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Nefropatia lupica• Incidenza

– clinica 35-90%– istologica 90%

• Comparsa: primi 3 mesi di malattia

• Maggior rischio di nefropatia– Ipocomplementemia– Alti livelli di Ab anti-DNA nativo– Presenza di crioglobuline sieriche

Per la classificazione si valuta• Presenza ed entità della proliferazione

cellulare

• Lo/gli stipiti cellulari proliferanti

• Presenza, sede e qualità dei depositi

• Alterazioni della MBG

• Infiltrato infiammatorio

Classificazione nefropatia lupica• Classe I: normale o minime lesioni (molto rara)

• Classe II: GN mesangiale (10%)

• Classe III: GN proliferativa focale (10%)

• Classe IV: GN proliferativa diffusa (50%)

• Classe V: GN membranosa (15-20%)

• Classe VI: Lesioni sclerosanti (10%)

Correlazioni anatomo-cliniche• Classe I: Esame urine normale• Classe II: Modesta proteinuria e/o microematuria

Normale P.A. e funzione renale• Classe III: Proteinuria dosabile e microematuria

Rara sindrome nefrosica e I.R. (lieve)P.A. normale

• Classe IV: Proteinuria ed ematuriaOltre 50% s. nefrosicaFrequente I.A. ed insufficienza renale

• Classe V: Sindrome nefrosica nel 50-75% dei casiFrequente insufficienza renale ed I.A.

Immunofluorescenza

• Depositi subendoteliali e mesangiali positivi per:IgG, talora IgAC1q, C3 e C4

• Nella GN membranosa lupica + frequenti depositi di IgA e C1q rispetto alla forma idiopatica

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Prognosi nefropatia lupicaFattori di ordine clinico

– Età– Razza (asiatica)– Aplotipo (HLA B8, DR2 lesioni più gravi)– Gravidanza

Esacerbazione in gravidanza e puerperioAnamnesi positiva per aborti spontanei Compatibile con gravidanza se avviene in fase

di remissione da almeno 6 mesi

Prognosi nefropatia lupicaFattori sieroimmunologici

– S. nefrosica– Creatinina ↑, ipertensione arteriosa– Piastrine ( quando < 180.000 prognosi peggiore)– Anti-DNA– IC circolanti– Frazioni del complemento

• C3 correlato a lesioni istologiche più severe– Crioglobuline correlate a severità delle lesioni

Prognosi nefropatia lupica

Fattori istologici• Sopravvivenza renale decresce dalla

classe I alla classe V• Lesioni attive possono regredire• Lesioni sclerotiche irreversibili• Depositi sottoendoteliali correlano con

– Proteinuria– < GFR– e quindi cattiva prognosi

TerapiaFase di induzione (e riacutizzazioni)

• Steroidi (3 boli ev, poi per os)

• Ciclofosfamide x 3-6 mesi

• Plasmaferesi

• Ig ad alte dosi

Terapia

Terapia di mantenimento

• Prednisone 0.2-0.4 mg/Kg/die

• Azatioprina 1-2 mg/Kg/die o in alternativa mofetil micofenolato 1-2 g/die

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Crioglobulinemia• Malattia caratterizzata dalla presenza nel

siero di una o più Ig che precipitano in genere a 4°C

• E’ un’entità clinica in cui alla triade –porpora, astenia, artralgie – si associa il coinvolgimento di uno o più organi interni

Crioglobulinemia• Tipo I: crioglobuline costituite da 1 sol tipo di

Ig monoclonali (mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldestrom, gammopatia monoclonale idipatica)

• Tipo II: crioglobuline miste appartenenti a piùclassi di Ig, una di queste è IgM monoclonale( + raro IgG o IgA) con attività anti-IgG policlonale(sindrome di Sjogren, macroglobulinemia, linfomi, infezioni).

• Tipo III: crioglobuline miste policlonali appartenenti a 2 o 3 classi di Ig( infezioni croniche, LES, vasculiti sistemiche)

Crioglobulinemia

• Modificazioni strutturali porzioni variabili delle catene leggere e pesanti e ridotta concentrazione di acido sialico nelle IgG causano la crioprecipitazione

• Indispensabile comunque una interazione tipo Ag-Ab tra Ig ad attività antiglobulinica (IgM) e il frammento Fc di una IgG.

Crioglobulinemia• Un’alta percentuale delle sindromi

crioglobulinemiche è associata a infezione da HCV

• Alto linfotropismo virus mediato da recettore CD81 espresso su B linfociti e cellule epatiche selezione clonale B con produzione fattore reumatoide IgM e induzione di crioglobulinemia tipo II

Sintomi extrarenali

• Porpora• Febbre• Artralgie• Mialgie• Dolori addominali• Ulcere cutanee• Epatosplenomegalia• Pericardite• Ipertensione arteriosa

• Neuropatia• Malessere

generale• Dimagrimento• Astenia• Dispnea• Sindrome sicca• Epilessia• Raynaud

GN CrioglobulinemicaSindromi renali

• Anomalie urinarie: ematuria, proteinuria < 3/g/24 h e funzione renale normale

• Sindrome nefrosica e funzione renale normale

• Sindrome nefritica acuta: macroematuria o microematuria, proteinuria ed IR di recente comparsa ed in genere non grave

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GN Crioglobulinemica

• GN proliferativa mesangiale: > cellule e matrice mesangiale.

• GN membranoproliferativa diffusa: aspetti tipici di proliferazione /essudazione del flocculo con presenza di trombi endoluminali ed aspetti a doppio contorno

GN Crioglobulinemica Immunofluorescenza

• Depositi di IgM, IgG, C3 e spesso C1q, sotto forma di depositi subendoteliali e mesangiali

Microscopia elettronica

• Depositi a sede subendoteliale o occludenti i lumi capillari, come depositi elettrondensi amorfi o come depositi organizzati in fibrille curvilinee parallele.

Diagnosi• Criocrito: 2-70%

• Fattore reumatoide frequentemente aumentato

• Ipocomplementemia, soprattutto delle componenti precoci C1q-C4. C3 modicamente alterato

• Segni di interessamento renale

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TERAPIA

• La terapia può articolarsi su 3 livelli:

– Terapia antivirale

– Terapia immunosoppressiva standard (steroidi e ciclofosfamide)

– Farmaci biologici (Ab monoclonali anti-CD20)

Terapia Immunosoppressiva standard

• Bloccare il processo infiammatorio immuno-mediato dovuto alla deposizione di crio e prevenire il danno renale

• STEROIDI: riducono infiammazione e l’infiltrazione leucocitaria

• CICLOFOSFAMIDE: inibisce proliferazione linfociti B e produzione di crio

• PLASMAFERESI: rimuove le crio circolanti e ↓la deposizione di IC a livello renale

Mieloma multiploProliferazione clone plasmacellulare e abnorme produzione di IgG o IgA e/o sue subunità

Prodotte catene leggere in alte quantità: da 0.9g/die a 90g/die

Filtrate liberamente dal glomerulo, in parte riassorbite, in parte escrete

Catene leggere possono agire con tossicitàtubulare diretta o mediata dal rilascio di enzimi lisosomiali

Patogenesi

Lesione caratteristica: precipitazione intratubulare delle catene leggere con formazione di cilindri tipici, soprattutto nei tubuli distali e collettori

Nei cilindri è presente proteina Tamm-Horsfall

Quadro clinico• Proteinuria tubulare spesso importante, senza

sindrome nefrosica

• Sindrome di Fanconi: con bicarbonaturia, aminoaciduria, fosfaturia, lisozimuria, difetto di concentrazione e acidificazione urine.

• IRA 30%

• IRC

Laboratorio• VES >• Anemia normocromica normocitica• Ipercalcemia• Iperuricemia• Danno renale: > creatinina e azotemia• Aspirato midollare con plasmacellule > 10% • Lesioni osteolitiche• Componente monoclonale sierica e/o

urinaria

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IstopatologiaRene da mieloma

Voluminosi cilindri lamellari circondati da epitelio tubulare, neutrofili e cellule giganti multinucleate. PAS negativi.

Presenti in qualsiasi segmento del nefronema più frequenti nei tubuli distali

Infiltrati plasmacellulari nell’interstizio

TerapiaChemioterapia: melphalan e prednisoneVincristina, doxorubicina e desametazoneTrapianto autologo dopo terapie con alte dosiTrapianto allogenico da consaguineiPz con nefropatia non eleggibili x terapie con alte dosi e trapiantoAlfa interferone, come terapia di mantenimentoTrattamento danno renale: boli di metilprednisolone, sedute di PE + chemioterapia

AMILOIDOSI

Malattia caratterizzata da depositi di materiale proteico fibrillare in sede extracellulare

Fibrille con struttura beta elicoidale (legame con Rosso Congo)

Composizione delle fibrille: componente proteica e componente polisaccaridica (SAP)

Classificazione• Basata sulla natura della proteina che

costituisce le fibrilleAmiloidosi ALAmiloidosi AAForme ereditarie: transtiretina, cistatina C, gelsolina, apo AI, Apo AII, lisozima, catena α fibrinogeno A

• Forme primitive e secondarie

Amiloidosi AL

Forma primitivaForma associata a mieloma

Fibrille derivano da catene leggere di Ig monoclonaliCatene leggere λ 3 volte più

frequenti delle k

Amiloidosi AA

Fibrille formate dalla proteina AA, che origina per digestione proteolitica della proteina serum amyloid A (SAA)

SAA proteina della fase acuta prodotta dagli epatociti in risposta a stimolazione di IL-1, IL-6, TNF alfa

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Amiloidosi AA• Elevata concentrazione di SAA si ha in

corso di processi infiammatori cronici:

infezionimalattie autoimmunimalattie infiammmatorie croniche intestinalialcune neoplasie (sindrome di Castelman)Febbre Familiare Mediterranea

Coinvolgimento renale

Amiloidosi AL (50%)Amiloidosi AA (80%)Forme ereditarie:– varianti del fibrinogeno A– varianti dell’Apo AI

• Quadro clinico• Sindrome nefrosica con normale funzione

renale ma con tendenza alla evoluzione in IR terminale

Biopsia renaleMicroscopia immunofluorescente -Positività per C3 sotto forma di ammassi grossolani a sede mesangialeMicroscopia ottica - Presenza a sede mesangiale e nella parete di alcune arteriole di materiale amorfo, verde brillante al microscopio a luce polarizzata dopo colorazione con Rosso Congo.Immunoistochimica: amiloide AA o AL

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Terapia

Amiloidosi AL

• Terapia della malattia mieloproliferativa

Amiloidosi AA

• Terapia della malattia di base

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