nefrotoxicidad inducida por medicamentos (1)

Constanza Salazar Valdebenito

Alfons Segarra Medrano

J. Bruno Montoro Ronsano

NEFROTOXICIDAD INDUCIDA POR MEDICAMENTOS

SERVICIO DE NEFROLOGIA HUVHSERVICIO DE FARMACIA HUVH

Febrero 2014

Hospital Universitari Vall d’Hebron

Temas a tratar:

Definición de IRA

Mecanismos celulares de nefrotoxicidad farmacológica y síndromes clínicos en la IRA

Fármacos nefrotóxicos

Prevención de la nefrotoxicidad farmacológica

Presentación de un caso clínico

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Introducción

La nefrotoxicidad farmacológica es una causa frecuente de insuficiencia renal aguda (IRA), que produce una morbi-mortalidad importante a nivel global.

Según publicaciones los fármacos provocan aproximadamente el 20% de los episodios de IRA tanto intra como extrahospitalarios. En las personas de edad avanzada esta incidencia puede alcanzar el 66%. Am Fam Physician.

2008;78:743-750.

En la mayoría de los casos, la RAM suele ser dosis dependiente, previsible y evitable.

El riñón es un órgano particularmente sensible a la acción de determinados tóxicos debido a que recibe la mayor irrigación por gramo de tejido, y porque además es la principal vía de eliminación de muchos fármacos y sus metabolitos

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Definición de IRA

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Definición IRA:

Síndrome clínico caracterizado por un rápido deterioro de la FR ↓ FG Generalmente reversible Retención de productos nitrogenados: Urea y Creatinina Puede producirse en el contexto de función renal normal o sobre una IRC

Acute renal failure.Lancet 365: 417–430, 2005 Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R

Causas de IRA Multifactorial

Incremento en la edad de la población Múltiples comorbilidades y factores de riesgo individuales Exposición a nefrotóxicos

Guías AKIN (Acute Kidney Injury Network):

Reducción súbita de la función renal, dentro de un periodo de 48 horas, definido por el incremento absoluto de la creatinina sérica (Crs) ≥ a 0,5 mg/dl.


La IRA es un síndrome multifactorial:

Intervienen factores: Glomerulares, Vasculares y Tubulares

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IRA

Efectos glomerulares

Efectos Vasculares

Efectos Tubulares

↓ Kf

BackleakObstrucción

↓ FSR

Necrosis

↓ΔP hidrostatica

↓ FG


Mecanismos celulares de nefrotoxicidad

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Alteración permeabilidad Alteración mec. de transporte (+) enzimas (Fosfolipasas A, C y D)

- Cambios de iones en el citosol- Activación celular

Procesos Mitocondriales

Procesos lisosomales

Isquemia

Daño y muerte celular


Mecanismos celulares de nefrotoxicidad directa

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La capacidad NFT de un fármaco dependerá:

La dosis del fármaco y parámetros FCC Determinaran la concentración en el riñón

La susceptibilidad de las células renales Diana para la acción del fármaco

Biotransformación renal: El riñón es el órgano que recibe la mayor irrigación por gramo de tejido y es la principal vía de eliminación de estos.

Segmentos de la nefrona expuestos a los efectos de los fármacos y/o sus metabolitos:

Fármacos que se secretan en túbulo proximal a través del sistema transportador de cationes orgánicos.

Otros se absorben activamente Captación + Acumulación en células renales Exposición celular a concentraciones elevadas de tóxicos

Capacidad para concentrar la orina: ↑ concentracion del farmaco en la luz tubular de la nefrona, que en la sangre.

Procesos concomitantes que aumenten la susceptibilidad celular Isquemia

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La capacidad NFT de un fármaco dependerá:

Factores de riesgo individuales:

Edad avanzada (> 60 años) Insuficiencia renal basal (FG < 60ml/min/1.73m²) Deshidratación Hipovolemia Diabetes Enfermedad cardiovascular Sepsis Exposición a más de un fármaco nefrotóxico

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Síndromes clínicos:

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Alteraciones tubulares

NECROSIS TUBULAR AGUDA

Es el efecto tóxico directo del fármaco sobre el epitelio tubular renal (Tubulo proximal) IRA

Mecanismos:

* Alteración en la función mitocondrial

* Interferencia en el transporte tubular

* Alteración de la permeabilidad de la mb

* Formación de radicales libres.

Dosis dependiente Reversible (alteracion transporte

Na+/K+, concentracion de solutos en orina)

Clínica: ↓FG y Anasarca (IRA)

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Aminoglucósidos, Anfotericina B, Antirretrovirales (adefovir, cidofovir y tenofovir), Cisplatino, Contrastes,

Foscarnet y Acido zoledrónico

NEFRITIS TUBULO-INTERSTICIAL

Es el efecto tóxico directo del fármaco en el intersticio renal Edema, fibrosis y daño tubular o atrofia

Mecanismos: Caracter inmunologico :

Farmaco (hapteno) – componentes de la mb respuesta inflamatoria

Clinicamente:

Aguda: Rx de hipersensibilidad severa (fiebre,

erupcion cutanea, eosinofilia)

Cronica: Fibrosis intersticial Perdida de

concentracion orina (poliruria, polidipsia) Sdme Fanconi

CiclosporinaLitio

AINES


Enfermedad glomerulo- tubular

ENFERMEDAD GLOMERULAR

Es el efecto tóxico directo del fármaco sobre los glomerulos

Disminución del filtrado glomerular

+

Producción sindrome nefrótico (Proteinuria)

Mecanismos: Glomerunefritis Múltiples causas Sdme. Nefrótico ECM o GSFS Glomerulonefritis membranosa Ig-Ac Mecanismo hemodinámicos

Clínica:

Proteinuria + microhematuria + HTA

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AINES, PENICILAMINA, SALES DE ORO, IECAS, PAMIDRONATO

OBSTRUCCION INTRATUBULAR

Mecanismos: Baja solubilidad del fármaco en la orina Dosis altas Hidratación insuficiente

Clínicamente:

Obstrucción intratubular por precipitación

MetotrexatoAciclovir

SulfonamidasIndinavir


Enfermedad vascular

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VASCULITIS / GLOMERULONEFRITIS

Inflamación de la pared de los vasos, capilares o glomerulos.

Clínica:

Glomerulonefritis rapidamente progresiva con hematuria, proteinuria, cilindros de eritrocitos e IRA.

Arterioesclerosis hialina

Acumulación de proteínas plasmaticas en el subendotelio de las arteriolas renales.

Clínica: asociada al envejecimiento, la hipertensión, diabetes y tabaquismo

ALTERACIONES HEMODINAMICAS

Fármacos que inducen vasocontriccion arteriola aferente AINES

Fármacos que inducen vasoconstriccion arteriola eferente IECAS

CiclosporinaTacrolimus

Hipoperfusión renal

Conservacion FG

Renina Angiotensina II

↑ Tono eferente

Prostaglandinas

↓ Tono eferente


Mecanismos de toxicidad renal

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Vena renal

Prerenal Agentes anti-HTA

Diuréticos

Arteria renal Peq. Vasos*VC renal (IECA, ARA-II,

AINE, Tacrolimus, Ciclosporina, Cocaína

Radiocontraste

Enf. GlomerularGMN RP

D Penicilamina, HIdralazinaPropiltiuracilo, Solventes orgánicos

Necrosis tubular agudaAnfotericina, AMG,Foscarnet

Tenofovir, CiclofovirCisplatino, Ifosfamida

Acataminoafen, Metales pesadosHierbas medicinales

RadiocontrastePentamidina, Herbicidas, Ig ev

Nefritis intersticial agudaATB, Tiazidas

Alopurinol, MesalazinaCimetidina, Omeprazol

AINE

Obstrucción IntratubularCristalesAciclovirIndinavir

EtilenglicolMetotrexateTriamtereno

Sulfonamidas

Obstrucción postrenalNecrosis papilar (AINE)

Retención de orina (anticolinérgicos, antidepresivos,etc)


Medicamentos y Nefrotoxicidad

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Aminoglucósidos

Los AMG son retenidos en las células que revisten el túbulo proximal después de ocurrida la FG.

Se unen a la membrana apical alterando la permeabilidad de la membrana LIberación de las enzimas lisosomales Necrosis celular.

Clinicamente:

IRA no oligurica (menor capacidad de concentración de la orina tras el daño tubular). Proteinuria, ↓FG, ↑ Cr plasmatica,

Se produce 5-7 días de iniciado el tratamiento Reversible

Se correlaciona con: la duración del tratamiento, frecuencia de administración, niveles pl.

Gentamicina es el más nefrotóxico y Estreptomicina el que menos

Potenciada por otros NFT

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AINESDaño por isquemia:

Inhiben la síntesis de prostaglandinas fundamentales para mantener la hemodinámica renal Aumenta la vulnerabilidad isquémica mediada por vasoconstrictores endógenos IRA

Nefritis intersticial:

Reacción de hipersensibilidad: Infiltrado inflamatorio peritubular Síndrome nefrótico Proteinuria Necrosis papilar Hematuria, cólico renoureteral (expulsión de la papila necrosada), IRA

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Los EA pueden producirse después de la primera dosis o tras años de consumo

Todos los AINES pueden producir IRA incluido los inh. COX-2

La IRA por AINES en un riñón sano, se suele recuperar luego de suspender el fármaco.

La exposición crónica lesión renal severa de mal pronostico (fibrosis intersticial, atrofia tubular, formación de granulomas)

Profilaxis Nefropatía por AINES:

Se debe evitar su uso en pacientes con FG < 60 ml/min/1.73m2 y usar con precaución en FG comprendidos entre 60-80

Si se produce IRA se deberá suspender el fármacos e iniciar resucitación con fluidos

Evitar el uso concomitante con fármacos que actúen afectando la perfusión renal como: Diuréticos, IECAS y Ara-II.

Evitar uso prolongado


Antineoplásicos

Tanto los citostáticos como los agentes antitumorales biológicos pueden producir nefrotoxicidad por diferentes mecanismos.

El riñón es una de las principales vías de eliminación de estos fármacos

Los productos de eliminación son altamente reactivos o poco solubles

Los glomérulos y túbulos distales son los mas afectados Necrosis tubular

Puede presentarse con un curso asintomático y progresar ↑ Cr plasmática, proteinuria, hipomagnesemia e IRA anurica

Cisplatino es uno de los más nefrotóxicos. Un 20% de los pacientes que reciben dosis altas desarrollan IRA. Detectable después de la primera dosis.

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Profilaxis toxicidad:

Ajuste de dosis en función eFG Correcta hidratación

BevacizumabCisplatino

CarboplatinoCetuximab

CiclofosfamidaIfosfamida

Metotrexato


Anticalcineurínicos La nefrotoxicidad es un EA secundario limitante en los protocolos de inmunosupresión que

incluyen ciclosporina o tacrolimus (CsA >> FK)

Nefrotoxicidad incluso en pautas que mantienen los niveles pl. dentro de rangos terapéuticos.

Mecanismos No inmunológicos Vasoconstricción de la arteriola aferenteDesequilibrio en la producción de sustancias vasoconstrictoras (endotelina) y deficiencias en la producción de óxido nítrico + SRAA, desequilibrio producción PG, hipersecreción endotelina-1 ↓ FG e isquemia tubular

Mecanismos Inmunológicos: sobreexpresión de osteopontina Quimio-atrayente de macrófagos Fibrosis tubulointersticial.

Toxicidad aguda: resultado de la vasoconstricción arteriolar (↓FG). Revierte tras suspender el fármaco.

Toxicidad crónica: asociada a IRA y alteración de la función tubular. Clínicamente cursa con alteraciones metabólicas (tubulares): Hiperkalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, acidosis metabólica.

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Profilaxis La mayoría de pacientes trasplantados reciben tacrolimus antes que ciclosporina

El uso de agentes que ayuden a prevenir la toxicidad cronica no es claro (Antagonistas del calcio)Evitar el uso concomitantes con inhibidores enzimaticos.


AntiviralesFármaco Metabolismo Mecanismo toxicidad

CIDOFOVIR85% eliminación renal mediante transportador

Dosis altas acumulación túbulo proximal Nefrotoxicidad

FOSCARNET Eliminación exclusivamente renal mediante transportadores

Deposito de cristales en la luz de los capilares glomerulares IRA

ACICLOVIR Eliminación renal 91% mediante FG y secreción tubular

Rápido aclaramiento altas concentraciones en lumen tubular precipitación cristales intratubulares (obstrucción)

GANCICLOVIRVALACICLOVIR 90% eliminación renal

Precipitación intratubular del fármaco

TENOFOVIR (ITIAN)

Alta eliminación renal IRA y Enfermedad tubular

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PROFILAXIS Hidratación endovenosa Por su alta eliminación renal Ajuste posológico en det. situaciones clínicas Administración conjunta probenecid / cidofovir


Radiocontrastes Iodados

La nefropatía por contrastes, se ha convertido en una condición clínica frecuente a nivel intrahospitalario, con una significativa morbimortalidad

La prevalencia en pacientes con ERC en diversos estadios, diabetes mellitus o en quienes el protocolo estándar de hidratación no fue administrado oscila alrededor de 12% - 26%. En los pacientes sin factores de riesgo se ha reportado una prevalencia de 3.3%

Los radiocontrastes se clasifican en:

Ionicos o hiperosmolares: meglumine (diatrizoato, gadopentate, iodipamide, y el iothalamato), diatrizoato y el iothalamato sódico ↑Nefrotoxicidad

No ionicos o Hiposmolares: gadoteridol, iohexol, ioversol, metrizamide y el iopamidol ↓Nefrotoxicidad

Isosmolares: iodixanol ↓tasa de nefrotoxicidad (RECOVE trial J Am Coll Cardiol.2006)

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Se define como el aumento absoluto de la Cr sérica > 0.5 mg/dl o relativo del 25% con respecto a su nivel basal, a las 12-48 horas postexposición al contraste, sin otra causa que lo justifique.


Mecanismos de nefrotoxicidad:

Efecto osmótico: ↑ severo osmolaridad orina ↑ excreción H2O y Na+ ↓FG

Obstrucción tubular: Precipitación de proteínas Bence-Jones (MM)

Efecto hemodinámico: Principal EA es vasoconstricción generada en relación con varios factores. Además (+) producción de radicales libres ↑ Daño Renal

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1.- Evitar hipovolemia , tratamiento con AINES manitol, metformina y furosemida 2.- Debe utilizarse contraste no iónico de baja osmoloridad3.- Tratamiento preventivo combinado con N-acetilcisteína iv ( hay evidencia de que la via oral no es efectiva) e hidratación con ( Nivel de evidencia 1 B):

1.- Si la sobrecarga salina y de volumen no implica riesgo: Solución de suero fisiologico a razón de 1,5 ml/Kg/h desde 12 h antes de la prueba hasta 12 horas tras la prueba.N acetil-cisteina 600 mg iv c/ 12 h desde 24 h antes hasta 24 h despues de la prueba.

2.- La expansión de volumen e hidratación descrita en el apartado anterior implica riesgo: N-acetil cisteina 150 mg/Kg disueltos en 500 ml de SF administrados en 30 minutos, inmediatamente antes de la prueba, seguidos de 50 mg/Kg en 500 ml SF durante las 4 h siguientes a la prueba ( No se dispone de grado de evidencia) 3.- En enfermos en los que no es posible ninguna sobrecarga de volumen: N-acetil-cisteina 150 mg/Kg en 100 ml de SF inmediatamente antes de la prueba, seguidos de una perfusión continua de 150 mg/Kg en 100 ml de SF durante las 6 h posteriores a la prueba. ( No se dispone de grado de evidencia).


Vancomicina e IECAS

Vancomicina

Mec. de nefrotoxicidad no conocido relacionado con la alteración que produce en el transporte de cationes orgánicos a través de la mb basolateral Mitocondrias.

Nefrotoxicidad en monoterapia 5% y asociada a otros NFT (AMG) 35%. Es más frecuente con dosis altas y terapias prolongadas

Clínicamente: ↑ Cr sérica y BUN, albuminuria y nefritis intersticial aguda.

IECAS

(-) efecto de la angiotensina II Vasodilatación selectiva arteriola eferente ↓FG

Pueden generar nefropatía membranosa, nefritis intersticial.

Modifican el eje R-A-A Hiperkalemia

En la mayoría de los casos es reversible tras la retirada del farmaco

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El riesgo de desarrollo de IRA se debe considerar cuando se prescribe/valida un tratamiento con toxicidad renal conocida.

Tener en cuenta a la hora de prescribir/validar un tratamiento, los factores de riesgo individuales que pueden favorecer el desarrollo de IRA.

Monitorización activa de la función renal durante todo el ingreso, especialmente en pacientes sometidos a tratamientos con fármacos nefrotóxicos:

Comparar la eFG basal con los resultados posteriores (SAP dispone de múltiples aplicaciones).

En pacientes con IRC basal es fundamental ajustar la dosis de los medicamentos según el ClCr especialmente en aquellos que se eliminan por vía renal

( ↑ de Vm ↑ concentración plasmática Riesgo de RAM)

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En pacientes con edad avanzada se debe ajustar la dosis de los medicamentos a su función renal

Mantener correcta hidratación para mantener la FG, particularmente si se prescriben citostáticos, radiocontrastes, AINES, IECAS o ARA-II.

En algunas situaciones es recomendable alcalinizar la orina para facilitar la eliminación del toxico.

Se debe considerar siempre en todo tratamiento la concomitancia con otros nefrotoxicos

Con el uso de radiocontrastes, se debe valorar la administración de N-acetilcisteina (como antioxidante) junto a una correcta hidratacion antes, durante y después del procedimiento radiológico.

Vigilar la función del resto de órganos que se podrían afectar junto con la renal (SNC, hígado, pulmón..)

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Caso clínicoUrgencias: Varón de 79 años, que ingresa por disnea y edema.

Antecedentes: HTA, DM Glomerulonefrits membranosa Dislipidemia Hiperuricemia.

Diagnostico al ingreso: IC descompensada en contexto de disminución del tratamiento diurético Sindrome Nefrótico secundario a GMN membranosa. Pendiente añadir tratamiento inmunosupresor.

AG ingreso: Urea 42 mg/dL; Creatinina 1.28 mg/dL Orina 24h: Proteinuria 8,4g

Durante el ingreso se inicia tratamiento deplectivo con furosemida en perfusión A los 3 días del ingreso se decide iniciar tratamiento inmunosupresor: Tacrolimus 8mg c/12h Al quinto día se añade Rituximab 1g iv cada 15 dias

Control Analítico

AG 8 dias post ingr: Creatinina 2,34 mg/dl, Urea 88 mg/dl eFG 27ml/min/1.73m2 TK: 3,7ng/ml

AG 10 dias post ingr: Creatinina 2,02 mg/dl, Urea 55 mg/dl eFG 30ml/min/1.73m2 TK: 3,4ng/ml

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TRATAMIENTO HABITUAL

Adiro 100mg/24hEnalapril 5mg/12hEplerenona 25mg/24hBisoprolol 5mg/24hMetformina 850mg/12hFurosemida 40mg/12hSimvastatina 20mg/24hNitroglicerina parche 10 mgTamsulosina 0.4mg/24h,Omeprazol 20mg/24h


Caso clínico: Evolución de la función renal

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A los 9 días de iniciado el tratamiento inmunosupresor y por deterioro de la funcion renal con persisténcia de Creatinina serica por sobre 2 mg/dl desde su inicio, se decide suspender tacrolimus y valorar repetir administracion de Rituximab como tratamiento para sindrome nefrótico secundario a GMN membranosa

34 mg/dl1,2 mg/dl


Conclusiones:

El desarrollo de la nefrotoxicidad inducida por medicamentos tiene siempre un origen multifactorial

Se debe tener en cuenta los factores de riesgo individuales que pueden influir en el desarrollo de IRA

Identificar los fármacos nefrotóxicos más habituales en el desarrollo de IRA y los mecanismos implicados en el desarrollo de esta patología

El manejo terapéutico basado en la prevención es la acción fundamental para evitar el desarrollo de IRA

Monitorización continua de las pautas terapéuticas, del estado clínico y analítico del paciente durante todo el tratamiento, ayuda a evitar su producción.

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Gracias

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Hospital Universitari Vall d’Hebron 30

nefrotoxicidad inducida por medicamentos (1)

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