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NEFROPATíA por IgA

INTRODUCCIÓN (OBJETIVO)

A poco más de 40 años de la descripción original de la Nefropatía por IgA efectuada por Berger J y

Hinglais N: -“Les depots intracapillaires d’IgA-IgG” en el Hospital Necker de París resulta oportuno revisar

cuál ha sido la evolución de los conocimientos en torno a esta entidad. (1)

La razón de su elección entre los temas correspondientes a este módulo tiene que ver con su elevada

frecuencia dentro de las llamadas glomerulopatías primarias en todo el mundo de acuerdo a lo expresado

en la mayoría de los registros de enfermedades glomerulares.

El hecho de ser encontrada en el contexto de otras enfermedades sistémicas o asociada a otras

nefropatías, así como la discusión existente en torno a cuál debe ser la clasificación anatomopatológica

que debe utilizarse, justifica también su inclusión dentro del variado temario de PRONEFRO.

ALERTA:

También, como veremos luego, constituye una entidad reportada como una causa frecuente de

enfermedad renal crónica y aqueja a un número significativo de pacientes en situación de diálisis

o en espera de trasplante.

En esta actualización, entonces, repasaremos en primer término su breve historia y la definición que la

caracteriza como una entidad independiente. Inmediatamente analizaremos la epidemiología de la

Nefropatía por IgA (“enfermedad de Berger) y su fisiopatología, a la luz de las más recientes

publicaciones.

Luego, su evolución natural de acuerdo a las distintas presentaciones clínicas y las clasificaciones

histológicas más utilizadas, y finalmente, el tratamiento más adecuado a la condición clínico-patológica de

cada individuo y las futuras perspectivas que en esta entidad se avizoran.

Aunque se hará referencia en el texto a la existencia de formas secundarias en esta entidad, no

profundizaremos en su consideración, abocándonos a la Nefropatía por IgA primaria.

De igual forma no abordaremos el item correspondiente a la recurrencia de la Nefropatía por IgA en el

riñón trasplantado.

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HISTORIA y EVOLUCIÓN NATURAL

El advenimiento de las técnicas de inmunohistoquímica en los 60’ permitió entender los distintos

mecanismos inmunológicos puestos en juego en numerosas enfermedades glomerulares y descubrir

algunas nuevas. Entre ellas, la Nefropatía por IgA, que asomó como cenicienta entre las glomerulopatías

en la década siguiente a su descripción, para constituirse como la enfermedad glomerular más prevalente

en varios de los países capaces de registrar adecuadamente las patologías que los afectan.

J Berger reportó originalmente el hallazgo por inmunofluorescencia en las biopsias renales de 25

pacientes con antecedentes frecuentes de macrohematuria recurrente, proteinuria moderada y función

renal mayoritariamente normal, que permitió suponer a los nefrólogos de entonces que estaríamos

frente a una enfermedad de curso benigno.

Una década después, el mismo grupo francés observó similares depósitos de IgA en el 10% de 240

riñones de estadio terminal nefrectomizados antes de cirugías de trasplante. En esa ocasión los autores

advertían que hasta un tercio de los pacientes con Nefropatía por IgA evolucionarían a la insuficiencia

renal crónica y que muchos lo hacían probablemente desde la infancia. (2)

En esos años 70 la Nefropatía por IgA fue referida por numerosos centros de biopsias renales de

Norteamérica, Europa y Oceanía y progresivamente en el resto de los centros de todo el mundo

especializados en glomerulopatías. En los años siguientes diferentes autores en todo el mundo

confirmaron que esta nefropatía constituía la glomerulopatía primaria más frecuente.

Inmediatamente dos hechos se advirtieron. El primero de ellos es el relacionado al hallazgo de IgA en

situaciones que no podían caracterizarse como la de aquellos pacientes referidos inicialmente por J

Berger. Así, en pacientes portadores de cirrosis hepática, enfermedades inflamatorias intestinales,

artropatías seronegativas, diversas enfermedades cutáneas y púrpura de Schonlein Henoch, entre otras

enfermedades sistémicas, se reportaron depósitos predominantes de IgA en sede mesangial (en forma

indistinguible por inmunohistoquímica de los relatados en la enfermedad de Berger). También en el lupus

ertematoso sistémico y en glomerulopatías postinfecciosas no resulta infrecuente registrar depósitos de

IgA, aunque no en forma dominante.

Ya en los 80’ el segundo que fenómeno dominó la escena y que no ha encontrado respuesta definitiva

hasta estos días es el relacionado a su tratamiento. El desarrollo de enfermedad renal crónica en un

número considerable de casos hizo que diversos autores utilizase inmunosupresión con esteroides y

citostáticos en pacientes con Nefropatía por IgA. Como vemos entonces, se pasó de la creencia de que

estos pacientes no debían recibir tratamiento alguno, a posturas más radicales, consistentes en otorgar

tratamiento a todos ellos.

Los diferentes cursos evolutivos en relación a las variadas formas clínicas de presentación, los hallazgos

anátomopatológicos demostrados en las biopsias renales efectuadas y los tratamientos empleados

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sugerían que se estaba frente a la necesidad de individualizar el grupo de pacientes con predictores

clínicos e histológicos de mal pronóstico para adecuar los tratamientos en cada caso.

Numerosos trabajos vincularon las características clínicas de los pacientes al momento del diagnóstico y

durante su evolución con el comportamiento final de la entidad en los portadores de Nefropatía por

IgA.(3)

Respecto de los hallazgos histológicos, en los primeros años el diagnóstico se basaba exclusivamente en el

hallazgo característico ya relatado de la inmunohistoquímica. De hecho, las clasificaciones utilizadas no

habían sido diseñadas en un gran número de pacientes con Nefropatía por IgA primaria y luego

controlada en evoluciones prolongadas. (4-7) Varias de ellas fueron publicadas y utilizadas durante más

de dos décadas hasta el consenso actual. No obstante, las diferentes clasificaciones histológicas no

siempre lograban una adecuada correlación clínico-patológica y menos aún cuando se las intentaba

vincular con la evolución de los enfermos. (Ver luego anatomopatología)

La demostración en los últimos 25 años de una vía común de aceleración a etapas avanzadas de

enfermedad renal crónica (ERC) (independientemente de las causa que gatillaron el daño renal) y la

posibilidad de retrasar esa progresión con un adecuado control de la tensión arterial y reducción de la

excreción de proteínas, brindó una importante herramienta en esta enfermedad, la mayoría de las veces

de curso indolente y crónico a la ERC.

En este sentido la utilización del bloqueo del sistema renina-angiotensina como tratamiento

antihipertensivo en los pacientes con nefropatía por IgA que resultaban portadores de hipertensión

arterial (HTA), permitió observar un retraso en la progresión de la ERC. Sin embargo, el hecho de no

modificar los determinantes inmunológicos relacionados con el origen de la enfermedad generaba la

inquietud de que el tratamiento de la nefropatía no fuese completo.

Por otro lado varios pacientes con diagnóstico de enfermedad de Berger desarrollaban un curso más

veloz a programas de diálisis o trasplante y algunos menos presentaban cursos clínicos atípicos

caracterizados por insuficiencia renal aguda (IRA) o síndrome nefrótico

Se supuso entonces que comprender los mecanismos por los cuales la enfermedad se desarrollaba con

diferentes características en cada caso entregaría nuevas soluciones a los médicos tratantes. Sin embargo

a pesar de los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad, ésta no ha podido

dilucidarse por completo, como veremos luego.

Reportes más recientes y en un número considerable de casos controlados durante muchos años

comienzan a entregar algunas certezas respecto de aquellos fenómenos clínico patológicos que debemos

individualizar y cómo adecuar las herramientas terapéuticas que disponemos

Hoy, ya cierta distancia de aquellas primeras preguntas, observamos también que la distinta evolución

natural que la Nefropatía por IgA adquiere en nuestros pacientes, no permite sugerir una misma

modalidad terapéutica para todos los portadores de esta entidad.

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EPIDEMIOLOGÍA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA:

La Nefropatía por IgA puede encontrarse a cualquier edad pero el pico mayor de incidencia se encuentra

entre la segunda y tercera década de la vida. La relación entre hombre/mujer es de 2 : 1 aunque esta

relación puede modificarse en algunas áreas (ej.: en el sudeste asiático). Se encuentra con mayor

frecuencia en la raza caucásica y asiática (en un estudio se refirió como del 45% de las glomerulopatías

primarias) siendo más rara su referencia en la población de raza negra ( 8,9)

ALERTA:

Los depósitos mesangiales dominantes de IgA pueden hallarse en estudios histológicos de personas sin

evidencia de enfermedad renal (Nefropatía por IgA “latente”?) lo cual permite suponer que un número

considerable de individuos en la población general tienen depósitos de IgA en sus riñones, y que ésta

podría configurar una forma latente de enfermedad, a la espera de un evento que gatille la

inducción de injuria glomerular (ver luego fisiopatología).

La relación con otras enfermedades glomerulares ha sido abundantemente reportada adquiriendo mayor

relevancia la asociación con enfermedad de membrana basal delgada; debiendo considerarse que la

presentación clínica con microhematuria es muy frecuente en ambas patologías y la no obtención de

material para microscopía electrónica podría omitir este último diagnóstico.

También ha sido referida en asociación con nefropatía diabética, o en casos de superposición clínico-

patológica con LES y diferentes expresiones de enfermedad glomerular en pacientes con HIV que

desarrollan diversas nefropatías, sin resultar del todo claro si existen mecanismos fisiopatogénicos

comunes o es meramente una expresión de su elevada frecuencia en la población general.

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IMPORTANTE:

En relación a la prevalencia de esta entidad es importante reconocer que se modifica si se consideran las

áreas geográficas correspondientes a los pacientes incluidos en cada estudio y si el carácter del análisis

histológico fue efectuado en relación a un determinado fenómeno clínico que motivó la consulta, o formó

parte de un muestreo (“screening”) para detección de enfermedad (recordar que

el diagnóstico de Nefropatía por IgA se efectúa siempre a través de un examen anatomopatológico).

En relación a ello la política de biopsia renal ha resultado diferente en países occidentales

(fundamentalmente EEUU) a la adoptada por países del área del Pacífico. Ello explica probablemente gran

parte de las diferencias informadas en torno a la prevalencia de la enfermedad en estos países. Ésta

resulta mayor en países de Asia y Oceanía (> 40%), intermedia en Europa (20 a 40 %) y menor en EEUU

(<20%).

IMPORTANTE:

Es importante considerar al comparar prevalencias si se las reporta en función de las glomerulopatías

primarias, de las enfermedades glomerulares (primarias y secundarias) o todas las biopsias

renales efectuadas en un período determinado.

En nuestro país son escasos los reportes efectuados sobre la frecuencia de Nefropatía por IgA entre la

glomerulopatías. El Registro de Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Argentina de Nefrología y la

Asociación de Nefrología de Buenos Aires recientemente reportó una prevalencia de 9.7% de un total de

1714 biopsias constituyendo la 3° patología hallada en frecuencia por detrás de la nefropatía lúpica y la

glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Cuando se consideró solamente a las glomerulopatías primarias

esta prevalencia ascendió a 17.3 % en adultos y 22.3% en niños, en ambos casos la 2° causa luego de la

glomeruloesclerosis focal y segmentaria. (11)También los centros de mayor experiencia en biopsias

renales en nuestro país han referido sus experiencias. El Servicio de Nefrología del Hospital Fernández

encontró una frecuencia del 8.4 % correspondiente a 109 casos de nefropatía por IgA en un total de 1300

biopsias renales (12). En forma similar en el Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) la prevalencia

observada fue de 12.4%, correspondiente a 205 casos de 1657 biopsias renales. (13)

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Resultó interesante en el análisis de este estudio que al observar dos períodos de tiempo sucesivo, la

frecuencia con que la enfermedad era diagnosticada en la segunda etapa representaba el doble que en la

primera. Este fenómeno ya ha sido reportado por Schena que demostró que la prevalencia en una misma

región aumentaba cuando se estudiaba en dos períodos diferentes de tiempo. Así se observó en los

EEUU y el Reino Unido que hace 3 décadas habían referido una prevalencia de Nefropatía por IgA

sensiblemente menor a la de otros países desarrollados. (14)

IMPORTANTE: Otro factor que ha sido implicado en la diferente prevalencia en países distintos es el relacionado con

los antígenos de histocompatibilidad. Entre ellos el DR4 o el BW 35 han sido vinculados a una mayor

susceptibilidad para desarrollar la enfermedad, así como a un carácter menos agresivo en su

comportamiento clínico .(15)

La demostración de casos familiares de Nefropatía por IgA (o en relación a púrpura de Schonlein Henoch)

ha contribuido en los últimos años para el estudio de los factores genéticos que participan en la génesis

de la enfermedad.

RECUERDE: Los diferentes polimorfismos genéticos referidos en pacientes con Nefropatía por IgA contribuyen

a justificar los diferentes comportamientos clínicos, así como las variadas respuestas observadas

a los tratamientos instituidos.

También la variada evolución referida en pacientes con “la misma enfermedad” de acuerdo a donde sea

diagnosticada puede afectarse por los distintos criterios de biopsia utilizados. Así, una biopsia renal

efectuada en un paciente al que se le efectúa screening por microhematuria y/o proteinuria de bajo

rango tiene más chances de ser tratada en un estadio más precoz que en aquellos casos en que al

diagnóstico se arriba por un fenómeno clínico que motivo la consulta (hipertensión arterial,

macrohematuria, proteinuria de alto rango o cifras de creatinina elevada).

RECUERDE: La presentación clínica de los pacientes con Nefropatía por IgA resulta variada y podemos discernir

entre aquellas formas típicas que suman más del 90% de los casos de aquellas menos frecuentes,

que por ello denominaremos atípicas.

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Formas típicas:

i) Macrohematuria recurrente

ii) Microhematuria

iii) Enfermedad renal crónica

Formas atípicas

i) Síndrome Nefrótico Puro

ii) IRA asociada a macrohematuria recurrente

iii) Glomerulonefritis rápidamente progresiva en la Nefropatía por IgA

RECUERDE: Clásicamente la Nefropatía por IgA ha sido considerada el paradigma de la glomerulopatías

proliferativa mesangial cuyo rasgo clínico dominante es la presencia de hematuria.

Aún más, la macrohematuria y el carácter recurrente de ésta ha constituido un concepto fuertemente

arraigado en la práctica clínica nefrológica para evocar el diagnóstico de Nefropatía por IgA por haberse

efectuado las primeras descripciones en este tipo de pacientes a partir de ese hallazgo clínico distintivo.

Como referimos la descripción original Berger la realizó a fines de los 60’ Pero… ¿Dónde estaban estos

pacientes antes? Hacia 1926 Baehr referìa para estos casos: - “Enfermedad generalmente benigna que se

caracteriza por hematuria asintomática, recurrente, en el acmé de una enfermedad febril o siguiendo a

ejercicios violentos y habitualmente con hematuria microscópica y proteinuria suave entre los ataques” y

acuñaba el término “Hematuria asintomática, recurrente o persistente”, término de alcances clínico para

designarlos. Años después descripciones de Volhard y Fahr, Litchwitz, Serane , Allen, Albarrán y

Monasterio situaron a los pacientes con esta entidad como portadores de “Nefritis focales hematúricas”,

otro término que conjugaba la presentación clínica con los hallazgos de autopsia. Ya en la era de las

biopsias renales, situación que permitía el estudio de la evolución natural de las enfermedades

glomerulares, y en nuestro país, V Miatello a comienzos de los 60’ nos decía: - “El cuadro clínico se

caracteriza por hematurias aisladas con leve albuminuria, y cilindruria y sin repercusión sobre el estado

general. No existe hipertensión ni alteraciones de la función renal. Pueden ocurrir varios episodios

sucesivos, separados por períodos durante los cuales la normalidad urinaria es absoluta o existe una leve

albuminuria”. Utilizaba entonces para designar a estos cuadros un término también clínico-patológico:

“Glomerulonefritis parainfecciosa aguda focal”, que situaba además el momento de la presentación

clínica en relación inmediata a un evento infeccioso (y las diferenciaba así de las glomerulopatías

postinfecciosas).

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IMPORTANTE: Una de las características de esta forma clínica de presentación es la de exhibir un antecedente

de infección inmediatamente antes (habitualmente en torno a las primeras 24 o 48 hs).

Habitualmente es una infección de vías aéreas altas, pero puede aparecer luego de una gastroenteritis,

una infección de vías urinarias e incluso luego de algún trauma o ejercicio intenso. Más de la mitad de los

pacientes con diagnóstico de Nefropatía por IgA se presentan de esta forma.

IMPORTANTE: La segunda forma clínica de presentación en términos de frecuencia corresponde a las

anormalidades urinarias asintomáticas (hematuria y proteinuria).

Sin embargo dependiendo, de la región donde se efectúe el diagnóstico podemos observar que en

aquellos países donde los nefrólogos efectúan la biopsia renal en relación a procedimientos de screening

en escuelas o en ocasión de análisis laborales, esta forma de presentación clínica resulta más frecuente.

IMPORTANTE:

Una forma clínica de presentación cada vez más identificada es la de aquellos pacientes que

consultando por hipertensión arterial, valores incrementados de creatinina sérica y proteinuria de rangos

variables (pero siempre más elevados a los observados en las otras 2 formas típicas de presentación).

Es la que llamamos de insuficiencia renal crónica.

La noción que la Nefropatía por IgA no constituye una entidad de curso benigno quedó rápidamente

evidenciada, según ya comentamos. De acuerdo a los distintos autores la frecuencia de arribar a un plan

de diálisis o trasplante se modifica en virtud de la región donde se analice y fundamentalmente en

relación al tiempo de seguimiento considerado. (16,17)

RECUERDE:

En su evolución natural los portadores de esta enfermedad presentan deterioro de la función renal

en grado variable en relación al tiempo de evolución.

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Así, reuniendo la experiencia de 4 décadas de publicaciones podríamos estimar que el 20% de los

pacientes evoluciona a Insuficiencia Renal Crónica Terminal al cabo de 10 años de enfermedad, 30% lo

hace luego de 20 años y 50% permanece con algún parámetro de deterioro de la misma. En relación a

ello se observa que la prevalencia de ingreso a diálisis de pacientes con Nefropatía por IgA se ha

incrementado escasamente en los últimos 15 años. Sin embargo la incidencia de esos pacientes ha

aumentado en forma más significativa en virtud de su mayor sobrevida en diálisis en relación a la

observada en aquellos más añosos y con factores de riesgo vascular más ostensibles.(14)

Las formas atípicas de presentación clínica, por otro lado, no alcanzan a más de un 10% del total.

De ellas el síndrome nefrótico representa un cuadro clínico distintivo. Estos pacientes presentan desde el

punto de vista clínico e histológico un síndrome nefrótico similar al exhibido por los pacientes portadores

de Enfermedad a Cambios Mínimos tanto en su presentación, evolución y respuesta al tratamiento. En

cambio exhiben una mayor frecuencia de microhematuria, la presencia de proliferación mesangial y los

depósitos de IgA en sede mesangial.

ALERTA:

Los episodios de hematuria macroscópica (HM) recurrente en la Nefropatía por Ig A pueden

acompañarse de un deterioro agudo de la función renal.

Esta complicación fue descripta ya en los primeros años de conocimiento de la enfermedad en

pacientes pediátricos. (18) La Insuficiencia Renal Aguda asociada a hematuria macroscópica (IRAHM)

en esta enfermedad varía en los distintos estudios, dependiendo del carácter retrospectivo o

prospectivo de los mismos. Así, mientras en el HIBA hallamos una frecuencia de IRAHM en el 6% de

los pacientes portadores de Nefropatía por IgA, Packham sólo pudo registrarlo en el 3% de una gran

serie de pacientes. (19,20) Por otro lado, los estudios donde luego de cada episodio de HM se

investigó inmediatamente la evolución de la función renal (prospectivos) se observaron incidencias de

IRAHM muy superiores (38 a %). (21,22)

Se han descrito también episodios similares de IRAHM en pacientes cirróticos con Nefropatía IgA

secundaria, donde los episodios de HM constituyen una rareza. (23) Aunque el deterioro de la función

renal suele ser leve y rápidamente reversible, por lo que bastantes casos pasan inadvertidos, un

estudio de Praga observó que los episodios de hematuria que cursaban con IRA eran de mayor

duración que los otros (4,8 ± 1,3 frente a 3,5 ± 1,5 días). Refería además que el aumento de la

creatinina sérica se manifestaba a partir del tercer día de hematuria; y que aunque en la mayoría de

los casos fue leve, algunos pacientes desarrollaban una severa IRA llegando incuso algunos a precisar

diálisis, observación también realizada por nosotros en nuestros pacientes. (24)

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RECUERDE:

A diferencia de los pacientes con IRA por NTA o de aquellos pacientes con GNRP que suelen prese ntar

manifestaciones sistémicas de enfermedad, los pacientes con IRAHM (fundamentalmente aquellos con

Nefropatía por Ig A ) suelen exhibir un buen estado general, no desarrollan edemas , hipertensión

arterial u oliguria.

La anatomía patológica de estos pacientes suele revelar la oclusión de la luz de muchos túbulos por

cilindros hemáticos, con notables cambios degenerativos y regenerativos (descamación celular,

degeneración vacuolar y mitosis), en los segmentos tubulares con cilindros hemáticos. Estas lesiones

tubulares han sido el hallazgo distintivo en la gran mayoría de los casos. Praga observó una clara

relación entre la presencia de daño histológico tubular y cilindros hemáticos intratubulares con la

gravedad de la IRA. Característicamente las lesiones glomerulares no son de gravedad suficiente para

desencadenar IRA; la proliferación de células y el aumento de matriz mesangial suele ser de escasa

intensidad y no compromete notablemente extensiones significativas de los ovillos glomerulares.

Resulta interesante que Bennet hace 25 años describió la aparición de semilunas en las biopsias

renales realizadas durante los episodios de HM, no obstante, el porcentaje de glomérulos afectados era

escaso (5-15 %) y por lo general no presentan el carácter circunferencial colapsante del ovillo, por lo que

resultaba difícil atribuir la IRA a estas lesiones.(25)

La fisiopatogenia de la IRAHM no está absolutamente dilucidada, pero las características clínicas de

estos cuadros sugieren que su desarrollo (y su resolución) estaría más relacionado con fenómenos de

daño tubular que con la lesión glomerular que estos pacientes presentan. Por otro lado,

histológicamente se han descrito fenómenos de captación (eritrofagocitosis) de los hematíes por

parte de las células del epitelio tubular, generando severas lesiones ultraestructurales (26).

Así como en otras situaciones donde se desarrolla IRA en relación a pigmentos (hemólisis o

rabdomiolisis) la lesión fundamental estaría originada por la toxicidad directa de la hemoglobina (o

algunos de sus componentes) sobre la célula tubular. En este sentido remeda esos raros casos

reportados de IRA en la hemoglobinuria paroxística nocturna donde el ferrihemato ha sido

considerado el agente responsable de la IRA en estos pacientes. (27,28)

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IMPORTANTE:

La otra forma de presentación clínica infrecuente pero potencialmente grave, es aquella que asocia un

patrón clínico correspondiente a una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP), es decir

insuficiencia renal caracterizada por una duplicación de la creatinina sérica en un período no mayor a 3

meses en la mayoría de los casos, con hallazgos histológicos correspondientes a una glomerulonefritis

proliferativa predominantemente extracapilar (endo y extracapilar en sentido estricto).

El porcentaje de semilunas (“crescents”) resulta habitualmente superior al 50% de los glomérulos en la

biopsia renal. Las características clínicas son comunes a las otras GNRP de tipo II (mediadas por complejos

inmunes) en relación a la presencia de hematuria dismórfica (habitualmente acompañada con cilindros

hemáticos), proteinuria frecuentemente en el rango nefrótico y niveles de tensión arterial variables, pero

elevados en aquellos pacientes con mayor caída del filtrado glomerular.

ALERTA:

Esta entidad constituye una verdadera ”urgencia” para el diagnóstico y tratamiento dentro de

las enfermedades glomerulares (ver Pronefro7).

En las primeras descripciones de esta entidad su frecuencia había sido estimada en 5% de los casos con

Nefropatía por IgA. (29) En algunas series se han reportado frecuencias mayores (30)

El carácter rápidamente evolutivo de esta glomerulopatía para aquellos pacientes con un porcentaje de

semilunas algo menor no resulta claro. En un estudio biopsias sucesivas en pacientes portadores de

neuropatía por IgA demostraban un menor número de semilunas en las segundas biopsias lo cual

permitía argumentar sobre la eventual reversibilidad de la proliferación extracapilar en esta entidad. 25

Sólo en la proliferación extracapilar secundaria a enfermedades infecciosas una situación similar ha sido

sugerida, ya que en la mayoría de las GNRP (GNRP tipo I, GNRP tipo III y en el grueso de las GNRP tipo II)

las semilunas en una proporción superior al 30-40% de los glomérulos constituyen un índice de mal

pronóstico de sobrevida renal. 31

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IMPORTANTE:

Hay que tener en cuenta que en los pacientes que desarrollan IRA de origen glomerular asociados a

glomerulonefritis extracapilares pueden observarse lesiones tubulares similares a aquellos con IRAMH,

no obstante, la gravedad del daño glomerular hace imposible precisar hasta qué punto el daño

tubular influye en el descenso de la función renal en estos pacientes.

FISIOPATOLOGÍA:

Cuatro procesos son sustanciales para desarrollar una injuria renal que se exprese como Nefropatía por

IgA: la Glicosilación alterada de la IgA1, la síntesis de anticuerpos (Ac) contra IgA1 deficiente en Galactosa

(IgA1 dGal), la formación de inmunocomplejos (IC) conformados por estas dos estructuras y por último, el

depósito de IC en el mesangio glomerular y el posterior proceso inflamatorio.

1. Aumento de la IgA1 deficiente en Galactosa (Gal) circulante:

RECUERDE:

En el ser humano existen dos tipo de IgA: IgA1 e IgA2.

Estas pueden presentarse de un modo monomérico o polimomérico. Los distintos tipos de IgA pueden

diferir también en su origen, siendo estos la médula ósea o las mucosas. Las que surgen de este último

tejido presenta una proteína adicional, conocida como Componente Secretorio.

Como otras inmunoglobulinas, la IgA debe ser glicosilada para completar su estructura. Una alteración en

dicha proceso ha sido reconocido como un posible factor patogénico desde hace varios años en esta

nefropatía (32, 33).

Este proceso de glicosilación consiste en el agregado de cadenas de azucares en la región bisagra de la

cadena pesada de la IgA1. Esta porción de la cadena pesada de la inmunoglobulina es mas extensa en la

IgA1 que en la IgA2, y es en este sector donde, mediante una O-glicosilación, se unen aproximadamente 6

cadena de azucares, llamadas Glicanos (o Glucanos).

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Estos últimos están conformados por una primer molécula de N-acetilgalactosamina (NacGal), que suele

unirse a los aminoácidos Serina y Treonina de la cadena pesada. A esta primer estructura de NacGal

suelen agregarse, extendiendo la cadena, Gal y Acido Siálico (AcS).

RECUERDE:

La conformación de estos Glicanos puede variar es su composición y estructura, lo que puede ejercer

un efecto significativo en las propiedades fisicoquímicas e inmunogénicas de la molécula de IgA1 (34).

La afectación puntual consistiría en el déficit de Gal, en los Glicanos unidos a la región bisagra de la

cadena pesada de IgA1.

En el suero normal la IgA1 presenta distintas formas de O-glicosilación, tanto en la cantidad y posición de

los Glicanos que se unen a la región bisagra, como en la composición de estos mismos, conformados por

distintas cantidades de GalNac, Gal y AcS (34, 35).

En la Nefropatía por IgA existe una sobre presentación de IgA1 dGal, tanto en el suero de los pacientes

como en el mesangio glomerular (34).

En estos pacientes, el sitio donde se originan o residen las células productoras de IgA1 dGal, es

desconocido. La IgA1 sérica o circulante se produce principalmente en la médula ósea, mientras que la

IgA1 dGal podría sintetizarse en respuesta a infección en mucosas y ciertas alteraciones en la respuesta

inmune contra antígenos comunes de la comida y microbianos, podrían estar implicadas en la producción

de las alteraciones en esta molécula (34). A modo de ejemplo, los niveles séricos de IgA1 deficiente en Gal

contra patógenos de mucosas, están elevados en pacientes con Nefropatía por IgA comparados con

controles sanos (36).

Por otro lado, estos niveles elevados de IgA1 deficiente en Gal, se han observado tanto en pacientes con

esta nefropatía como en controles sanos (34). Más aún, entre un 40 y 50 % de los familiares de primer

grado tiene niveles elevados comparables con pacientes con Nefropatía por IgA, demostrando un posible

componente hereditario en esta alteración (37).

Tal componente hereditario ha sido observado en distintos grupos raciales y no se explicaría por los

distintos niveles séricos de IgA, sugiriendo que distintos mecanismos genéticos influyen en la glicosilación

y en la producción. Estos hallazgos sugieren también, que la IgA1 dGal precede el desarrollo clínico de la

enfermedad y constituye un factor de riesgo heredable para la Nefropatía por IgA.

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RECUERDE:

Más aún, dado que la mayoría de las personas con niveles elevados de IgA1 dGal no exhiben signos

clínicos de injuria renal, este defecto sería insuficiente para causar Nefropatía por IgA y se necesitarían

otros eventos patológicos para desarrollar la enfermedad (34).

2. Anticuepos circulantes contra la IgA1 deficiente en Gal.

IMPORTANTE:

La IgA1 dGal puede ser nefritogénica produciendo agregados de la misma y uniéndose a la matriz

mesangial.

IMPORTANTE:

La autoinmunidad también puede contribuir en esta patología.

Si bien una respuesta autoinmune contra células mesangiales no ha podido ser confirmada (38), la región

bisagra de la IgA1 dGal puede inducir una respuesta inmune humoral. Así, linfocitos de pacientes con

Nefropatía por IgA producen un Ac de tipo IgG que forma IC con la IgA1 dGal. La presencia de este tipo de

Ac IgG puede distinguir pacientes con esta patología de controles sanos o pacientes portadores de otras

entidades (39).

En el suero de pacientes con NIgA, la IgA1 dGal, se encuentra casi exclusivamente en IC unida a Ac de tipo

IgG e IgA1. Estos Ac reconocen glicanos de la región bisagra de la IgA (34).

Así, los niveles séricos de Ac de tipo IgG correlacionan con la severidad de la enfermedad, como puede

valorarse por ejemplo, en la magnitud de la proteinuria.

Nos interesa destacar, que estos Ac se encuentran presentes también en el suero de individuos sanos,

aunque a niveles más bajos.

A nivel histológico, la presencia de Ac de tipo IgG en las biopsias renales, correlaciona con celularidad

mesangial y endocapilar (40).

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3. Formación de IC que contienen IgA1:

En la Nefropatía por IgA, el mesangio representa el espacio glomerular fundamentalmente afectado. En

él se depositan IC patológicos previamente formados en la circulación o IgA1 dGal con la posterior unión

de Ac formando así IC in situ.

RECUERDE:

La presencia de estos IC circulantes no es patrimonio exclusivo de esta entidad, dado que estos pueden

observarse en personas sin enfermedad renal o en paciente con Púrpura de Schonlein Henoch

sin nefritis (41-43).

No obstante no todos los IC son iguales dado que existen diferencias entre aquellos pacientes que

desarrollan nefritis y los que no. Tomando el caso de aquellos enfermos que desarrollan Púrpura de

Schonlein Henoch sin afectación renal, el tipo de Ac contra la IgA1 dGal suelen se IgA (y no IgG) y

presentan un menor tamaño, de lo que podría desprenderse que no todos los Ac de tipo IgA tienen una

verdadera capacidad nefritogénica. En contraste, en enfermos con Púrpura de Schonlein Henoch que sí

desarrollan afectación renal, suelen observarse IC de mayor tamaño, y que están constituidos tanto por

Ac de tipo IgA como IgG (42).

RECUERDE: Es posible entonces, que en la Nefropatía por IgA, las características moleculares de los IC, tanto de sus

Ag (IgA1 dGal) como de sus anticuerpos (IgG o IgA) determinen el tamaño de los mismos, y

consecuentemente su actividad biológica y su tasa de remoción de la circulación.

Así, estos IC circulantes, presentan un tamaño mayor a los 800 kd, y no pueden ingresar en el espacio de

Disse para ponerse en contacto con su receptor específico a nivel hepatocitario, que constituye su vía

normal de catabolismo, persistiendo en plasma y accediendo a la circulación renal y al mesangio

glomerular (34).

Se ha mencionado también que la actividad biológica de estos IC aumenta en los pacientes con

Nefropatía por IgA durante los episodios de macrohematuria (44), aunque no esta determinado aún si

esto se debe a una producción aumentada de IgA1 dGal, de los respectivos AC o a otros factores no

determinados (45, 46).

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Página 16

4. Depósito mesangial de los IC, activación celular e injuria glomerular

IMPORTANTE:

Si bien los mecanismos de la activación de las células mesangiales no se conocen en detalle, la injuria

glomerular de la Nefropatía por IgA se presenta como proliferación de las mismas y expansión de los

componentes de la matriz extracelular.

Los trabajos con cultivos de células mesangiales humanas, han sido de mucha utilidad a la hora de evaluar

la actividad biológica de los IC que contienen IgA1 dGal de pacientes con esta entidad, constatando por

ejemplo, que estos se unen a las células mesangiales de un modo más eficiente que la IgA1 aislada (sin

formar IC) o que IC de controles sanos (34).

Se ha mencionado también que estos IC inducen a las células mesangiales en cultivos a proliferar,

secretar componentes de la matriz extracelular y a liberar factores humorales tales como factor de

necrosis tumoral α, interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral β (34).

RECUERDE:

Estos factores aparte de propiciar el proceso inflamatorio y de injuria glomerular, podrían incluso, alterar

el funcionamiento podocitario tanto en su expresión genética como en la permeabilidad capilar (47, 48).

En contraste, aquellos IC de un tamaño relativamente pequeño (menores a 800 kd) o la IgA1 dGal

aislada, no tendría un efecto estimulante sobre la proliferación celular (34).

Por otro lado, no se ha logrado caracterizar aún cual es el receptor especifico de las células mesagiales

implicado en la unión con la IgA1. Si bien los IC que contienen esta inmunoglobulina presentan una alta

afinidad por los componentes de la matriz extracelular como la fibronectina y el colágeno tipo 4, estos de

se unen de un modo preferente a las células mesangiales produciendo su activación. Tanto el receptor de

la IgA (CD 89) como los receptores del complemento (CR 1 y 3) no han podido ser confirmados en estas

células (49, 50). De modo contrario, se menciona como un posible candidato, al receptor de la transferían

(CD 71), ya que este se expresa en la superficie de las células mesangiales cuando estas llevan adelante

una proceso de proliferación y tiene la capacidad de unirse a la IgA1 polimérica (51). Más aún, el CD 71 de

estas células, se une de un modo efectivo a los IC que contienen IgA1 dGal, lo que produciría un aumento

de la expresión del mismo (52, 53). No obstante se desconoce aún si este es el único receptor o si el

mismo tiene un rol patogénico primario en esta entidad.

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Página 17

ALERTA:

Por último, la activación del sistema de complemento a nivel glomerular produce un aumento del

daño tisular y del proceso inflamatorio en esta nefropatía.

Este sistema presenta tres vías conocidas para su activación: la vía clásica, la alterna y la de lectina.

Componentes específicos de la vía clásica tales como el C1q suele estar ausente en la

inmunofluorescencia de estas biopsias. En cambio suelen observarse C3 y el complejo C5b-9 comunes a

las distintas vías de activación de este sistema. En pacientes con esta patología, se ha logrado objetivar

una activación de este sistema, también a nivel sistémico (39, 54).

IMPORTANTE:

Los datos previamente mencionados, junto con la observación de que tanto la IgA polimérica como

aquellos IC que contiene IgA pueden activar tanto la vía alterna como la de lectina (39, 55, 56),

sugieren que estas dos ultimas son las implicadas en la Nefropatía por IgA.

Por últimos, señalamos la observación, de que en pacientes cuyas biopsias renales muestran tinciones

específicas de la vía de lectina como son lectina de unión a manosa, L-ficolin y C4d, presentarían un peor

pronóstico en el largo plazo (57, 58).

HISTOPATOLOGÍA DE LA NEFROPATÍA POR IgA

A fines de los años 60, un patólogo francés llamado Jean Berger utilizó las aun experimentales técnicas de

inmunofluorescencia en un grupo de pacientes que mostraban un patrón proliferativo mesangial en la

biopsia renal y se caracterizaban por ser hombres jóvenes, con microhematuria y proteinuria leve,

encontrando depósitos mesangiales dominantes de IgA. Y si bien su primer reporte de estos hallazgos,

publicado en 1968 bajo el título de “Les depots intercapillaires d’ IgA-IgG” no fue tomado seriamente por

ciertos círculos, muchos nefropatólogos comenzaron a corroborar estos hallazgos, y es así como en 1969

nace la Nefropatía por IgA o enfermedad de Berger.

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IMPORTANTE:

A partir de ese momento, el diagnóstico histopatológico de esta enfermedad resulta relativamente

sencillo; la presencia de depósitos globales y difusos, dominantes o codominantes de inmunoglobulina

A a nivel del mesangio en un paciente sin evidencia clínica o serológica de lupus eritematoso sistémico

o de púrpura de Schonlein Henoch, define la enfermedad.

En las series originales publicadas por Berger, la mayoría de estas biopsias mostraban una

glomerulonefritis focal, aunque otro grupo de pacientes presentaban lesiones crónicas y hasta un 10%

eran histológicamente normales. Posteriormente se corroboró que si bien la glomerulonefritis

proliferativa mesangial focal y difusa son los patrones hallados con mayor frecuencia, existe una

variabilidad histológica muy amplia, que va desde mínimas alteraciones hasta lesiones proliferativas

extracapilares difusas.

RECUERDE:

Es por eso, que permanece siendo un desafío predecir a partir de los hallazgos histopatológicos en cada

paciente individual, aun cuando tengan presentaciones clínicas similares, quién progresara a enfermedad

renal terminal, en cuánto tiempo y qué beneficio puede obtener de una pauta terapéutica determinada.

Dentro de las lesiones que pueden encontrarse en la biopsia renal, están aquellas que son proliferativas y

las que poseen un curso irreversible (crónicas).

PROLIFERACION MESANGIAL

RECUERDE:

Es el hallazgo mas frecuente. Puede presentarse de forma focal o difusa y con diferentes grados

de severidad de acuerdo al tiempo de evolución de la enfermedad.

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Esta proliferación está representada por un aumento de la matriz extracelular y de células mesangiales ;

más de 3 núcleos de células por área mesangial alejada del hilio, pudiendo encontrarse hasta 20 de ellas

y marcado aumento de matriz, lo que rememora el patrón lobulado de las glomerulonefritis

membranoproliferativas.

HIPERCELULARIDAD ENDOCAPILAR:

RECUERDE:

Determinada por el aumento de células nativas (endoteliales) o circulantes (leucocitos o monocitos)

dentro de la luz capilar, que genera disminución u oclusión de la misma.

La clasificación de Oxford, refiere que su presencia es un factor predictor de progresión y que tendrían

buena respuesta a la inmunosupresión.

Figuras 1 y 2 : diferentes grados de expansión y proliferación mesangial. PAS 200X

PAS

Figura 3: presencia de células circulantes que producen reducción de la luces capilares, Metenamina Plata, 400X

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LESIONES NECROTIZANTES:

RECUERDE: Se caracterizan por la disrupción focal de las paredes capilares, con depósitos de fibrina y fragmentos

nucleares (necrosis fibrinoide).

Esta lesión es mucho más frecuente en las formas secundarias de la enfermedad, principalmente en la

púrpura de Schonlein-Henoch y denota un mecanismo fisiopatogénico vasculítico.

PROLIFERACIÓN EXTRACAPILAR:

RECUERDE:

Representada por la presencia de más de tres capas de células en el espacio urinario, que además pueden acompañarse de tejido colágeno a medida que esta lesión evoluciona, para finalmente estar

constituidas únicamente por tejido fibroso, donde ya la lesión es irreversible.

Las semilunas suelen ser segmentarias y pueden encontrarse entre el 15%-45% de las biopsias. Es poco

frecuente que la proliferación extracapilar comprometa más del 50% de la población glomerular, aunque

existen casos severos en los que las semilunas son circunferenciales y difusas y la entidad se comporta

como una glomerulonefritis rápidamente evolutiva.

Figura 4: Proliferación extracapilar en la que predomina el

componente epitelial. Metenamina Plata 200X

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LESIONES ESCLEROSANTES

DEFINICIÓN:

La esclerosis glomerular se define por la presencia de colapso de luces capilares con aumento de la

matriz extracelular que puede acompañarse de material hialino insudado y de adherencias a la

cápsula de Bowman.

Esta lesión puede ser segmentaria o global, y son factores indiscutibles y reconocidos por la mayoría de

clasificaciones existentes como predictores de mal pronóstico.

INMUNOFLUORESCENCIA (IF):

Los depósitos de inmunocomplejos se ubican predominantemente en el sector mesangial, pero también

pueden encontrarse en la región paramesangial, e incluso progresar al espacio subendotelial de las

paredes capilares hasta en un 40% de los casos, a lo que algunos autores le adjudican valor pronóstico.

La IgA mesangial es fundamentalmente de la subclase IgA1, en su forma polimérica, y existe un

predominio de cadenas livianas lambda. También puede hallarse fibrinógeno mesangial en el 50% de los

casos.

IgA 100%

IgM 54%

IgG 46%

C3 93%

C4 30%

C1q 11%

lambda 97%

kappa 88%

Figura 5: Inmunofluorescencia que evidencia depósitos globales de IgA en el área mesangial y en algunas paredes capilares perisféricas

TABLA 1: porcentaje de hallazgos de IF

en la nefropatía por IgA

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LESIONES VASCULARES:

ALERTA:

La nefropatía por IgA suele tener mayor compromiso vascular que otras glomerulopatías y que

la población general, lo cual influye en la sobrevida renal y del paciente.

Sin embargo, las lesiones vasculares no han sido detalladamente estudiadas y no se incluyen en la

mayoría de las clasificaciones más difundidas y utilizadas rutinariamente.

En el contexto de esta glomerulopatía pueden hallarse lesiones tanto a nivel arteriolar (hipertrofia de la

capa medial, hialinosis y esclerosis) como en las ramas arteriales (hipertrofia muscular y fibrosis intimal),

aun en pacientes jóvenes o sin signos de HTA sistémica.

La prevalencia de lesiones vasculares en nuestro medio en la NIgA es muy elevada (81.1%), mucho mayor

que la referida en otros trabajos.

IMPORTANTE:

Dada su correlación significativa con factores clínicos e histológicos de pronóstico adverso, debería

ser evaluada apropiadamente por los patólogos y especialmente considerada por los nefrólogos

al implementar las medidas terapéuticas.

Por otro lado, también se han reportado casos de microangiopatía trombótica renal asociadas, su

significado no es claro, pero por lo general se vincula con estadíos avanzados y niveles elevados de

tensión arterial.

Figura 6: hialinosis arteriolar de grado

moderado, PAS 40X

Figura 7: rama arterial que evidencia leve fibrosis

intimal, Tricrómico de Masson 200X

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LESIONES TUBULOINTERSTICIALES:

ALERTA:

El porcentaje de atrofia tubular y fibrosis intersticial, entendidos como daño irreversible, son factores de

mal pronóstico y suelen correlacionarse directamente con el grado de daño glomerular y vascular.

No existe evidencia de que estas lesiones estén mediadas por inmunocomplejos como sucede a nivel del

mesangio, por lo que se interpretan como secundarias a la presencia de glomeruloesclerosis o isquemia.

Otro hallazgo histopatológico, aunque no muy frecuente, es la presencia de cilindros eritrocíticos que

producen oclusión completa de la luz tubular en pacientes que presentan antecedentes de

macrohematuria y deterioro agudo de la función renal. En estos casos también puede observarse daño

tubular debido a eritrofagocitosis o restos pigmentarios en el epitelio de los mismos.

SISTEMAS DE CLASIFICACION HISTOPATOLOGICOS:

Dada la amplia gama de patrones histológicos que pueden aparecer en esta glomerulopatía, tanto

nefrólogos como patólogos han intentando desarrollar una estrategia de clasificación reproducible que

pueda predecir el pronóstico a partir de la biopsia renal.

Figura 7: Presencia de cilindros eritrocitarios que ocluyen

completamente la luz tubular. Tricrómico de Masson 200X

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Si bien existen factores histopatológicos bien definidos que tienen correlación con la progresión clínica de

la enfermedad, al día de hoy no existe un sistema de graduación universalmente aceptado.

A continuación se enumeran brevemente algunas de las propuestas mas difundidas:

1) CLASIFICACIÓN DE HASS: Histologic subclassification of IgA nephropathy: A clinicopathologic study of

244 cases (7).

CLASE I: lesiones histológicas mínimas

CLASE II: glomeruloesclerosis focal y segmentaria

CLASE III: glomerulonefritis proliferativa focal

CLASE IV: glomerulonefritis proliferativa difusa

CLASE V: glomerulonefritis crónica avanzada

IMPORTANTE:

En esta clasificación se demuestra que existe una correlación progresiva estadísticamente significativa

entre la subclase histológica y la sobrevida renal.

No tiene en cuenta la presencia de lesiones vasculares o tubulointersticiales.

2) SISTEMA DE GRADACIÓN DE LEE: Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outcome (6)

IMPORTANTE:

Es un método simple de reproducir, gradúa la nefropatía de acuerdo al porcentaje de lesiones

glomerulares, demostrando que junto con algunos parámetros clínicos ( presencia de HTA, IR o

proteinuria >1gr) , los grados histológicos se asocian significativamente con enfermedad renal

progresiva.

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GRADO I: Normal o hipercelularidad mesangial focal

GRADO II: Hipercelularidad mesangial difusa o < 25% glomérulos con SL, ES o EG.

GRADO III: 25-49% glomérulos con SL, ES o EG

GRADO IV: 50-75% glomérulos con SL, ES o EG

GRADO V: > 75% glomérulos con SL, ES

SL: semilunas, ES: esclerosis segmentaria, EG: esclerosis global.

3) SCORE HISTOPATOLOGICO DE RADFORD Y DONADIO: Predicting Renal Outcome in IgA Nephropathy

(59).

Evalúa a través de un método semicuantitativo lesiones glomerulares, tubulointersticiales y vasculares,

dándole un puntaje de o a 3 a cada una de ellas de acuerdo a la gravedad y/o extensión de los

parámetros.

Score Glomerular Score Tubulointersticial Score Vascular (x2)*

El score tiene un valor máximo de 60 puntos, siendo 11 el nivel de cohorte que marca un riesgo

aumentado de progresión a enfermedad renal terminal. El score glomerular mayor de 5 puntos por sí

mismo, y dentro de este, la presencia de esclerosis glomerular serían los únicos con valor pronóstico

independientes.

4) CLASIFICACIÓN DE OXFORD: The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological

correlations, and classification, The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions,

correlations, and reproducibility (60).

Dilatación tubular

Vacuolización tubular

Atrofia tubular

Cilindros hemáticos

Cilindros hialinos

Infiltrados intersticiales

Edema intersticial

Fibrosis intersticial

Esclerosis / hialinosis

Engrosamiento intimal

Hipertrofia medial

Hipercelularidad mesangial

Aumento de la matriz mesangial

Esclerosis glomerular global

Disrupción de la luz capilar

Semilunas celulares

Adherencias fibrosas o esclerosis

segmentaria

* Las lesiones vasculares

deben tasarse en las

arteriolas y en las ramas

arteriales.

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La clasificación de Oxford es el resultado de un extenso trabajo llevado a cabo desde 2005 por un grupo

numeroso de nefrólogos y patólogos, cuyo objetivo fue determinar en 265 pacientes adultos y niños con

nefropatía por IgA, con seguimiento promedio de 5 años, las lesiones histológicas más relevantes para el

pronóstico, que tuvieran además una reproducibilidad aceptable interobservador y que fueran

suficientemente fáciles de tasar rutinariamente. Es así que se definieron cuatro variables, conocidas con

las siglas MEST, que serían predictores independientes de riesgo de progresión en la Nefropatía por IgA.

Variable Definición SCORE

HIPERCELULARIDAD

MESANGIAL

(M)

< 4 células por área mesangial= 0

4-5 células por área mesangial= 1

6-7 células por área mesangial = 2

> 8 células por área mesangial = 3

M0 < 0,5

M1 > 0,5

HIPERCELULARIDAD

ENDOCAPILAR

(E)

Hipercelularidad dada por aumento de celulas intracapilares que

reduzcan la luz

E0 ausente

E1 presente

ESCLEROSIS

GLOMERULAR

SEGMENTARIA

(S)

Cualquier porcentaje de esclerosis sin que comprometa todo el

glomérulo,

o presencia de adherencias

S0 ausente

S1 presente

AT/FI

( lo que sea mayor)

(T)

Porcentaje de área cortical comprometida

T0 = 0-25%

T1= 25-50%

T2= > 50%

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Página 27

Actualmente existen numerosas publicaciones de diferentes partes del mundo que en términos

generales aceptan esta clasificación, aunque coinciden en la necesidad de continuar realizando

validaciones con estudios prospectivos que ratifiquen la propuesta y tal vez sean considerados e

incluidas otras variables.

HISTORIA NATURAL Y FACTORES PRONÓSTICO.

RECUERDE:

Si bien el modo más frecuente de presentación clínica ha sido la hematuria macroscópica recurrente

eventualmente en relación con una infección del tracto respiratorio superior, en un número importante

de pacientes la Nefropatía por IgA se manifiesta por anormalidades urinarios, caracterizadas por una

hematuria microscópica persistente, asociada o no a proteinuria de baja cuantía.

Las anormalidades urinarias asintomáticas de este amplio grupo de pacientes ha sido frecuentes

subdiagnosticado. Esto, junto con las distintas indicaciones de biopsias renales de los distintos centros

nefrológicos, ha generado una importante selección sobre aquellos pacientes que han sido biopsiados y

cuyo curso clínico ha sido monitoreado. Esto podría explicar en parte la disparidad en la evolución clínica

en muchas de las series publicadas (4).

Esta nefropatía suele presentar un curso clínico indolente, con manifestaciones clínicas poco específicas y

en algunos pacientes una lenta progresión a la insuficiencia renal. Desde un punto de vista morfológico se

observa una gradual conversión desde una inicial proliferación y expansión mesangial a una esclerosis

mesangial y a nivel intersticial del infiltrado de leucocitos a la fibrosis.

IMPORTANTE:

Pese a este curso clínico aparentemente oligosintomático, las consecuencias de la enfermedad

son extremadamente variables y difíciles de predecir.

En un muy pequeño porcentaje de los mismos (aproximadamente el 4 %), se ha observado una remisión

de la enfermedad por períodos prolongados, incluso sin tratamiento, mientras que por otro lado, un

proceso de rápida progresión a la insuficiencia renal, también ha sido reportado en casos aislados,

asociado a la presencia de proliferación extracapilar o lesiones segmentarias necrotizantes en asas

capilares.

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Así, estudios de Europa, Asia y Australia muestran una sobrevida renal a los 10 años que se encuentra

entre el 81 y 87 %, mientras que estudios de Reino Unido, Japón y América del Norte mostraron tasas de

sobrevida renal mas bajas.

RECUERDE:

De un punto de vista clínico, diversos estudios han evaluado los factores predictivos de un mal pronóstico,

dentro de los que se encuentra la Hipertensión arterial sostenida, la proteinuria persistente (en especial

superior al gramo), el deterioro de la función renal y la presencia de síndrome nefrótico.

El sexo masculino y la edad avanzada al comienzo de la enfermedad también pueden llevar un mal

pronóstico.

Existen controversias sobre los brotes recurrentes de hematuria macroscópica. Es posible que esta sea

una manifestación clara de la enfermedad y que tanto sirva para identificar antes a los pacientes en el

curso de la misma. Se cree que la insuficiencia renal aguda asociada a la hematuria macroscópica no

afecta el pronóstico en el largo plazo, dado que en estos pacientes la afectación de la función renal tiene

más probabilidades de asociarse con un daño tubular agudo que con la formación de semilunas (61).

IMPORTANTE:

La biopsia renal es esencial en el diagnóstico de la Nefropatía por IgA.

Los hallazgos en la anatomía patológica son ampliamente variables y constituyen elementos de valor

pronóstico. En este sentido, varias han sido las clasificaciones histológicas utilizadas en esta entidad.

Dentro de las posibles alteraciones anatomopatológicas, las lesiones que de un modo mas constante y

con mayor fuerza estadística se presentan como factores de riesgo independientes a un curso progresivo

de la entidad son la glomeruloesclerosis y la fibrosis tubulointersticial. En cambio, el grado de la

expansión y proliferación mesangial y la presencia de semilunas han tenido un valor estadístico

exclusivamente en análisis de tipo univariado (4, 61).

Como se mencionó anteriormente, ninguna de las clasificaciones conocidas ha gozado de una aprobación

unánime a nivel mundial. Los estudios han sido inconsistentes a la hora de vincular el pronóstico con los

hallazgos anatomopatológicos (61).

En la actualidad, comienzan a observarse estudios que intentan validar la clasificación de Oxford de la

Nefropatía por IgA, con el pronóstico del paciente.

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Página 29

TRATAMIENTO:

El pensamiento original de una evolución sin sobresaltos en el curso de una enfermedad glomerular

quedó rápidamente de lado al identificarse las distintas formas clínicas, el hecho que algunos pacientes

desarrollaban la glomerulopatía en el contexto de una enfermedad de sistema, las variadas expresiones

anatomopatológicas y fundamentalmente el curso clínico dispar que los pacientes exhibían. Como

comentamos, se pasó entonces de la creencia de que estos pacientes no debían recibir tratamiento

alguno, a posturas más radicales, consistentes en otorgar tratamiento a todos ellos.

IMPORTANTE:

A más de cuatro décadas de la descripción original el pensamiento actual en torno al abordaje

terapéutico de los pacientes portadores de Nefropatía por IgA se orienta a una individualización del

tratamiento basado en un análisis de los factores de riesgo de progresión a etapas más severas de

falla renal.

La importancia de caracterizar los distintos escenarios (formas típicas de baja o elevada chance de

progresión o formas atípicas) ya fue sugerida por diversos autores. (62)

La utilización de “scores” de gravedad que incluyan parámetros clínicos e histológicos al momento de la

biopsia renal, o incluso contemplando el carácter evolutivo de la enfermedad en etapas sucesivas, como

vimos, también ha sido referida. (3,63)

IMPORTANTE:

Independientemente del tipo de herramienta utilizado para el análisis de la situación del individuo

a tratar, la propuesta actual es la de adecuar la terapéutica a las necesidades particulares evitando

considerar a estos pacientes como portadores de una entidad única y uniforme.

Así, nuestra sugerencia es la de analizar paso a paso la veracidad del diagnóstico y la eventual relación

con enfermedades de sistema y luego individualizar el tratamiento en relación a los predictores de

progresión que logren identificarse.

Se propone entonces considerar:

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Página 30

Respecto del diagnóstico:

RECUERDE: El diagnóstico de Nefropatía por IgA se establece a través de la realización de la biopsia renal (en

un joven con macrohematuria recurrente de origen glomerular el diagnóstico podría sospecharse

clínicamente, pero para ser llamado Nefropatía por IgA se exige el examen histológico renal).

Deben excluirse las otras causas de enfermedad glomerular que pueden presentar depósitos de IgA en

forma no dominante (ej.: Nefropatía Lúpica).

IMPORTANTE:

En todos los pacientes con diagnóstico histológico de Nefropatía por IgA debe considerarse la posibilidad

de que el compromiso glomerular sea parte de una enfermedad sistémica, y por ello una cuidadosa

valoración clínica que incluya tests de función hepática, autoanticuerpos, serologías virales, imágenes

del tórax, electroforesis de inmunoglobulinas, etc., debería ser llevada a cabo.

II) Respecto de la progresión a etapas más avanzadas de enfermedad renal:

Las variadas formas clínicas de presentación suelen acompañarse de chances diferentes de progresión.

IMPORTANTE:

En este sentido resulta clave considerar los predictores clínicos e histológicos (ver antes en

predictores de progresión) que han sido identificados como asociados (o responsables) a

una aceleración mayor a etapas avanzadas de enfermedad renal.

Establecido el riesgo de progresión debe analizarse la conveniencia de intervenir terapéuticamente sobre

el curso natural en cada caso.

Numerosos tratamientos han sido sugeridos en las tres últimas décadas como parte del arsenal

terapéutico para pacientes portadores de Nefropatía por IgA.

Diferenciaremos para ello aquellos pacientes que se presentan con formas atípicas de la enfermedad

(síndrome nefrótico “puro”, formas de insuficiencia renal rápidamente progresiva por proliferación

extracapilar difusa, insuficiencia renal aguda por bloqueo intratubular por cilindros hemáticos) que serán

tratados separadamente.

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Página 31

Aquí sólo haremos referencia a aquellos esquemas de tratamiento que han sido más utilizados y/o que

hayan demostrado mejor evidencia de acuerdo a lo publicado en la bibliografía internacional.

Adjuntamos a la referencia el nivel de evidencia obtenido en las Guías desarrolladas por KDIGO para

enfermedades glomerulares con los correspondientes niveles de sugerencia y recomendación (64)

A) Antiproteinúricos y Antihipertensivos:

IMPORTANTE:

Se sugiere iniciar el tratamiento con fármacos antihipertensivos con capacidad para bloquear

efectivamente el Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), con inhibidores de la Enzima

Convertidora de Angiotensina II (iECA) o Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II (BRA) (65, 66).

Los niveles “objetivo” de tensión arterial (TA) no difieren de los observados en otras glomerulopatías

proteinúricas y deben ser de <130/80 mmHg para pacientes con proteinuria anormal (>0.3g/24 hs) y de

<125/75 mmHg para los pacientes con proteinuria de >1g/24 hs (SG)

La mejor evidencia respecto de las ventajas de su uso ha sido publicada para aquellos pacientes que

exhiben un nivel de proteínas en orina superior a 1g en 24 hs (1B), (65, 66), aunque es menos clara para

aquellos con proteinuria entre 0.5-1g/24hs (2D) (67).

Se ha sugerido también elevar progresivamente la dosis de ambos fármacos “titulando” la dosis final a

utilizar buscando los niveles de TA deseados (ver antes) y que el nivel de proteinuria “objetivo” sea

siempre < 1g/24 hs.

IMPORTANTE:

Ambas drogas pueden usarse indistintamente pero su mejor perfil en cuanto a menor número de

efectos adversos puede inclinar la balanza hacia una utilización preferencial de los BRA.

Algunos autores han sugerido la combinación de ambas en términos de obtener una mayor reducción de

la proteinuria (68, 69). Los resultados del estudio ONTARGET efectuado en pacientes mayoritariamente

añosos, con enfermedad vascular, insuficiencia cardíaca y bajos niveles de proteinuria en contra de la

utilización del bloqueo dual por la mayor chance de progresar a ERCT y de requerimiento de diálisis ,

probablemente no es asimilable a los pacientes con nefropatía por IgA, habitualmente más jóvenes y

proteinuria más elevada (70, 71).

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Página 32

RECUERDE:

Reducir el consumo de sal para asegurar su mayor eficacia es otro pilar del tratamiento a partir del

bloqueo del SRAA (72).

B) Esteroides:

La utilización de esteroides ha sido sugerida a partir de trabajos en pocos pacientes con nefropatía por

IgA ya en los años 80’(73). Su importancia fue revalorizada a partir de la experiencia de un grupo

colaborativo italiano en glomerulopatías a fines de los 90’ donde los pacientes tratados con esteroides

durante 6 meses evolucionaron mejor que los del grupo placebo en términos de preservación de la

función renal a 5 y 10 años (74, 75). Sin embargo en algunos ensayos no resulta claro si recibían o no

drogas que bloquean el SRAA y cuáles eran los niveles de TA y el valor de la proteinuria al momento de

iniciar el tratamiento con esteroides (76). Por otro lado las dosis utilizadas por diversos autores varían

también, por lo cual no puede recomendarse una dosis determinada.

Más recientemente la comparación de pacientes que recibieron BRA o iECA más esteroides vs. BRA o iECA

solamente también sugiere un efecto benéfico sobre la preservación de la función renal en la adición de

esteroides al bloqueo del SRAA (77, 78). También aquí han sido cuestionados aspectos metodológicos e

estos trabajos por lo cual la evidencia hasta hoy no puede considerarse muy elevada (64).

No se ha investigado el valor de los esteroides en pacientes con < 50ml/min.

Se aguardan aún nuevos trabajos donde el control de la tensión arterial y los niveles de proteinuria sea

estricto para evaluar adecuadamente si los corticoides agregan beneficio al tratamiento “de soporte” con

drogas antihipertensivas / antiproteinúricas (79).

RECUERDE:

Así, aunque de baja calidad, la sugerencia actual reside en la utilización de esteroides por 6 meses en

aquellos pacientes con una TFG > 50 ml/min que mantienen una proteinuria > 1g/24 hs al cabo

de 3-6 meses de tratamiento con BRA o iECA y adecuado control en su TA. (2C).

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Página 33

C) Agentes inmunosupresores:

Los estudios randomizados y controlados llevados a cabo utilizando inmunosupresores (ciclofosfamida CF,

azatioprina AZA o micofenolato MF) en pacientes con Nefropatía por IgA son escasos y han utilizado

pacientes de disímiles características (habitualmente de elevado riesgo de progresión a ERCT) con lo cual

la evaluación de los resultados es al menos compleja (80-82).

En ellos no se ha logrado demostrar claramente que la adición de INM confiera ventajas adicionales al uso

de esteroides.

Sin embargo en un estudio pequeño (con evidencia de baja calidad) realizado en pacientes de alto riesgo

de progresión (proteinuria en rango nefrótico e insuficiencia renal) se observó una mejor sobreviva renal

luego de combinar prednisona con CF a 1.5 mg/kg/d por 3 meses (luego reemplazada por AZA durante

casi 2 años más) (83).

Por otro lado, en un par de estudios donde los autores combinaron CF con dipiridamol y warfarina no se

observó beneficio alguno (80). Los trabajos con AZA no evidenciaron mejoría sobre aquellos pacientes

tratados sólo con esteroides y en algunos casos desarrollaron un número mayor de eventos adversos (81).

Con respecto al MF los resultados de los Trabajos Controlados Randomizados (TCR) son variados. Alguno

de ellos no mostró beneficios ni en la atenuación de la proteinuria ni en la progresión de falla renal (82).

Sin embargo otro TCR efectuado en China halló beneficios en los niveles de proteinuria, (84) y

posteriormente en la sobreviva renal (85).

IMPORTANTE:

De esta forma, no puede aconsejarse el uso convencional de inmunosupresores en adición

a esteroides salvo en aquellas formas especiales que se detallan luego (GNRP a IgA). 2D

Otra posibilidad podría ser en aquellos casos de resistencia demostrada al bloqueo del SRAA y esteroides

(donde no existen evidencias de un mejor tratamiento) y antes de haber alcanzado un nivel de fal la renal

(“punto de no retorno”) donde los potenciales riesgos superan a los beneficios posibles, aunque no hay

TCR que hayan explorado esta alternativa.

D) Aceite de pescado (Fish-Oil -FO):

A partir de algunos efectos benéficos sobre el aparato cardiovascular los aceites de pescado han sido

explorados en pacientes con Nefropatía por IgA en algunos TCR.

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Si bien la calidad de la evidencia es baja algunos estudios han demostrado una menor progresión a ERCT

en el grupo de pacientes tratados con FO (86-89). Sin embargo otros estudios no lograron repetir estos

resultados (90, 91).

IMPORTANTE:

Dada su baja tasa de efectos adversos, si bien no existe un consenso absoluto respecto de su utilización,

puede sugerirse su uso en consideración de los beneficios reportados a nivel cardiovascular. 2D

E) Antiplaquetarios

No existen trabajos de calidad que hayan demostrado beneficios en el tratamiento con antiplaquetarios

en la Nefropatía por IgA por lo cual no pueden ser parte de una recomendación actual (92). 2C

F) Tonsilectomía

La tonsilectomía ha sido propuesta a partir de casos donde amigdalitis repetidas eran causa sostenida de

hematuria recurrente. A pesar de la “lógica” de su propuesta los trabajos efectuados no han acordado

firmemente en su utilidad (93, 94).

Tratamiento en las Presentaciones Atípicas de Nefropatía por IgA

i) Síndrome Nefrótico Puro

ii) IRA asociada a MH recurrente

iii) GNRP en la Nefropatía por IgA

i) Síndrome Nefrótico Puro.

La recomendación es tratar estos pacientes de igual forma a lo que se hace en la ECM

ii) IRA asociada a MH recurrente

1. En algunos pacientes los episodios de macrohematuria que se producen luego de una infección de

vías aéreas superiores pueden durar varios días o semanas. La normalización de la función renal,

incluso en los casos más graves suele producirse espontáneamente.

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2. La mejoría suele iniciarse después de la desaparición de la hematuria macroscópica,

completándose entre el primer y el segundo mes de evolución dependiendo ello de la intensidad de la

IRA. No obstante, se han descrito casos aislados en que la recuperación no es completa, incluso

algunos autores señalan a la repetición de episodios de IRAHM como un factor más de progresión a ERC

(24, 95).

RECUERDE: 3. Si bien no existe una pauta única de recomendación en cuanto al tratamiento de estos

pacientes parece aconsejable adoptar medidas tales como la buena hidratación para favorecer un

volumen urinario mayor que “arrastre” los cilindros hemáticos intratubulares. ( 2C)

IMPORTANTE:

4. Lo fundamental, entonces, es establecer el correcto diagnóstico de estos casos de IRAHM, ya que la

recuperación espontánea de la función renal observada en la gran mayoría de los casos permitiría evitar

la utilización de tratamientos similares a los utilizados en pacientes con formas rápidamente

progresivas por proliferación extracapilar difusa.

IMPORTANTE:

5. Se ha sugerido por ello que si luego de 5 días de detectada la disfunción renal no se observa una

mejoría de la misma, se debe proceder a repetir una biopsia renal para confirmar la presencia de

cilindros hemáticos intratubulares y descartar la existencia de otras causas e insuficiencia renal de

rápida instalación, fundamentalmente una glomerulonefritis proliferativa extracapilar difusa.

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iii) GNRP en la Nefropatía por IgA

Las formas extracapilares de Nefropatía por IgA son las que confieren un peor pronóstico si son libradas a

su evolución natural.

IMPORTANTE:

Aunque no hay TCR sobre esta forma clínica de presentación en esta entidad la sugerencia es la de

utilizar inmunosupresión con corticoides EV y luego en forma oral y luego ciclofosfamida en forma oral

o EV con la finalidad de evitar o postergar el ingreso a planes de diálisis o trasplante.

En los pocos trabajos publicados la duración del tratamiento suele variar entre 6 meses y algo más de 1

año homologándolo a las formas graves de nefropatía lúpica o vasculitis de pequeños vasos con severo

compromiso renal (64). (2D)