NEOPLASIA

Una neoplasia è una massa anomala di tessuto la cui crescita eccessiva è scoordinata rispetto a quella del tessuto normale e persiste nella sua eccessività anche dopo la cessazione degli stimoli che l’hanno provocata.

Inoltre la neoplasia si comporta in modo afinalistico, cresce a Inoltre la neoplasia si comporta in modo afinalistico, cresce a spese dell’ospite ed è virtualmente autonoma.

Tale autonomia non è completa, tutte le neoplasie dipendono comunque dall’ospite per il nutrimento e il supporto vascolare, molte richiedono anche un supporto ormonale.

TERMINOLOGIATutti i tumori sono costituiti da 2 componenti principali:-parenchima: cellule neoplastiche proliferanti, determinano la natura

del tumore-stroma: tessuto connettivo e vasi sanguigni, costituiscono

l’impalcatura che sostiene le cellule parenchimali, da essi dipende in maniera critica la crescita e l’evoluzione delle neoplasie.

TUMORI BENIGNIIn generale suffisso –omaal tipo di cellula da cui il tumore ha avuto

origine: es. fibroma (origina dai fibroblasti), osteoma (tumore degli osteoblasti), condroma (tumore cartilagineo)…

Per i tumori benigni di origine epitelialeclassificazione a seconda dei casi:

-adenoma:tumori che derivano da ghiandole o che formano aspetti ghiandolari;

-papillomi: neoplasie epiteliali benigne che producono proiezioni digitiformi →

che originano da superfici epiteliali.

ECCEZIONI!MelanomaMesotelioma…

TERMINOLOGIA

TUMORI MALIGNII tumori maligni che insorgono nei tessuti mesenchimali sono

comunemente chiamati sarcomi (dal greco sar=carne), perché presentano scarsa componente stromale→consistenza carnosa.

Le neoplasie maligne che originano dalle cellule epitelialisono chiamate carcinomi.

Le neoplasie maligne che originano dalle cellule epitelialisono chiamate carcinomi.

CARATTERISTICHE DELLE NEOPLASIE BENIGNE E MALIGNE

Nella grande > dei casi la distinzione può essere fatta su base morfologica, ma

ogni diagnosi su base morfologica è soggettiva e implica una valutazione sul

possibile decorso della malattia.

Criteri su cui si basa la distinzione:

• differenziamento• velocità di accrescimento• invasività locale• metastasi

DIFFERENZIAMENTO

Differenziamento indica il grado di somiglianza (morfologica e funzionale) tra le cellule neoplastiche e le corrispondenti normali.

Terminini riferiti alle cellule parenchimali.

Le cellule maligne derivano da cellule staminali presenti nei tessuti specializzati

-se c’è maturazione o specializzazione contestuale alla proliferazione di cellule indifferenziate → neoplasie ben differenziate (leucemia cronica);

-se c’è proliferazione senza maturazione di cellule trasformate → neoplasie indifferenziate (leucemia acuta).

In generale tutti i tumori benigni sono ben differenziati, al contrario le neoplasie maligne tendono ad essere indifferenziate.

VELOCITA’DI ACCRESCIMENTO

La maggior parte dei tumori benigni cresce lentamente(nell’arco di diversi anni), mentre la maggior parte dei tumori maligni cresce rapidamentea volte con andamento variabile, fino a disseminarsi nell’organismo e ad uccidere l’ospite.

!Non si può generalizzare, il comportamento delle singole neoplasie può essere estremamente variabile: es. leiomiomineoplasie può essere estremamente variabile: es. leiomiomi(tumori benigni delle cellule muscolari lisce) dell’utero: dimensioni possono rimanere invariate per anni, atrofizzarsi in menopausa o crescere (molto) rapidamente in gravidanza.

Diversi fattori (dipendenza ormonale, adeguatezza dell’apporto sanguigno e ?) possono influire sulla crescita dei tumori.

INVASIONE LOCALE

Quasi tutti i tumori benigni si accrescono come masse coese che si espandono e che rimangono localizzate nel sito di origine, e non hanno la capacità di infiltrare, invadere o metastatizzare siti distanti.

I tumori benigni (non tutti) sviluppano spesso un rivestimento di tessuto connettivale chiamato capsula fibrosa, che li separa tessuto connettivale chiamato capsula fibrosa, che li separa dal tessuto che li ospita e deriva dallo stroma del tessuto di origine e dall’atrofia delle cellule del parenchima prodotta dalla pressione del tumore in espansione.

La capsula rende la neoplasia benigna una massa discreta, mobile, facilmente palpabile, che può essere enucleata chirurgicamente.

La crescita delle neoplasie malignesi accompagna ad una progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante.

I carcinomi in situ (es. carcinoma della cervice uterina) mostrano le caratteristiche uterina) mostrano le caratteristiche citologiche di malignità fatta eccezione l’invasione della membrana basale. Possono essere considerati uno stadio pre-invasivo, con il passare del tempo penetrano la membrana basale.

METASTASI

Le metastasi sono impianti tumorali discontinui rispetto al tumore primario.

Esse identificano inequivocabilmente un tumore come maligno, in quanto le neoplasie benigne non danno metastasi.

Con poche eccezioni (es. carcinomi basocellulari della cute, molto invasivi ma raramente metastatizzanti) tutte le neoplasie maligne possono metastatizzare.

A LIVER showing multiplemetastatic nodules originatingfrom pancreatic cancer.

Invasività e capacità di dare metastasi sono caratteristiche indipendenti.

La diffusione delle metastasi riduce fortemente la possibilità di cura.

Vie di disseminazione.La disseminazione delle neoplasie

maligne può avvenire attraverso una delle seguenti 3 vie:

1) Impianto diretto in cavità o superfici dello organismo.

2) Disseminazione per via linfatica.La disseminazione delle metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio linfatico. segue le vie naturali del drenaggio linfatico. In molti casi i LN regionali costituiscono una barriera. Modalità di trasmissione più frequente dei carcinomi.

3) Disseminazione per via ematicaè tipica dei sarcomi. Le arterie con le pareti più spesse vengono penetrate con > difficoltà rispetto le vene.

[Trapianto diretto di cellule tumorali es. attraverso strumenti chirurgici , teoricamente possibile, ma raro].

LE BASI MOLECOLARI DEL CANCRO

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Man mano che il tumore procede verso stadi di maggiore aggressività, si riscontra un aumento nel numero delle lesioni genetiche.

Nell’immagine sottostante è rappresentata l'evoluzione dell'accumulo di mutazioni che caratterizza le varie fasi del cancro del colon.

PROGRESSIONE E ETEROGENEITA’ NEOPLASTICA

Le cellule trasformate sarebbero geneticamente instabili (da perdita di p53 ….), suscettibili ad un’elevata quantità di mutazioni casuali che insorgono spontaneamente durante l’espansione clonale.

Alcune di queste possono essere letali, mentre altre possono stimolare la crescita cellulare (colpendo oncogeni o onco-soppressori).

Tutti questi meccanismi → formazione di sottocloni soggetti a Tutti questi meccanismi → formazione di sottocloni soggetti a pressioni selettive di tipo immunitario (es. eliminati clono più antigenici) e non (es. favoriti cloni che riducono loro bisogno di GF).

Un tumore che cresce tende ad arricchirsi di quei sottocloni che riescono meglio a sopravvivere, crescere, invadere e dare metastasi.

Tale eterogeneità ha inizio prima che il tumore diventi clinicamente evidente.

PROGRESSIONE E ETEROGENEITA’ NEOPLASTICA

E’ noto che dopo un certo periodo di tempo i tumori diventano più aggressivi ed acquisiscono una > potenzialità maligna, questo processo è chiamato progressione neoplastica.

Questo fenomeno è correlato alla progressiva comparsa di sottopopolazioni cellulari che differiscono tra loro per diverse caratteristiche fenotipiche quali l’invasività, la capacità di accrescimento e l’invasività, la capacità di accrescimento e di formare metastasi, la risposta ai farmaci antiblastici….

Sebbene l’origine della > parte delle neoplasie sia monoclonale, quando un tumore diviene clinicamente evidente le cellule che lo compongono sono diventate estremamente eterogenee.

Dal punto di vista molecolare ciò è il risultato di mutazioni multiple che si accumulano in modo indipendente in cellule diverse, generando sottocloni con caratteristiche diverse.

�MDR (Multi Drug Resistance) proteine di membrana scoperte dallo studio sulla resistenza dei tumori ai chemioterapici: alcune cellule tumorali iperesprimevanoquesta molecola la cui funzione è quella di espellere dalla cellula quella di espellere dalla cellula molecole tossiche (come i farmaci chemioterapici) che vie erano penetrate per diffusione attraverso la membrana.

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MECCANISMI DI INVASIONE LOCALE E METASTATIZZAZIONE

Per staccarsi dalla massa primitiva, entrare nei vasi sanguigni o linfatici e produrre una neoplasia secondarie che cresce a distanza le cellule tumorali devono attraversare una serie di fasi.

Ogni punto di questo passaggio è influenzato da numerose variabili e può essere interrotto. variabili e può essere interrotto.

Dei milioni di cellule rilasciate dal tumore primitivo solo poche metastatizzano.

Qual è il motivo di tale inefficienza?

Solo alcuni sottocloni possiedono la giusta combinazione di prodotti genici necessari al completamento di tutti i passaggi.

INVASIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE:

-distacco delle cellule tumorali le une dalle altre-attacco alle componenti della matrice-degradazione della MECle cellule tumorali secernono enzimi proteolitici o

inducono le cellule dell’ospite (fibroblasti o Mφ) a produrne;

-migrazione delle cellule tumorali.

DISSEMINAZIONE VASCOLARE E IMPIANTO DELLE CELLULE TUMORALI

In circolo le cellule tumorali tendono ad aggregarsi in gruppi tra di loro e con le piastrine.

L’arresto e l’uscita dai vasi degli emboli neoplastici in siti distanti dal tumore primitivo implicala loro adesione all’endotelio (molecole di adesione) e l’attraversamento della MB (enzimi proteolitici).

Il punto in cui le cellule tumorali circolanti escono dipende in parte dalla localizzazione del tumore primario, ma le naturali vie di drenaggio da sole non sono sufficienti a spiegare la distribuzione delle metastasi.

PREFERENCES IN METASTASIS

Tropismo d’organo spiegato da 3 meccanismi:

1) le cellule tumorali esprimono molecole di adesionei cui ligandi sono espressi preferenzialmente sulle cellule endoteliali sulle cellule endoteliali degli organi bersaglio;

2) sostanze chemiotatticheliberate dagli organi bersaglio;

3) il tessuto bersaglio può risultare inospitale (es. producendo proteasi che inibiscono l’impianto).

AGENTI CANCEROGENI E LORO INTERAZIONI CELLULARI

Numerosi agenti sono in grado di produrre un danno genetico e di indurre

la trasformazione neoplastica:

� Cancerogeni chimici� Cancerogeni chimici

� Energia radiante

� Microrganismi oncogeni (principalmente virus).

PRINCIPALI CANCEROGENI CHIMICI

-Agenti alchilanti-Idrocarburi aromatici policiclici (dalla combustione del

tabacco, dalla cottura a fuoco vivo di carne e da affumicatura)

-Amine aromatiche e coloranti azoici-Agenti cancerogeni naturali-Agenti cancerogeni naturali-Nitrosamine e amidi-Agenti vari.

Sostanze promuoventi la cancerogenesi chimica. - Esogene: fumo o virus che stimolano un iperplasia reattiva. - Endogene: ormoni e sali biliari (da dieta ricca di grassi).

Fasi della cancerogenesi chimica

La cancrerogenesi è un processo multifasico in cui l’induzione del cancro può essere divisa in due fasi (da esperimenti sulla cute del topo):

-iniziazione, deriva dall’esposizione delle cellule ad un’appropriata dose di agente cancerogeno (iniziante), la cellula ha subito un danno irreversibile (danno al DNA), è probabile che dia origine a un tumore probabile che dia origine a un tumore (2,3). Memoria (3).

-promozione, le sostanze promuoventi possono indurre tumori in cellule iniziate, ma non sono di per sé tumorigeniche (5). L’agente promuovente deve essere applicato dopo l’iniziante (4). Le modificazioni cellulari da esse indotte sono reversibili (6) e non agiscono direttamente sul DNA (rendono la cellula suscettibile a mutazioni aggiuntive causando proliferazione cellulare).

IniziazioneLe sostanze chimiche inizianti sono composti elettrofili (atomi privi di uno o più

elettroni) altamente reattive che possono reagire con componenti cellulari nucleofile (ricche di elettroni).

Queste reazioni non enzimatiche portano alla formazione di addotti covalenti tra il carcinogeno e un nucleotide della catena del DNA. Il danno non è letale.

I cancerogeni possono essere ad azione diretta (non richiedono trasformazione chimica) o indiretta o pre-cancerogeni che richiedono una conversione metabolica in vivo per dare origine ai cancerogeni terminali capaci di trasformare le cellule.

La > parte delle sostanze cancerogene viene metabolizzata dalle monoossigenasicitocromo p-450 dipendenti.

Geni che codificano per questi enzimi sono altamente polimorfici → diversa sensibilità individuale alla cancerogenesi.

Iniziazione…..La maggioranza delle sostanze chimiche inizianti è costituita quindi da mutageni (test

di Ames: capacità di una sostanza si indurre mutazioni in un ceppo di Salmonellla typhimurium).

?

Iniziazione…..

Il DNA rappresenta il bersaglio principale dei cancerogeni. Le modificazioni al DNA non producono necessariamente l’iniziazione in quanto il danno può essere riparato (danni prodotti dall’ambiente sono >> delle neoplasie generate, es. xeroderma pigmentoso).

Affinché l’alterazione divenga ereditabile è necessario che il segmento di DNA danneggiato venga replicato.

Perché avvenga l’iniziazione le cellule alterate Perché avvenga l’iniziazione le cellule alterate dal cancerogeno devono effettuare almeno un ciclo replicativo, in modo da fissare la modificazione del DNA.

PromozioneNon essendo i promotori mutageni, come possono contribuire alla cancerogenesi?

L’induzione della proliferazione cellulare è indispensabile per la promozione dei tumori. Nessun singolo danno genetico da solo è sufficiente alla Nessun singolo danno genetico da solo è sufficiente alla trasformazione neoplastica, la successiva azione di una sostanza promuovente porta alla proliferazione (espansione clonale) della cellula iniziata.

Spinto a proliferare il clone accumula mutazioni, sviluppando alla fine un tumore maligno.

CANCEROGENESI DA RADIAZIONI

L’energia radiante (UV solari, radiazioni ionizzanti elettromagnetiche e corpuscolate) può trasformare virtualmente qualsiasi tipo di cellula in vitro e indurre neoplasie in vivo nell’uomo e animali.

Radiazioni UVIl potere cancerogeno delle radiazioni UVB e da attribuire alla

capacità di indurre la formazione di dimeri di basi pirimidiniche a livello del DNA, � riparato da sistema NER= Nucleotide Excision Repair (almeno

20 geni),

� se esposizione è eccessiva NER non è sufficiente e alcuni danni non vengono riparati.

� In xeroderma pigmentoso (rischio 200x> di sviluppare carcinomi della cute in seguito a esposizione a raggi solari) mutazioni a livello di geni NER.

The Radium Girls were female factory workers who contracted radiation poisoning from painting watch dials with glow-in-the-dark paint at the United States Radium factory in around 1917. The women, who had been told the paint was harmless, ingested deadly amounts of radium by licking their paintbrushes to give them a fine point.

La saga delle ragazze del radio occupa un posto importante nella storia sia nel campo della fisica sanitaria sia del movimento dei storia sia nel campo della fisica sanitaria sia del movimento dei

diritti dei lavoratori.Cinque donne citarono in giudizio il loro datore di lavoro: a seguito di questo processo, fu stabilito il diritto dei singoli

lavoratori che contraggono malattie professionali a citare in giudizio i loro datori di lavoro.

La pubblicità e notorietà della causa sono state un fattore determinante nella creazione della fattispecie della "malattia

professionale"

CANCEROGENESI DA VIRUS E ALTRI MICRORGANISMI

I proto-oncogeni possono acquisire potere trasformante per:1) trasduzione retrovirale (v-onc).

Identificati per la prima volta come passeggeri all’interno del genoma di retrovirus trasformanti acuti (Nobel: Varmus e Bishop 1989).

2) Il DNA del provirussi integra in prossimità di un proto-oncogene e ciò induce una modificazione strutturale o ne deregola l’espressione.

Virus oncogeni a DNA-PAPILLOMA VIRUS UMANO (HPV)-PAPILLOMA VIRUS UMANO (HPV)-VIRUS DI EPSTAIN-BARR (linfoma di Burkitt e carcinoma naso-faringeo)-VIRUS DELL’EPATITE B

Virus oncogeni a RNASolo il virus della leucemia umana delle cellule T di tipo 1 (HTLV-1) è

sicuramente responsabile dell’insorgenza di neoplasie.

Helicobacter pyloriCrescenti evidenze indicano la presenza di una associazione tra l’infezione

gastrica causata dal batterio Helicobacter pylorie l’incidenza di linfomi e carcinomi allo stomaco.

IMMUNITA’ TUMORALE

La trasformazione neoplastica deriva da una serie di alterazioni genetiche alcune delle quali possono determinare l’espressione di antigeni di superficie riconosciuti come non selfdal sistema immunitario (Ehrlich, e successivamente Thomas e Burnet → immunosorveglianza).

Antigeni tumoraliPossono essere classificati in:1. Antigeni tumore-specifici (TSAs), presenti solo sulle cellule

tumorali e non su quelle normali2. Antigeni tumore-associati (TAAs) presenti anche sulle cellule

normali.

MARCATORI TUMORALI

Marcatori tumorali = indicatori biochimici della presenza di un tumore.

Non possono costituire elementi primari per la diagnosi, ma la loro principale utilità consiste nel confermarla.

Es. antigeni oncofetali o embrionali, normalmente espressi nei tessuti in fase di sviluppo, ma non in quelli adulti.tessuti in fase di sviluppo, ma non in quelli adulti.

I più importanti sono la• αααα fetoproteina (AFP, positivo in epatocarcinomi e tumori a cellule

germinali del testicolo)• e l’antigene carcinoembrionale (CEA, positivo nei carcinomi colon-

retto, pancreas, stomaco). L’aumento di questi antigeni è stato riportato anche in cirrosi epatica alcolica,

epatite, colite ulcerosa…

Utili per valutazione della risposta alla terapia e individuazione di recidive.

MECCANISMI EFFETTORI ANTITUMORALI

-Linfociti T citotossici-Cellule natural killer (NK)-Macrofagi-Meccanismi umorali (complemento…).

IMMUNOSORVEGLIANZALa prova più convincente della presenza dell’immunosorveglianza è data

dall’aumentata incidenza di neoplasie (soprattutto linfomi) negli individui immunodeficienti (immunodeficienza congenita, AIDS…).

Tuttavia molte neoplasie si sviluppano comunque in persone che non soffrono di immunodeficienze manifeste.

Le cellule tumorali devono quindi sviluppare dei meccanismi che consentono loro di sfuggire o di eludere il sistema immunitario di un ospite immunocompetente:

• Durante la progressione tumorale i sottocloni fortemente immunogeni possono essere eliminati.

• ….. • Immunosoppressione. Es. il TGF-β è espresso in grande quantità da molti tipi di

neoplasie ed è un potente immunosoppressore.•Apoptosi delle cellule T citotossiche (eliminando quindi i linfociti tumore-specifici).

EFFETTI DEI TUMORI SULL’OSPITE

Ovviamente i tumori maligni sono molto più pericolosi per l’ospite dei tumori benigni. Entrambe possono creare problemi a causa di:� Localizzazione e azione meccanica sulle strutture adiacenti (ostruzione

lume intestinale, crescita espansiva può determinare la distruzione del tessuto adiacente …)� Attività funzionale quale la sintesi di ormoni (neoplasie in genere

benigne delle ghiandole endocrine → manifestazioni clinicamente legate alla sintesi di ormoni, es. adenoma benigno cellule delle isole β del pancreas →insulina → ipoglicemia letale).pancreas →insulina → ipoglicemia letale).� Sanguinamento o infezioni secondarie ad ulcerazioni (per crescita

erosiva e distruttiva delle neoplasie maligne o espansiva delle neoplasie benigne) della neoplasia attraverso le superfici naturali adiacenti.� Insorgenza di sintomi acuti dovuti a rotture o infarti.� Coagulazione Intravascolare Disseminata*

Ogni metastasi è capace di provocare le stesse conseguenze.

Benché le neoplasie benigne e maligne possano provocare danni all’organismo attraverso le suddette modalità, l’evento più comune associato ai tumori maligni è comunque rappresentato dalla cachessia.

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (CID)-1

La CID, caratterizzata dalla formazione generalizzata di trombi di fibrina nella microcircolazione che appaiono improvvisamente o subdolamente, può essere la conseguenza di diverse patologie.

Questi trombi, visibili solo ad un esame micoscopico, possono provocare insufficienza circolatoria diffusa, particolarmente nel cervello, polmoni, cuore e reni.

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provocare insufficienza circolatoria diffusa, particolarmente nel cervello, polmoni, cuore e reni.

Con lo sviluppo di trombi multipli si verifica un veloce consumo di piastrine e fattori della coagulazione, con il risultato che una patologia inizialmente trombotica può evolvere in un serio problema emorragico.

*CIDLa CID non è una patologia primaria, ma la potenziale complicanza di ogni

condizione associata ad un’attivazione patologica della via intrinseca e/o estrinseca della coagulazione.

Vi sono due principali meccanismi che innescano la CID:

1. rilascio in circolo di fattori o sostanze ad azione fattore tessutale-simile (dalla placenta, dai granuli di cellule leucemiche, dal muco secreto da simile (dalla placenta, dai granuli di cellule leucemiche, dal muco secreto da alcuni adenocarcinomi, endotossine batteriche …)

2. diffusi danni alle cellule endoteliali (es: ustioni) provocano il rilascio di fattore tessutale.

Principali condizioni associate a CID:-Complicanze ostetriche (feto morto ritenuto, embolia da liquido amniotico,

aborto settico…);-Esteso danno tessutale (ustioni, traumi…);-Sepsi da Gram –;

-Neoplasie

Cachessia neoplastica

I pazienti con neoplasie maligne vanno frequentemente incontro a una progressiva perdita di grasso e di peso accompagnata da profonda astenia, anoressia e anemia.

Questa forma di deperimento è nota come cachessia neoplastica.

TNF-αααα

Questa forma di deperimento è nota come cachessia neoplastica. Le origini della cachessia sono oscure. È certo che essa non è causata dalla richiesta di nutrimento da

parte del tumore.

Le evidenze finora indicano che la cachessia deriva dall’azione di fattori solubili (TNF-αααα dai Mφφφφ, IL-1 e IFN-γcollaborano con esso) prodotti sia dal tumore che dalla risposta immune dell’ospite.

GRADO E STADIO DEI TUMORI

Per poter confrontare i risultati dei vari tipi di trattamento è necessario avere elementi di paragone tra le neoplasie valutate. A questo scopo sono stati elaborati dei sistemi che esprimono il livello di differenziamento (grado) e l’estensione del tumore (stadio) come parametri della gravità clinica della malattia.

Il grado di una neoplasia maligna si basa sul livello di differenziamento delle cellule tumorali e sul numero di mitosi che si osservano nell’area tumorale come fattori presumibilmente connessi alla l’aggressività della neoplasia (da I a IV secondo presumibilmente connessi alla l’aggressività della neoplasia (da I a IV secondo livelli crescenti di anaplasia).

La determinazione dello stadio delle neoplasie maligne si basa sulle valutazioni del tumore primitivo, sull’entità della sua disseminazione ai linfonodi regionali e sulla presenza o meno di metastasi ematiche.

Esistono due sistemi di stadiazione: TNM e AJC.Sistema TNM= T=diemnsioni del tumore (da 1 a 4, 0= in situ), N=coinvolgimento

linfonodale (0=nullo, da 1 a 3), M=presenza di metastasi (0=assenza, da 1 a 2).AJC: 4stadi da 0 a IV.