die optischen Ausbeuten nur ca. 10 %l6lC1.

ErwartungsgemaB ist die Reaktion auch auf a-lsocyancar- bonsaureamide zu ubertragen. So 1aDt sich Benzyl-6-isocyanpenicillanat (1 19a) in Dimethylformamid uber das Kaliumde- rivat ( I 19 b), das bereits rnit Kaliumcarbonat erhaltlich ist, mit Alkylhalogeniden in die an C-6 alkylierten Verbindungen (1 19c) uberfiihren[62], deren Isocyangruppe dann rnit p-To- luolsulfonsaurehydrat in die Aminogruppe umgewandelt werden kann [6 21.

CH3-&-C02Et (115) A 3

(116), R3 = CH,-CeHs ( 1 1 7 ) , R3 = 4-Imidazolyl

(118). R3 = CH~QOH

(119a), R = H (119h). R = K

( 1 1 9 ~ ) . R Alkyl OH (119d), R CH,-CH,-CO,Et

Bei der Alkylierung des Isocyanessigsaureethylesters (I 7 b ) rnit ,,kleinen" und/oder besonders reaktiven Alkylhalogeniden

NC R3-k-C02Et ( I20 )

A 3

R NH, B rc EtOzC-CH-CH-COZEt --+ KOzC-&H-kH-COzH

(124) (122)

Die Aminosauresynthese durch Alkylierung von 2-Iso- cyanalkansaureestern ist mit der (Acy1amino)malonester-Me- t h ~ d e [ ~ ~ ] vergleichbar und dieser mitunter iiberlegen[63! Das Isocyanester-Verfahren gestattet auch den Aufbau cc-substi- tuierter Aminosauren.

Ausgehend von Isocyanmethanphosphonsaureester ( I 8)[l3] erhalt man uber dessen Lithiumderivat rnit Methyliodid (in Tetrahydrofuran bei - 70°C) I-Isocyanethanphosphonsaure- ester ( I 25)[651, dessen Hydrolyse I-Aminoethanphosphonsaure (126) liefern sollte. Hier zeichnet sich eine einfache Synthese fur a-Aminophosphonsluren ab - die Phosphonsaureanaloga der Aminosauren -, fur die biologische Aktivitlt nachgewiesen worden i ~ t [ ~ ~ ] .

5.2. a- und B-Hydroxyalkylierung primarer Amine; Ringerwei- terung cyclischer Ketone

Auf eine Version der a-Hydroxyalkylierung primarer Amiiie (6) rnit Carbonylverbindungen (1 0) unter Bildung der 2-Ami- noalkohole (15) wurde im Zusammenhang rnit den 2-Oxazo- lin-Synthesen bereits hingewiesen (vgl. Abschnitt 2.1)[81. Die primaren Amine (6) mussen dabei zunachst in a-metallierte Isocyanide umgewandelt werden (vgl. Schema 2). Eine andere Ausfuhrungsform besteht darin, die aus (2) und (10) erhalte- nen Addukte vom Typ (11) durch Zugabe von Eisessig als 2-Isocyanalkohole (1 4 ) abzufangen['] und diese z. B. rnit Salz- saure in Methanol in die Aminoalkohole (15) zu uberfuhren. Im Einzelfall wird man zu prufen haben, welche der beiden Methoden gunstiger ist.

Beim Isocyanmethyllithium-Verfahren zur Ringerweiterung cyclischer Ketone setzt man das cyclische Keton (127) rnit Isocyanmethyllithium (1 28) zum 1 -(Isocyanmethyl)-I -cyclo-

358 Angew. Chem. 89, 351-360 0 9 7 7 )

alkanol ( 1 29) um, hydrolysiert zur Aminomethyl-Verbin- dung ( 1 30) und unterwirft diese einer Tiffeneau-Demjanow- Umlagerung zum ringerweiterten Keton (131 )rgbl. Neuere Anwendungsbeispiele fur dieses Verfahren sind die Synthesen (und Tiffeneau-Demjanow-Umlagerungen) des tricyclischen 2- Aminoalkohols (1 3 2 p und der Bis(aminomethy1)-Verbin- dung (133)16’], die aus dem Diketon auf konventionellen Wegen nicht erhaltlich ist.

(12) zerfallen beim Erwarmen (in Tetrahydrofuran) zu Olefi- nen (140) und Metallcyanat (141)[’].

(12 ) - A Rv + MOCN R2 R4

(140) (141)

Li H A

__t -LiOCN M”

H5C6 C6H5

Da die Cyanatabspaltung stereospezifisch verlauft - wie am Beispiel (142)- (143) erkannt[68] -, formulieren wir sie als 1,3-dipolare Cycloreversion. Ein solcher ProzeD wird zum Unterschied von der 1,3-dipolaren C y ~ l o a d d i t i o n ~ ~ ~ ] nur selten beobachtet. Praparativ gesehen handelt es sich bei der Umset-

(127) 1129) (130)

H:Oz , A (C Hz ) n + 1

Bei der P-Hydroxyalkylierung primarer Amine (6) setzt man die a-metallierten Isocyanide (2) rnit Epoxiden (83) um (vgl. Abschnitt 3.2) und hydrolysiert die 3-Hydroxyalkyl- isocyanide (84) zu den 3-Aminoalkoholen (134)[441.

OH @/HzO H2y I

(84 ) + -+ R1-C-CHR3-CH-R4 (134) kz

zung (2) + (1 0) --* ( I 40) + (1 41 ) um eine Carbonylolefinie- rung. Sie ist jedoch - verglichen rnit der Wittig-Reaktion - praktisch nahezu bedeutungslos, weil die Cyanatabspaltung, wenn iiberhaupt, nur gelingt, wenn hochkonjugierte oder phe- nylsubstituierte Olefine entstehen. Beispielsweise liefert all- trans-a-Lithioretinylisocyanid (144) rnit all-trans-Retinal ( I 45) isomerenfreies (all- tran~-)~-Carotin~~~~, Lithio- oder Ka- liobenzylisocyanid (146) rnit dem (sterisch stark gehinderten und daher reaktionstragen) 2-Methyl-I ,2-diphenyl-I -butanon (147) glatt 3-Methyl-I ,2,3-triphenyl-l-penten (148)[701.

Die Olefinierung (147) -+ (148) durfte rnit dem verhaltnis- maDig reaktionstragen Benzylidentriphenylphosphoran nicht mehr gelingen. Das heifit: Die Carbonylolefinierung rnit metallierten Isocyaniden (2) kann vielleicht in Einzelfallen die Wit- tig-Reaktion erganzen.

Li 5.3. Kettenverlangerung durch Michael-Addition oder Cyanethy- lierung

In Abschnitt 2.4 wurde bereits auf die Michael-Addition des 2-Isocyanpropionsaureesters (34) an cc,P-ungesattigte Car- bonylverbindungen (35) zu den Addukten (36) hingewiesen. Die Hydrolyse von (36) sollte die Aminosauren ( 1 3 5 ) liefern[22]. Isocyanessigsaureethylester ( I 7 b ) kann man rnit sterisch ungehinderten Michael-Acceptoren zu Bisaddukten umsetzen, z. B. rnit Acrylsaureester zu (1361, rnit Methacrylsau- reester zu (137)r221, rnit Acrylnitril zu (138) oder rnit Meth- acrylnitril zu (139)[231. Benzyl-6-isocyanpenicillanat ( 1 19 a ) ergibt rnit Acrylsaureester das Michael-Addukt ( 1 19d) [623 .

p;Jc EtOzC-C (CHz-CHR-CO2Et)z

H0zC-&-CHR3-CHz-C-R4 NHZ R (5%

(135) (136) , R = H (137)j R = CH,

p;Jc EtOZC-C (CHz-CHR-CN),

(138) , R = H (139) , R = CH,

M 0 CH, “ 1 CzH5 I II I - 60°C b s 25 “C C6H5HC:~6~,

I THFI- MOCN CBHFCH-NC + CsH5-C-C-CzHs - -

C6H5 C6H5

(146) , M = Li, K (147) (148)

Dank und Anerkennung f i r begeisterte Mitarbeit gebuhrt F. Gerhart, D. Hoppe, R . Schroder, I . Hoppe, R. Harms, R. Meyer, D. Stafforst, R . Jentsch, K . Madawinata, H.-H. Haus- berg, K.-W Henneke, K. -H. Scheunemann, E . Eilers, K . Hantke, E . Blume, P.-H. Porsch und P . Bohme. Der Deutschen For- schungsgemeinschaft, dern Fonds der Chemischen Industrie und der BASF AG, Ludwigshafen, danken wir f u r die Forderung dieser Arbeiten.

Eingegangen am 7. Marz 1977 [A 1621

[I] Vgl. P . K u r t z in Houben-Weyl-Miiller: Methoden der Organischen Chemie. Thieme, Stuttgart 1952, 4. Aufl., Bd. 8, S. 349.

r21 U . ScholkopA F . Gerhurt, Angew. Chem. 80, 842 (1968); Angew. Chem. _ _ Int. Ed. Engl. 7, 805 (1968).

6. Carbonylolefinierung mit a-metallierten Isocyaniden r31 D. Hoppe, Angew. Chem. 86, 878 (1974); Angew. Chem. Int. Ed. Engl.

Manche der aus a-metallierten Isocyaniden (2) und Carbo- 13, 789 (1974); fruhere Zusammenfassungen: U. Schollkopf, Angew. Chem. 82, 795 (1970); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 9, 763 (1970); U. Schollkoofin Houben-Wevl-Muller : Methoden der Organischen Che-

nylverbindungen (I 0) entstehenden 2-metallierten Oxazoline mie. Thieme, Stuttgart 1970,4. Aufl., Bd. 13/1, S. 234.

Angew. Chem. 89,351-360 (1977) 3 59

14

15

Zu diesem Problem und zu friiheren Versuchen seiner Losung vgl. D. Seebach, D. Enders, Angew. Chem. 87, 1 (1975); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 14, 1 (1975). a) Mit Phosgen: I . Ugi, U . Ferzer, U . Eholzer, H . Knupjer, K . Qffennann, Angew. Chem. 77, 492 (1965); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 4, 472 (1965); b) mit Phosphoroxidchlorid: H. Bohme, G. Fuchs, Chem. Ber. 103, 2775 (1970); I . Ugr, R. M ~ J J ~ , Angew. Chem. 70. 702 (1958); I . Ugi, R. M e y r , M . Lipinski, F . Bodesheim, F . Rosendahl, Org. Synth. 41, 13 (1961); F. Lautenschliiger, G. F. Wright, Can. J. Chem. 41, 863 (1963); K . Pilgrum, F . Korte, Tetrahedron Lett. 1966,881 ; c) mit Toluol- sulfonylchlorid: R . E. Schrrster, J . E. Scotr, J . Casanouu, Jr., Org. Synth. 46, 75 (1966); I . Hagedorn, H . Tonjes, Pharmazie 11, 409 (1956); 12, 567 (1957); W R. Hertler, E. J . Corey, J. Org. Chem. 23, 1221 (1958); M. Lipp, F . Dallucker, 7: Meier zu Kiicker, Monatsh. Chem. 90, 41 (1959); I . Hagedorn, U . Eholzer, A . Liittringhuus, Chem. Ber. Y3, 1584 (1960): d) mit Thionylchlorid/Dimethylformamid: H. M. Walborsky, G. E . Niznik, J. Org. Chem. 37. 187 (1972); G. E. Niznik, M! H . Morrison I l l , H . M. Walborsky, Org. Synth. 51, 31 (1971): e) mit Triphe- nylphosphan/Tetrachlormethan: R. Appel, R. Kleinstiick, K.-D. Ziehn, Angew. Chem. 83, 143 (1971); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 10, 132 (1 971); N-Alkylformamide erhalt man entweder aus den Aminen durch Formylieren oder (bei Allyherbindungen) aus den Halogeniden mil N-Natrioformamid in Acetonitril; zahlreiche Anwendungsbeispiele sind in [ X , 591 LU finden.

161 W P. Weber, G. W Gokel, Tetrahedron Lett. 1972, 1637; W P. Weher, G. W Gokel, I . K . Ugi, Angew. Chem. 84, 587 (1972); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 11, 530 (1972).

[7] Vgl. [5a], dort FuDnote [67]. [XI U . Schiillkopj; F . Gerhurt, I . Hoppe, R. Harms, K . Hurtthe, K:H. Scheune-

manil, E. Eilers, E. Bhrme, Justus Liebigs Ann. Chem. 1976, 183. [9] a) W A. Boll. F . Gerhart, A. Niirrenbuch, U. Schollkopf; Angew. Chem.

82,482(1970);Angew.Chem. Int. Ed. Eng1.9,458(1970); b) U . Sc/iol/kopL P. Bohme, Angew. Chem. 83. 490 (1971): Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 10, 491 (1971).

[lo] Vgl. I: Ito. I . Ito, 'I Hirao, 'I Suegusa, Synth. Comm. 4, 97 (1974). [ I l l K . Hantke, U . Schollkopf; H.-H. Hausberg, Justus Liebigs Ann. Chem.

1975, 1531. [I21 a) D. Hoppe, U . Schiillkopf, Justus Liebigs Ann. Chem. 763, 1 (1972);

b) mit Chloral ru Trichlorthreonin; vgl. K . Marsimoto, I: Urube. E Ozuki, 7: Iivusaki, M. Miyoslii, Agric. Biol. Chem. 39, 1869 (1975), dort friihere Lit. dieser Gruppe.

1131 U . Schollkopf, R. Schruder, D. Stajforst, Justus Liebigs Ann. Chem. 1974, 44.

[14] van Leusen et al. schlugen fur (19) die Kurzbezeichnung ,,Tosmic" vor.

1151 L'. Schiillkopf, R. Schroder, E. Blumr, Justus Liebigs Ann. Chem. 766, 130 (1972).

1161 A. M. van Leusen, B. E. Hoogenboom, H. Siderius, Tetrahedron Lett. 1972, 2369.

[I71 0. H. Oldenziel, A. M. van Leusen, Tetrahedron Lett. 1974, 163. 1181 K . Madawinara, Dissertation, Universitat Gottingen 1977. [19] U . Schiillkopf, R. M e y e r , P. Bohme, Justus Liebigs Ann. Chem. 1977,

im Druck. 1201 R. J . Ferm, J . L. Riebsomer, Chem. Rev. 54, 593 (1954): K . Hofmunn

in A. Werssbrrger: The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Imidazo- le and its Derivatives. Interscience, New York 1953, Bd. VI, I, S. 213ff.

1211 Vgl. J . P. Greenstein, M. Winitz: Chemistry of the Amino Acids. Wiley, New York 1961, Bd. 3, S. 2463: E. Atlieuton, J . Meienhofer, J. Am. Chem. Soc. 94, 4759 (1972).

[22] U. Schdlkopf, K . Huntke, Justus Liebigs Ann. Chem. 1973, 1571. [23] U . Schiillkopj, P.-H. Porsch, Chem. Ber. 106, 3382 (1973). [24] A. M. van Leusen, H. Siderins, B. E . Hoogmboom, D. aan Leusen,

Tetrahedron Lett. 1972, 5337. 1251 Zur Synthese des Verrucarins E vgl. A. Gussuuer, K . Suhl, Helv. Chim.

Acta 59, 1698 (1976). 1261 M. Sirzuki, M. Miyoshi, K . Matsumoto, J. Org. Chem. 39, 1980 (1974). 1271 U . Schd/kopf , F . Gerhart, R . Schroder, D. Hoppe, Justus Liebigs Ann.

Chem. 766, 116 (1972). 1281 R. Schriider, U . SchdlkopL E . Blume, I . Hoppe, Justus Liebigs Ann.

Chem. 1975, 533. [29] M. Suziiki, 'I Iwasaki, M . Miyoshi, K . Oltumura, K . Matsrrmoto, J.

Org. Chem. 38, 3571 (1973); M . Suzuki, 7: Iwasaki, K . Matsumoto. K . Okumrrru, Synth. Commun. 2, 237 (1972).

1301 Zur Acylimidazolid-Methode siehe K.-W Henneke, Dissertation, Uni- versitat Gottingen 1977.

[31] Zusammenfassungen: 1. J . Xirehi, M . J . S . Dewur. Chcm. Re\. 75, 389 (1975); R. L U ~ ~ U I I , €3. Ternui, Adv. Heterocycl. Chem 17, 99 (1974).

[32] K . Marsrrnioto, M. Suznki, M. Miyoshi, K . Okumura, Synthesls lY74, 500.

1331 K . Mrrtsumoto, M. Suzirki, N . Rmeda, M. Miposhi, Synthesis 1976, 805.

[34] H . A . Staab, Angew. Chem. 74, 407 (1962); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351 (1962); H . A. Stuab, W Rohr in W Foerst: Neuere Methoden der priiparativen organischen Chemie. Verlag Chemie, Weinheim 1967, Bd. 5 , S. 53ff.

1351 Erhlltlich durch Umsetrung von (1 70) in Tetrahydrofuran bei -55°C mit 0.5 Aquivalenten Butyllithium. Vgl. R. Jentsch, Dissertation, Univer- sitiit Gottingen 1973.

[36] G. D. Hurrmnn, L. M. Weinstock, Synthesis 1976, 681. [37] A. M. cun Leusen, 0. H. Oldetiziel. Tetrahedron Lett. lY72, 2373. [38] U . Schiillkupf, P.-H. Porsch, E. Blume, Justus Liebigs Ann. Chem. 1976,

1391 R. Harms, Dissertation, Universitiit Gottingen 1975. 1401 H.-H. Hausberg, Dissertation, Universitat Gottingen 1976: U. Reiter,

Diplomarbeit, Universitat Gottingen 1976, Dissertation, Universitiit Gottingen, voraussichtlich 1978.

1411 A . iM. iwn Leiiseii, . J . Schut, Tetrahedron Lett. 1976, 285. [42] Vgl. [I I]; K . Hniirke, Dissertation, Universitit Gottingen 1973. [43] K . Mrrtsumoto, ,M. Suzuki, M. Tonzie, N . Yoneda, M . Miyoshi, Synthesis

1975. 609. 1441 U. Sc/ro//kopL R. Jentach, K . Mudawinatu, R. Harms, Justus Liebigs

Ann. Chem. lY76, 2105. 1451 K . Madawinutu, Diplomarbeit, Universitat Gottingen 2974. [46] R. Hui sgm, J. Org. Chem. 41, 403 (1976); dort friihere Lit. [47] U . Schiillkopf, E. Bluine, unveroffentlicht; H.-H. Lau, Diplomarbeit,

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neuere anwendungen α-metallierter isocyanide in der organischen synthese

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