UNIVERSIDAD DEL QUINDIO

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

PROGRAMA MEDICINA

Nefritis tubulointersticial

Juan Guillermo Buitrago

CASO CLÍNICO

Paciente femenina de que 61 años que ingresa por un cuadro de dolor abdominal,pérdida de peso y elevación de los niveles de creatinina sérica. La paciente habíaestado bien hasta 2 mese antes, momento en el que comenzó a sentir dolorepigástrico quemante, asociado a náuseas, vómitos, fatiga, y anorexia con pérdidade 10 kg de peso. El dolor era constante, se irradiaba a la garganta y se exacerbaba conla alimentación. Los vómitos eran de aspecto verdoso sin sangre; inicialmente ocurríandespués de comer y posteriormente se hicieron diarios, por la mañana. Diez días antesde la internación comenzó con escalofríos durante el día, constipación, cefalea leve ydificultad para conciliar el sueño. Durante los dos días antes de la internación, el dolorepigástrico aumentó en severidad. Concurrió por ello al servicio de emergencias delhospital.

La paciente no refería disuria, hematuria, disminución del volumen urinario niconfusión. Tenía antecedentes de hipertensión de 1 año de evolución, ansiedad ydepresión, y de histerectomía por fibromas. Ocho meses antes de la internación unanálisis de orina de 24 hs mostró un volumen total de 850 ml, con albúmina de 3,6 mgpor litro (normal de 0 a 15)

La paciente había nacido en Marruecos, vivía con su familia en Estados Unidos, y regresaba frecuentemente a su país de origen a visitar a su familia. No fumaba, no tomaba alcohol, ni consumía drogas ilícitas así como medicamentos herbarios. Su padre había muerto de enfermedad cardíaca. Su medicación incluía propanolol, paroxetina, bromazepan y mianserina. No tenía antecedentes de alergias a medicamentos.

En el examen se la veía pálida y cansada. La temperatura era de 35,8ºC, la presión arterial de 118/74 mm Hg, el pulso 74 por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno 95% respirando aire ambiente. El abdomen estaba blando y dolía levemente a la palpación en epigastrio y región suprapúbica. Ruidos intestinales normales, sin distensión ni soplos. En un análisis completo de sangre se observó: glucemia, proteínas totales, albúmina, globulinas, troponina I, creatin kinasacon sus isoenzimas, LDH, hierro, transferrina, dosaje de vitamina B12 y folato, e inmunoglobulinas normales. También estaban normales los tests de función hepática y la electroforesis proteica en suero; no se detectó proteinuria de Bence-Jones. Los testspara factores antinucleares (FAN) y los anticuerpos anti DNA de doble cadena fueron negativos, y los niveles de complemento (C3 y C4) normales.

Una Rx de tórax fue normal, sin aire libre subdiafragmático, y elelectrocardiograma era normal. Una TC de abdomen y pelvis llevada a cabo sinadministración de sustancia de contraste, reveló una irregularidad en la pareddel recto, siendo el resto normal. El examen rectosigmoidoscópico hasta los 18cm fue normal. Se le infundieron a la paciente 1000 cm3 de solución salina porvía intravenosa.

El segundo día se recibieron los anticuerpos anti membrana basal contra elantígeno de Goodpasture (dominio NC1 de la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV),y los anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) incluyendo anticuerposcontra proteinasa 3 (asociados a ANCA-c) y anti mieloperoxidasa (asociados conANCA-p), siendo todos ellos negativos.

Se le transfundió una unidad de glóbulos rojos con lo que el hematocrito subió a 22,2%. Ergocalciferol, eritopoyetina, claritromicina, amoxicilina, omeprazol, bicarbonato sódico y sulfato de magnesio fueron administrados junto con líquidos intravenosos. Durante los siguientes tres días, el dolor abdominal mejoró levemente y desarrolló edema leve en las piernas.

En el sexto día, se obtuvo una biopsia de grasa subcutánea abdominal. El examen anatomopatológico con rojo Congo no mostró evidencias de amiloidosis. En el octavo día de internación desarrolló un dolor quemante en el ojo izquierdo con eritema de la esclerótica y secreción clara.

Al día siguiente una radiografía completa del esqueleto no mostró lesiones osteolíticas ni osteoblásticas. Las imágenes ultrasonográficas de las arterias renales, de la mesentérica superior y del tronco celíaco no mostró estenosis en el Doppler. El riñón derecho tenía 9,3 cm y el izquierdo 10,0 cm de largo. El hematocrito era de 19,3%, y la hemoglobina de 6,2 g/dl. El nivel de eritropoyetina sérica fue de 11,4 mUI/ml (normal de 4,1 a 19,5 para personas con hematocrito y hemogloina normales); la haptoglobina sérica y los niveles de TSH eran normales. El criocrito, y los tests para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C fueron negativos. La relación inmune para Helicobacter pylori era de 1,99 (más de 1,09 se asocia a infección).

¿Posibilidades DX?

Dobrin RS, Vernier RL, Fish AL. Acute eosinophilic interstitial nephritis and renal failure with bone marrow–-lymph node granulomas and anterior uveitis. A new syndrome. Am J Med. 1975;59:325-333.

“In 1975, Dobrin et al first described a syndrome characterized by anterior uveitis, bone marrow granulomas, hypergammaglobulinemia, increased erythrocytesedimentation rate, and acute renal failure with renal histologic features of AIN caused by numerous interstitial inflammatory cells, including eosinophils” Brenner & Rector’s

“The syndrome appears to be immune mediated with T cell proliferation in the kidney. Moreover, the possibility of a delayed-type hypersensitivity reaction is also suggested on the basis of the 2:1 ratio of CD4+ ,to CD8+ interstitiallymphocytes.” Brenner & Rector’s

REVISIÓN DE LA LITERATURA

Nefritis tubulointersticial

Aguda

crónica

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA

“is a pattern of primary renal injury usually associated with an abrupt deterioration in renal function characterized histopathologically by inflammation and edema in the renal interstitium” Brenner & Rector’s

“Acute interstitial nephritis (AIN) is an acute, often reversibledisease characterized by inflammatory infiltrates within theinterstitium. AIN is a rare cause of acute kidney injury (AKI),but it should not be overlooked because it usually requires specific therapeutic interventions” Comprehensive clinicalnephrology

Councilman W. Acute interstitial nephritis. J Exp Med. 1898;3:393-420

Se caracteriza por

Edema intersticial

Infiltración mononuclear cortico-medular

Zonas segmentarias de fibrosis y necrosis

Engrosamiento de la MB de los túbulos

-La NTI es una reacción de inmunológica de hipersensibilidad a un antígeno ya sea por fármacos o por agentes infecciosos.

Mecanismo antigénicos identificados

Proteinas de la membrana basal tubular 3M-1 y TIN-Ag/TIN1

Proteinas de la secreción tubular(such as Tamm-Horsfall protein)

Inmunocomplejos circulantes

AntígenoEn la superficie

renal y presentado al

MHC

Respuesta con expansión clonal de Linfocitos B y T con receptores para el

antígeno

Fármaco ingresa al riñón y a manera de

hapteno se une a proteínas celulares

LB se diferencian en cel. Plasmáticas productoras de Ac contra antígenos

en MBT

LT CD4 inducen LT efectores, citotóxicos

Apoptosis y necrosis cel. Tubulares. Expresión de

Grnazimas perforinas

Aumento de cel. Inflamatorias y forma

granulomas, aumento de VCAM, tnf, , IL-2, IL-4

Asociada a glomerulonefritis

Infiltrado es de macrófagos

Reclutamiento de Linfocitos

Enzimas de degradación de MBT

• Finalmente se produce:

• AIN is an uncommon cause of AKI and is identified in only about2% to 3% of all renal biopsy specimens. However, it may accountfor up to 10% to 25% of patients undergoing renal biopsy forunexplained or drug-induced AKI, respectively.• can occur at any age, it appears to be rare in children.• Before antibiotics were available, AIN was most commonlyassociated with infections, such as scarlet fever and diphtheria.• Currently, AIN is most often induced by drugs, particularlyantimicrobial agents, proton pump inhibitors, and nonsteroidalanti-inflammatory drugs (NSAIDs). Drug-induced AIN appearsto account for about 75% to 90% of all cases.

Mecanismo antigénicos identificados

Fármacos 71%

Infecciones 15%

Enfermedades sistémicasSarcoidosis 1%

Enf. Glomerulares

Idiopática 8%

• Es la forma de presentación más frecuente aproximadamente un 70% de los casos [1]

• Fármacos más frecuentemente asociados a NTI son penicilinas, cefalosporinas, Tiazidas, furosemida, AINES,Alopurinol,IBP(Omeprazol)

• Síndrome nefrótico asociado en el 70% casos en la NTIA por AINES, así como penicilamina, ampicilina

• Los síntomas inician semanas a meses después de iniciar el fármaco. Deterioro función renal,Hematuria, piuria, dolor flanco, proteinuria <1 g/d , Rash, mialgias, artralgias, eosinofilia, 1/3 necesitan hemodiálisis.[1]Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitialnephritis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:8-11

• Falla renal solo ha sido reportada en 50% de los pacientes.

• Cuando es por Rifampicina produce fiebre, síntomas gastrointestinales, mialgias, hepatitis.

• La NTIA por alopurinol es más frecuente en pacientes con ERC.

Rash — 15 percentFever — 27 percentEosinophilia — 23 percentTriad of rash, fever, and eosinophilia — 10 percent

eosinophiluria was also observed in patients with acute tubular necrosis, postinfectiousor crescentic glomerulonephritis, atheroembolic renal disease, urinary tract infection, urinary schistosomiasis, and even prerenal AKI

• Los Microorganismos pueden producir NTIA a través de lesión parenquimatosa por lesión directa, hay infiltrados de PMN. Generalmente en IVU.

• NTIA por lesión indirecta, asociada a Difteria, estreptococcus, mycoplasma, brucella, yersinia, legionella.

• La leishmania es el parásito más frecuente así como el VEB.

• Por VIH, Hamtavirus.

• La creatinina empieza a bajar después de algunos días y la recuperación de la función renal es la regla.

• Sarcoidosis, Sjögren, Behçet, Goodpasture, Nefropatía membranosa por presencia de ac. Anti-MBT y daño glomerular secundario a ac. Anti-MBG. También por depósito de inmunocomplejos como en LES, membranoprolif., Crioglobulinemia.

• Sarcoidosis: NTIA por hipercalciuria e hipercalciemia secundaria a Granulomas. Proteinuria, leucocituria. 90% ptes con síntomas extrarrenales, adenopatías, compromiso pulmonar, ocular, hepático.

• Sjögren: Aparece en Sjögren con Vasculitis o crioglobulinemia o cuando existe Sjögren+LES, las vasculitis es de pequeño vaso y se, manifiesta con urticaria, púrpura, úlceras y mononeuritis.

• LES: Rara, solo 10 casos de NTIA sin daño glomerular. (aislada)

NEFRITIS INTERSTICIAL CRÓNICA

“Chronic interstitial nephritis is a histologic entity characterized by progressive scarring of the tubulointerstitium, with tubular atrophy, macrophage and lymphocytic infiltration, and interstitial fibrosis. Because the degree of tubular damage accompanying interstitial nephritis is variable. Tubulitis refers to infiltration of the tubular epithelium by leukocytes, usually lymphocytes” Comprehensive clinical nephrology

Fármaco, infeccioso, proteina específica,

obstrucción isquemia

Captación del antígeno, procesamiento y

presentaicón

Reclutamiento de Cel. T helper

Reclutamiento LB y LT,

macrófagos

Producción Anticuerp

LT citotóxicos

Macrófagos aumentan prolif de

fibroblastos, secretan TGF beta etc

La NTI crónica no es una causa común de enfermedad renal terminal. 42% en escocia, 3-4% en china y EEUU, la variabilidad en la incidencia puede se debe a las diferencias de cada etiología.

• Se asocia a resistencia a la vasopresina.• Poliuria > 3litros en 24 horas• El litio se acumula en las cel. De los túbulos colectores

a las que penetra por los canales de Na, inhiben la adenilciclasa y por tanto AMPc y la fijación de canales de acuaporina 2, comprometiendo efecto de hormona antidiurética.

• Estimula hormona paratiroidea hipercalciemia• acidosis tubular renal distal I disminuye H+ATPasa.• Tto: mantener concentraciones terapeúticas 0,4-

0,6mmol/l. Amilorida disminuye diuresis.

• Alteraciones función renal proximal aminoaciduria, hiperuricemia, glucosuria.

• Puede confundirse con nefropatía por A. Úrico

• Exposición a bajas concentraciones HTA, ERC

• Degeneración celular, atrofia tubular, tumefacción mitocondrial, cuerpos de inclusión, lesiones isquémicas glomérulo

• Aument excreción de coproporfirinas.

• Gota saturnina en mitad de los pacientes.

• ERC lentamente progresiva, no hay signos agudos.

• Dx con edetato disódico de Ca++ 500 mg en DAD 50% con 12 horas, se recoge la orina. Niveles de Pb < 650 ug

• Tto con EDTA 500 mg.

• Ocasionado por AINES, acetaminofén, aspirina, fenacetina, combinados con cafeína y/o codeína.

• La lesión ocurre en la médula renal por hipoxemia. El acetaminofén agota el glutatión y ello produce Metabolitos oxidativos.

• AINES y aspira disminuyen PG vasodilatadoras y la cafeina adenosinavasoconstricción, isquemia y necrosis papilar. En RX Calcificaciones.

• Ptes mujeres, ansiosas perfil adictivo.

• Piuria, hematuria, proteinuria < 3 g, puede haber Diabetes Insípida nefrogénica. Tto= suspender Fármaco.

• Altera capacidad de concentración renal

• Nicturia, poliria, polidipsia. Lesión renal con respuesta disminuida a ADH por disminución de expresión de acuaporina 2.

• Hipokalemiadisminuye absorción amonio y aumenta la de HCO3 alcalosis met.

• Después de episodio de radionefritis aguda.

• Indolente, proteinuria moderada ERC

• Progresión histológica: cambios inflamatorios, degenerativos y trombóticos, esclerosis glomerular severa, atrofia tubular, engrosamiento de las MB, fibrosis intersticial. Parecido a SHU, por depósito de material amorfo.

• Prevención: protectores de plomo. Radiación debe ser < 20 Gy

• Ciclosporina, Tacrolimus pueden producirmicroangiopatía trombótica se manifiestacomo descenso de la TFG ( pacientes con transplante) con proteinuria leve, hiperkalemia por aumento de la resistencia a la aldosterona,fibrosisintersticial, atrofiatubular, hialinosis, GMEFS.

• Por hierbas Chinas: ácido aristolóquicoanemia, piruria estéril, fibrosis, atrofiatubular.

Aristolochia eriantha

• En hiperparatiroidismo 1, Sarcoidosis, Mieloma, intoxicación por Vitamina D, enfermadad metastásica.

• Produce vasoconstricción reversible con caída de la TFG y NTI por necrosis tubular. Interfiere con la respuesta a la Vasopresina

• Nefrocalcinosis.

• Otras: NTI por enfermedad inflamatoria intestinal ( por el uso de salicilatos como mesalazina )

• Nefritis Intersticial por enfermedad IgG4: por infiltración de células mononucleares tipo igG4, se expresa como colangitis esclerosante, fibrosis mediastinal, enfermedad de Ormond.

• Nefritis anti-MBT primaria ( rara), los anti-MBT se pueden presentar en ptes con nefropatía por IgA, Nefropatía membranosa, LES, Enf. Cambios mínimos.

• Uropatía obstructiva crónica• Por LES, Sjogren, Nefropatía de los Balkanes.

• Biopsia gold standart para el Dx

• Incremento progresivo del BUN y la creatinina menos rápido que en falla renal por otras causas.

• Parcial de orina: Leucocitos, cilindros leucocitarios y hematies. Cilindros hemáticos ( no tan fte)

• Eosinófilos con tinción de Whright y hansel ( esta última 5 veces más sensible) Eosinofiluria cuando más del 1% de leucos son eosinófilos.

• Proteinuria <1 g/ 24 h

• Gammagrafía con galiomuy sensible

• Suspender la posible causa de NTI

• Se recomienda Biopsia renal antes del TTo

• Prednisona 1 mg/kg/día por 4 semanas( la evidencia es controvertida no hay suficientes estudios aleatorizados randomizados) algunos recomiendan uso de ciclofosfamida 2 mg/kg/d si no responden al esquema anterior.

• Plasmaféresis en quienes tengan anticuerpos anti-MBT.

Paciente masculino de 60 años que llega al servicio de urgencias concuadro clínico de un mes de evolución consistente en fatiga, poliuria,nicturia y polidipsia. EL paciente refiere que tuvo prediabetes. No refieredisuria, ni urgencia urinaria, ni tenesmo vesical , ni fiebre, escalofríos,artralgias o rash.

Paciente con antecedentes de trastorno de ansiedad, depresivo ,hipercolesterolemia, alergias estacionales, hipogonadismo, reflujogastroesofágico. Hace 3 meses tuvo una infección repiratoria tratada conazitromicina. Había sido evaluado por presentar taquicardia , sinalteraciones de las arterias coronarias. Tomaba aspirina, diazepam,venlafaxina, atorvastatina, omeprazole desde hace 2 meses, budesoniday tomaba una bebida a base de la hierba de san juan. Era profesor de uncolegio, casado. No fumaba, tomaba café y dos copas de whiskey al día,Madre muere a los 96 años y padre a los 50 años de cardiopatíaisquémica.

Al día siguiente se repiten las pruebas de laboratorio BUN 47, creatinina neutrófilos 77 %, linfocitos 12,8%, eosinófilos 4,9 %, no se observaron eosinófilos en parcial de orina, electroforesis de proteínas negativa , ANCA, anti-MBG, anti-estreptolisinanegativos, ecografía renal con riñones de tamaño normal sin evidencia de hidronefrosis. La biopsia renal mostró nefritis intersticial aguda.

Al examen físico el paciente está ansioso, temperatura de 37,1 C°, FC= 110, TA= 138/90 sin cambios posturales, ruidos cardiacos rítimicos, campos pulmonares bien ventilados, abdomen blando , no doloroso, no megalias, próstata, y piel normales. Test de sangre oculta en heces negativo, glicemia en 101 mg/dl, Na en 140 mmol/l , K 4.4 mmol /L , Cl 103 mmol /l , HCO3 27 mmol/L, BUN 44 mg /dl , creatinina 3.1 mg /dl hace 9 meses la creatina era de 1.1 mg/dl , WBC =10, 400 mm3, Hematocrito= 46,2%, PLT 308000 , parcial de orina con densidad urinaria de 1.008, pH de 7,5 , sin glucosuria, ni proteinuria, Eritrocitos de 10-15 por campo, Leucocitos 5-9 por campo, no habían células escamosas ni bacterias.

¿Posibilidades DX?