narcotic analgesic drugs

q ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesics) 1 | ห น า

ยาระงับปวดชนิดเสพติด (Narcotic Analgesic) โดย Makorn M.F. Rx68 # 96

Outline: ¤ ความเจ็บปวด และกลไกท่ีเกี่ยวของกับความรูสึกเจ็บปวด ¤ กลไกการระงับความเจ็บปวด ¤ การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioids ¤ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ opioids ¤ ยาระงับปวดท่ีเกี่ยวของ

ความเจ็บปวด และกลไกที่เก่ียวของ ความเจ็บปวด (Pain) หมายถึง การรับรูความปวดท่ีเปน protective mechanism ของรางกายซึ่งใชปกปองจากสิ่งเราท่ีทําใหเกิดการบาดเจ็บ เปนความรูสึกท่ีไมสบายท่ีอาจเกิดขึ้นไดจากท้ังรางกายและจิตใจ เกิดขึ้นจากการท่ี ตัวรับ nociceptor (nocere = to injure; Latin) ถูกกระตุนโดยตัวกระตุนท่ีทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวดตออันตรายหรือความเสียหายท่ีเกิดขึ้น (noxious stimuli) ซึ่งประกอบไปดวย electrical, mechanical, thermal และ chemical สงความรูสึกนี้ผาน nociceptive pathway เขาสูระบบประสาทสวนกลางตอไป จึงจําเปนตองไดรับการรักษาดวยยาระงับปวด (analgesics) สําหรับความเจ็บปวดท่ีเกิดขึ้นจากรางกายเทานั้นนะ ไมใชจิตใจ (คนละเร่ืองกัน) ความปวดในทางคลินิค หมายถึง ความไมสบายและความรูสึกท่ีไวผิดปกติของผูปวย ซึ่งมักจะมีลักษณะท่ีสําคัญ 3 อยาง คือ

1. เกิดขึ้นไดเอง (spontaneous) โดยท่ีปวดอาจเปนลักษณะใดก็ได 2. ลักษณะของความปวดท่ีตอบสนอง noxious stimuli มักจะมากกวาความเปนจริง (exaggerated) 3. ความปวดเกิดขึ้นไดแมจะเปนการกระตุนท่ีไมทําใหมีการบาดเจ็บ (innocuous stimuli )

กลไกความรูสึกเจ็บปวด (Neural Mechanism of Pain Sensation) เร่ิมการตัวกระตุนท่ีทําใหเกิดความเจ็บปวด สงสัญญาณผาน peripheral nerve fiber ซึ่งเปนตัวนําความเจ็บปวดสูสมอง โดยสามารถแบงออกเปน fiber ตางๆ ดังตารางตอไปนี้

Fiber Innervations Mean diameter (µm)

Mean conduct velocity (m/s)

Aβ Cutaneous touch and pressure afferents (myelinated)

8 (5-15) 50 (30-70)

Aδ Mechanoreceptors, Nociceptors (myelinated) <3 (1-4) 15 (12-30) C Mechanoreceptors, Nociceptors,

Sympathetic postgangloinic (unmyelinated) 1 (0.5-1.5) 1 (0.5-2)

ความเจ็บปวดท่ีมากระตุนผาน afferent fiber แตละชนิดนั้น จะกอใหเกิดความรูสึกเจ็บตางกัน โดย Aδ fiber จะนําความเจ็บปวดแบบ Sharp pain (เจ็บแปลบ) สวน C fiber จะนําความเจ็บปวดแบบ Dull pain (เจ็บตื้อๆ) และ Aβ จะเปน hyperalgesia (ความเจ็บปวดมากกวาปกติ ถานึกไมออกวาเปนยังไง ลองนึกถึงเวลาท่ีเอาอะไรไปแตะๆ ท่ีแผลดู)

2 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

หลังจากผาน afferent fiber แลว จะเขาสู dorsal horn ของ spinal cord ซึ่งประกอบดวย 6 laminar ดวยกัน (รูปท่ี 1)

- เมื่อกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Aβ fiber จะสิ้นสุดท่ี laminar III, IV, V และ VI - สําหรับการกระตุนผาน nociceptor ของ Aδ fiber จะมาสิ้นสุดท่ี laminar I และ V ซึ่งจะมี neuron ขนาดเล็ก

(interneuron) เชื่อมตอระหวาง neuron I และ V อยูในชั้น laminar II ท่ีเรียกวา Substantia gelatinosa - ถาเปนการกระตุนผาน mechanoreceptor ของ Aδ fiber จะสิ้นสุดท่ี laminar II และ III - C fiber จะนําความรูสึกมาสิ้นสุดท่ี laminar I และ II

รูปที ่1 The termination of afferent fibers in six laminae of the dorsal horn of the spinal cord

จากนั้นสัญญาณประสาทจะถูกสงตอไปสูสมองดวยกัน 2 pathway สู thalamus ได 3 ระดับคือ Ventral posterior lateral thalamus (VPL), Posterior lateral thalamus (PO) และ Medial and intralaminar thalamus (MT) ดังนี้

1. Ventrolateral spinothalamic pathway (Somatic discriminative function) เมื่อสัญญาณประสาทถูกสงขึ้นไป จะแยกออกเปน 2 tract คือ

i. Lateral spinothalamic tract ขึ้นไปทางดานขาง ไปยัง somatosensory cortex ii. Medial spinothalamic tract ขึ้นไปตรงๆ สูสวนกลาง โดยเลี้ยวท่ี Reticular formation (RF)

รูปที ่2 Spinothalamic tract

2. Dorsal column pathway (Motivation affective function) โดย synapse ท่ีผานมาทางนี้จะไมมี synaptic delay บริเวณ spinal cord แตจะไป synapse ในระดับ lower brain stem เลย แลว impulse ขึ้นสูระดับสมองสวนบน ซึ่งจะมีความเร็วในการสงมากกวา ventrolateral spinothalamic pathway


ยังงงอยูใชมะ ตอไปเราจะมาลงรายละเอียดกัน... เร่ิมจาก ventral posterior lateral thalamus (VPL) จะรับ impulse มาจาก 2 ทาง คือ ventrolateral spinothalamic pathway และ dorsal column pathway แตจะไปทาง dorsal column pathway ไดเร็วกวา ซึ่งจากจุด VPL นี้เอง ทําใหเรารับรูความเจ็บปวดไดอยางหยาบๆ แตการท่ีเรารับรูวาเจ็บปวด มากนอยแคไหน เกิดจากการสงสัญญาณไปแปลผลตอท่ี somatosensory cortex (s.s. cortex) สวน impulse ท่ีไปสู posterior lateral thalamus (PO) ทาง lateral spinothalamic tract จะเปนตัวบอกวาความเจ็บปวดเกิดขึ้นท่ีตําแหนงใดของรางกาย ซึ่งจะถูกสงสัญญาณตอไปแปลผลท่ี s.s. cortex เชนกัน เพ่ือใหรูวาความเจ็บปวดมาจากตําแหนงแหงหนใด ดังนั้น impulse ท่ีสงไปยัง thalamus ใน 2 ระดับนี้จึงถูกเรียกวา somatic discriminative function นั่นเอง

สวน impulse ท่ีสงไปทาง medial spinothalamic tract เมื่อผานเขาสู reticular formation (RF) ก็จะมี neuron สงตอไปยัง medial and intralaminar thalamus (MT) และ cortex ตามลําดับ ซึ่ง impulse ท่ีมาทาง tract นี้จะเปนตัวกระตุนใหเราเคลื่อนไหวเพ่ือหลบหลกีสิ่งท่ีมาทําใหเกิดความรูสึกเจ็บปวด สวนอีกทางหนึ่ง เมื่อ impulse ผานเขาสู RF แลว จะมี impulse ท่ีถูกสงตอไปทาง Hypothalamus (HYP) และ Medial forebrain (MF) ตามลําดับ พบวาเกี่ยวของกับอารมณและการโตตอบสิ่งท่ีมากระตุนใหเกิดความเจ็บปวด เชน รูสึกวิตกกังวล หวาดกลัว ดังนั้น impulse ท่ีสงมายัง reticular formation จึงทําหนาท่ีเปน Motivation effective function คือทําใหเกิดความเคลื่อนไหว และการสนองตอบตอความเจ็บปวดนั่นเอง

รูปที ่3 แผนภาพสรุป Motivation effective function ซึ่งเปน impulse ที่ผาน medial spinothalamic tract

Modulation in the Nociceptive pathway

PO PO

VPLVPL

4 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

กลไกการระงับความเจ็บปวด รางกายสามารถปรับลดระดับความเจ็บปวดท่ีเกิดขึ้นจาก pain impulse โดยมีอาศัยกลไกจาก 3 ระบบท้ังจาก

ระบบประสาทรอบนอกและระบบประสาทสวนกลางท่ีเกี่ยวของกับความเจ็บปวด ดังนี้ 1. Inhibit การถูกกระตุนของ nociceptor (pain receptor) ยาท่ีออกฤทธิ์ระงับปวดระดับนี้เรียกวา “Peripheral

analgesia” (รูปท่ี 4-A) 2. Inhibit ในระดับ spinal cord ซึ่งจะมี gate control system อยูบริเวณ substantia gelatinosa (laminar II)

ซึ่งจะเปนตัวควบคุม impulse ท่ีนํามาจาก peripheral fiber เพ่ือไมใหผาน spinal neuron ท่ีจะขึ้นสูสมองสวนบน ยาท่ีออกฤทธิ์ระงับปวดระดับไขสันหลังนี้เรียกวา “Spinal analgesia” (รูปท่ี 4-B)

3. Descending inhibitory control system เปนการสง impulse จากสวนบน (สมอง) มาควบคุมการสงสัญญาณประสาทท่ี gate control system อีกทีหนึ่ง และยับยั้งการสงสัญญาณประสาทเขาสูระดับสมอง ซึ่งยาท่ีออกฤทธิ์ระงับปวดระดับเหนือไขสันหลังนี้ เรียกวา “Supraspinal analgesia” (รูปท่ี 4-C)

รูปที ่4 แสดงกลไลการสงสัญญาณความเจ็บปวดจากตัวรับความรูสึกเจ็บสูระบบประสาทสวนกลางที่สูงข้ึนไป


Analgesic = Pain lessness Anesthetic = Loss of sensation

¤ Strong analgesic เชน opioid จะออกฤทธิ์ระงับปวดท้ังในระดับไขสันหลัง และเหนือไขสันหลัง ซึ่งยาในกลุมนี้เปนยาควบคุมพิเศษ ไมพบตามรานขายยาท่ัวไป

¤ Weak analgesic เชน NSAIDs (e.g. Aspirin) จะออกฤทธิ์ระงับปวดในระดับ peripheral ซึ่งก็คือ nociceptor ¤ Local anesthetic (ยาชา) จะ block การนํา impulse ใน sensory fiber ทุกชนิด ไมได block การสงสัญญาณ

ประสาทเฉพาะ pain เทานั้น ถาใหในขนาดต่ําๆ nerve fiber ท่ีมีขนาดเล็กสุดจะถูก block กอน ดังนั้นความรูสึกแรกท่ีหมดไปก็คือ ความเจ็บปวด (เพราะมันใช C fiber ไง)

Narcotic และ Strong Analgesic เนื่องจากยาระงับปวดหลายชนิดมีฤทธิ์ทําใหเสพติด จึงอาจถูกเรียกวา narcotic analgesic อยางไรก็ตาม ยาระงับปวดชนิดใหมๆ ในปจจุบันไมเปนยาเสพติด แตสามารถระงับปวดรุนแรงได จึงมีศัพทท่ีใชเรียกขึ้นมาอีกคําหนึ่งวา strong analgesic ซึ่งคํานี้จะรวมยาระงับปวดท้ังท่ีเปนยาเสพติด และไมเสพติดเขาไวดวยกัน คําวา Opiates หมายถึง ยา (สารเคมี) ท่ีไดจาก Opium (Papaver somniferum) หรือฝน (เชน morphine, codeine, thebaine และ alkaloid อ่ืนๆ เปนตน) และรวมไปถึงสารกึ่งสังเคราะหจากฝน (อนุพันธของฝน) เชน heroin สวนคําวา Opioids เปนคําท่ีครอบคลุมกวางกวา กลาวคือ ยาทุกชนิดท่ีไดจากธรรมชาติ หรือสังเคราะหขึ้นมา และมีฤทธิ์ระงับปวดเหมือนกับ morphine (morphine-like actions) (สารสังเคราะห เชน กลุม Methadone หรือ Meperidine ซึ่งจะออกฤทธิ์ระงับปวดเหมือนกับ morphine สารเหลานี้จะเรียกรวมวา “Synthetic opiate-like drugs”) ในรางกายของเราจะมีการสังเคราะหสารพวก peptide ท่ีมีฤทธิ์เหมือนกับ opioid เรียกวา Endogenous opioid peptides หรือ Opiopeptins ไดแก enkephalin, endorphin และ dynorphin พบไดในสมอง (CNS) ทําหนาท่ีเปน neurotransmitter นอกจากนี้ยังพบไดนอก CNS คือท่ี nerve plexuses, exocrine gland และ adrenal medulla

6 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

การแบงประเภทของตัวรับกลุม opioid ในการแบงประเภทของตัวรับ (receptor) กลุม opioid นั้น สามารถแบงออกไดเปน

Ø µ (Mu) Ø κ (Kappa) Ø δ (Delta)

Ø ε (Epsilon) Ø σ (Sigma)

ซึ่งตัวรับท่ีเกี่ยวของกับ analgesic effect (ฤทธิ์ระงับปวด) คือ µ, κ และ δ receptor

Functional effects associated with the main types of opioid receptor Effects µ κ δ

Analgesia Supraspinal Spinal Peripheral

+++ ++ ++

-

++ -

- + ++

Respiratory depression +++ ++ - Pupil constriction / Miosis (มานตาหร่ี) ++ - + Euphoria (ภาวะเคลิบเคลิ้ม) +++ - - Dysphoria (ภาวะรูสึกเปนทุกข, ละเห่ีย) - - +++ Sedation (ภาวะสงบระงับ, ซึม) ++ - ++ Physical dependence (การเสพติดทางกาย) +++ - +

นอกจากนี้ตัวรับท้ัง 3 ชนิดนี้ ยังสามารถแบงออกเปน subtype ตางๆ โดยอาศัยการถูกปดกั้นดวย antagonist ท่ีแตกตางกันดังแสดงบนตารางขางตน และตัวรับยอยๆ เหลานี้ จะกระจายอยูในสวนตางๆ ของรางกายท่ีแตกตางกันออกไป ดังนี้

µ1, κ3, δ2 : พบในระดับ supraspinal (เหนือไขสันหลัง) เชน บริเวณ periaqueductal grey (PAG) / midbrain µ2, κ1, δ1 : พบอยูในระดับ spinal cord เปน spinal receptor พบใน substantia gelatinosa ของ dorsal horn

สวน κ2 มี activity ไมชัดเจน

เมื่อพิจารณาผลท่ีเกิดจากการกระตุน opioid receptor ในแตละ subtype จะไดดังตอไปนี้ (ตัวเอนคือ adverse effect) µ1 (mu-1) : Supraspinal analgesia, Euphoria, Miosis µ2 (mu-2) : Sedation, Respiratory depression, Physical dependence, Constipation (ทองผูก) ดังนั้นการกระตุนท่ี µ2 – receptor นี้จึงมักจะเปน adverse effect ของการใช opioids อยางไรก็ตาม

ในปจจุบันยังไมมียาท่ีเลือกจับกับ µ1 ไดอยางเจาะจง จึงยังคงไมมียา opioids ใดท่ีไมมี adverse effect เพียงแตวายาแตละตัวอาจมี affinity ท่ีตางกันบาง

κ1 (keppa-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Miosis, Sedation κ3 (keppa-3) : Supraspinal analgesia δ1 (delta-1) : Spinal analgesia, Dysphoria, Hallucinations δ2 (delta-2) : Supraspinal analgesia

µ และ δ-agonist ใชแลวจะมีแนวโนมทําใหเกิดการเสพติด แตจะไมเกิดกับ κ-agonist Ideal opioid agents ลักษณะของยาในอุดมคติ (ท่ียังไมมีจริงในปจจุบัน) ของกลุมนี้ คือ ตองกระตุนเฉพาะ µ1 , κ และ δ receptor ท้ังในระดับ supraspinal และ spinal analgesia แตตองไมกระตุน µ2 เพ่ือไมใหเกดิ adverse effect


สรุป Opioid receptors Ø µ - receptor

¤ Most of the analgesic effects + some major unwanted effects ¤ Most of the analgesic opioids are µ-receptor agonists.

Ø κ - receptor ¤ Spinal / Peripheral analgesia ¤ Sedation / Dysphoria but NOT physical dependence

Ø δ - receptor ¤ More important in the periphery ¤ May also contribute to analgesia

Ø σ - receptor (not true opioid receptor เนื่องจากจับกับตัวรับ opioid อยางไมจําเพาะ และยังสามารถจับกับพวก antipsychotic drugs (ดังจะกลาวตอไป) รวมถึงไมสามารถหักลางฤทธิ์ดวย Naloxone ซึ่งเปน pure opioid antagonist ได)

¤ Only BENZOMORPHANS [Pentazocine] → Psychotomimetic properties & NO analgesic effect ¤ Interact with psychotropic drugs [Haloperidal; Chloropromazine]

รูปที ่5 molecular cloning ของ opioid receptor ในหนู จะมี amino acid sequence ของแตละ subtype (µ, κ, δ) เหมือนกันประมาณ 65% ซึ่งบริเวณวงกลมสีขาวจะเปนสวนที่แตกตางกัน โดยเฉพาะบริเวณ amino และ carboxy terminal รวมไปถึง extracellular loops II & III และ

transmembrane-spanning region IV ซึ่งทําใหมีการจับกับ opioid compounds ไดแตกตางกัน สวนบริเวณวงกลมสีเขมจะเปนสวนที่มี sequence เหมือนๆ กันในแตละ subtype ซึ่งจะพบในบริเวณ intracellular loop และ transmembrane-spanning region I, II, III, V และ VII

Transmembrane-spanning region

8 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

ความจําเพาะของยากลุม Opioids (Selectivity of Opioid drugs) ความจําเพาะของ Opioid drugs แบงออกไดเปน

1. Agonists (Full agonists) : ยาท่ีมี affinity ท่ีจะจับกับตัวรับ opioid ได และทําใหเกิดฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาท่ีสําคัญ คือ ฤทธิ์ระงับปวด ท้ังนี้เปนเพราะเรายึด µ receptor เปนหลัก ซึ่งทําใหเกิดฤทธิ์ระงับปวดไดมากท่ีสุด

2. Partial agonists : เปนยาท่ีม ี“self limit effect” ท่ีตัวรับ opioid เนื่องจากยามี low intrinsic efficacy กลาวคือ ยาในกลุมนี้สามารถจับกับตัวรับไดดี แตมี intrinsic efficacy ต่ํา และเมื่อเพ่ิมขนาดยา พบวา efficacy สูงสุดก็ยังต่ํากวา full agonist แตถาหากใหท้ัง full agonist และ partial agonist ไปพรอมๆ กัน partial agonist จะแสดงลักษณะเปน competitive antagonist แยง full agonist จับกับตัวรับ

3. Antagonists : ยาท่ีไมม ีintrinsic efficacy หรือไมแสดงฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเมื่อยาจับกับตัวรับ แตมี affinity กับตัวรับ โดยจะเปน competitive inhibitor กับพวก agonist ตัวอยางยาท่ีสําคัญ ไดแก Naloxone ใชแกฤทธิ์ของ morphine ซึ่งเมื่อทดลองในกระตาย พบวายาออกฤทธิ์ไดรวดเร็วมาก และหมดฤทธิ์เร็วเชนเดียวกัน ดังนั้นการใชยาชนิดนี้เพ่ือตานฤทธิ์บางอยางของ opioids เชนฤทธิ์กดการหายใจ จะตองใหตอเนื่อง (IV drips) เพ่ือใหออก-ฤทธิ์ตานการกดการหายใจไดนาน

4. Mixed agonists – antagonists : ยาในกลุมนี้มีฤทธิ์เปน agonist มากกวา จึงมีลักษณะคลายกับกลุม partial agonist ทําใหอาจเรียกยาในกลุมนี้ไดวา “mixed agonists” มี 2 ชนิด ไดแก i. Morphine type : มักออกฤทธิ์เปน µ–receptor partial agonist เชน Buprenorphine ซึ่งจะมี affinity กับ

ตัวรับสูง แตมี intrinsic efficacy ต่ํา ทําใหมี tissue response ต่ําเชนกัน ii. Nalorphine type : ออกฤทธิ์เปน µ–receptor antagonist และเปน κ,δ–receptor (partial) agonist

Selectivity of Opioid drugs and Peptides Compound µ δ κ

Opioid peptides β-endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin

+++ +

++ ++

+++ +++ +++

+

+++ - -

+++ Opioid drugs Pure agonists

Morphine, Codeine Methadone Meperidine Etorphine, Bremazocine Fentanyl, Sufentanil

+++ +++ ++

+++ +++

+ - +

+++ +

+ - +

+++ -

Partial / Mixed agonists Pentazocine, Ketocyclaz Nalbuphine Nalorphine Buprenorphine

(+) (+)

(+++) +++*

+ + - -

++

++* ++* (++)

Antagonists Naloxone Naltrexone

(+++) (+++)

(+) (+)

(++)

(+++)

+ Agonist; (+) Antagonist; – Weak/No activity; * Partial agonist


ความสัมพันธของ Dose-response curve ของยากลุมตางๆ

จากแผนภาพ dose-response curve ความสูงของกราฟจะแสดง efficacy สวนความชันของกราฟจะแสดง potency กลาวคือ ถาความชันนอยกวา จะมี potency นอยกวา

1. Pure agonist จะมี response ท่ีสูงขึ้นตาม dose ท่ีเพ่ิมขึ้น และเพ่ิมขึ้นจนถึง maximum efficacy และถากราฟมีความชันมากๆ แสดงวาม ีpotency สูงมาก

2. Partial agonist เมื่อเพ่ิม dose ถึงจุดหนึ่ง response จะไมสูงขึ้นตาม และมี maximum response ต่ํากวา pure agonist (ซึ่งม ีmaximum efficacy) เรียกวา “ceiling limit”

3. Antagonist เมื่อใหเดี่ยวๆ กราฟจะมีลักษณะเปนเสนตรงขนานกับแกน X (dose) เนื่องจากไมเกิด response เลย แตเมื่อใหรวมกับ agonist กราฟจะเขยิบไปทางขวาในลักษณะขนาน จากผลของ competitive antagonist

4. Mixed agonist – antagonist จะมีลักษณะคลายกับ partial agonist ในชวงตนๆ ของกราฟ เมื่อเพ่ิม dose จนถึง ceiling limit อาจเกิด self antagonist ทําใหฤทธิ์ลดลง เนื่องจากความสามารถในการกระตุน และยับยั้งท่ีตัวรับตาง subtype กัน ทําใหออกฤทธิ์ตรงขาม ยกตัวอยางเชน เมื่อยาจับกับ µ,κ–receptor และจะเกิด miosis แตเมื่อจับกับ δ–receptor จะเกิด mydriasis ถาใหยาในขนาดต่ําๆ จะเกิด miosis แตถาเพ่ิมขนาดใหสูงจะเกิด mydriasis ผลท่ีไดคือ มานตาจะหร่ีนอยลง เรียกวาเกิด “Biphasic effect”

Opioid Potency and Durations of Action

หมายเหตุ : Equigesic หรือ Equianalgesic dose หมายถึงขนาดที่ยาสามารถออกฤทธ์ิไดเทียบเทากัน เม่ือบริหารยาคนละทางกัน

Pure agonists

Agonist + Antagonist

Partial agonists CEILING LIMIT TO RESPONSE

Mixed agonist - antagonists SELF ANTAGONISM TO RESPONSE

MAXIMUM EFFICACY

Resp

onse

50 % -

100 % -

Dose

EFFICACY

POTENCY

Antagonists

10 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

Common opioid analgesics

Generic Name Trade Name Approximately

Equivalent Dose (mg) Oral:Parenteral Potency Ratio

Duration of Analgesia

(hours)

Maximum Efficacy

Morphine1 10 Low 4-5 High

Hydromorphone Dilaudid® 1.5 Low 4-5 High

Oxymorphone Numorphan® 1.5 Low 3-4 High

Methadone Dolophine® 10 High 4-6 High

Meperidine Demerol® 60-100 Medium 2-4 High

Fentanyl Sublimaze® 0.1 Low 1-1.5 High

Sufentanyl Sufenta® 0.02 Parenteral only 1-1.5 High

Alfentanil Alfenta® Titrated Parenteral only 0.25-0.75 High

Remifentanyl Ultiva® Titrated2 Parenteral only 0.053 High

Levorphanol Levo-Dromoran® 2-3 High 4-5 High

Codeine 30-604 High 3-4 Low

Hydrocodone4 5-10 Medium 4-6 Moderate

Oxycodone1,5 Percodan® 4.56 Medium 3-4 Moderate

Propoxyphene Darvon® 60-1206 Oral only 4-5 Very low

Pentazocine Talwin® 30-506 Medium 3-4 Moderate

Nalbuphine Nubain® 10 Parenteral only 3-6 High

Buprenorphine Buprenex® 0.3 Low 4-8 High

Butorphanol Stadol® 2 Parenteral only 3-4 High

1 Available in sustained-release forms, morphine (MSContin); oxycodone (OxyContin). 2 Administered as an infusion at 0.025-0.2 mcg/kg/min. 3 Duration is dependent on a context-sensitive half-time of 3-4 minutes. 4 Available in tablets containing acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, others). 5 Available in tablets containing acetaminophen (Percocet); aspirin (Percodan). 6 Analgesic efficacy at this dose not equivalent to 10 mg of morphine.

ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Opioids ยาจําพวก Opioids นั้น มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาตางๆ โดยผลของการกระตุน opioid receptor ท่ีมีอยูหลายชนิด

ดังนั้นผลของการกระตุนตัวรับแตละชนิดนั้น ยอมสงผลใหเกิดฤทธิ์ท่ีแตกตางกันออกไป จึงอาจแบงประเภทใหญๆ ไดดังนี้ 1. Acute effects Ø Central agonist actions : Analgesic, Respiratory depression,

Vomiting, Cough suppression, Miosis, CNS actions Ø Peripheral agonist actions : Smooth muscle contraction,

Histamine releasing

2. Chronic effects : Tolerance & Dependence

Analgesic ยา Opioids มีฤทธิ์ระงับปวด ผานกลไกท่ีเกี่ยวของกับ opioid receptor โดยเฉพาะอยางยิ่ง µ-receptor ซึ่งการระงับปวดเกิดขึ้นไดท้ัง supraspinal, spinal และ peripheral


Supraspinal analgesia opioids สามารถจับกับ opioid receptor ณ เซลลประสาทบริเวณ Periaqueductal Gray matter (PAG) และ Nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG) ซึ่งเปนการกระตุนเซลลนั้นใหสงกระแสประสาทไปกระตุนเซลลประสาทในบริเวณ Nucleus raphe magnus (NRM) ตอ ใหสราง 5-HT และ Enkephalin 5-HT และ Enkephalin ไปจับกับ opioid receptor ของเซลลประสาทท่ีเกี่ยวของกับ Nociceptive pathway สวน Locus ceruleus (LC) จะสงสัญญาณมายับยั้งการนํากระแสประสาทในระดับ spinal cord โดยอาศัย noradrenaline เปน neurotransmitter จึงเรียกวา “noradrenaline pathway” ซึ่งท้ังหมดนี้เปนผลใหเกิดการยับยั้งการสงสัญญาณการปวด (noxious) ในระดับ dorsal horn บริเวณ substantia gelatinosa (laminar II) ถึงแมวาจะเปน supraspinal analgesia ก็ตาม ท้ังนี้เปนเพราะ opioids จะยับยั้งความเจ็บปวดจากการกระตุนท่ี PAG ใน cortex ซึ่งอยูในระดับ supraspinal cord ตั้งแตตนนั่นเอง

รูปที ่6 แสดงกลไกในการระงับปวดแบบ Supraspinal analgesia

Spinal analgesia เมื่อมี pain impulse สงมาท่ี afferent fiber พอมาถึง dorsal horn บริเวณ substantia gelatinosa ซึ่งม ีopioid receptor อยู opioid จะมีผลยับยั้งท้ัง pre- และ post-synaptic terminal กลไกทางชีวเคมีระดับโมเลกุลของ opioids ตอ opioid receptor Primary afferent fiber เชน Aδ fiber, C fiber ซึ่งนํา noxious impulse เขามา เมื่อมาถึง pre-synaptic terminal ซึ่งมีตัวรับอยู 3 ชนิด คือ µ, δ, κ (¡, ¨ และr ในรูปท่ี 7 ตามลําดับ) opioid จะสามารถออกฤทธิ์ไดโดยจับกับตัวรับเหลานี ้จะทําให Ca2+ channel เปดนอยลง intracellular Ca2+ [ (Ca)i ] ลดลง แลวจะสงสัญญาณทาง G proteins ใหเกิดการยับยั้งเอนไซม Adenelyl cyclase ทําใหระดับ cAMP ภายในเซลลต่ําลง มีผลทําให Voltage-gated Ca2+ channel เปดนอยลง (↓ gCa2+) ทําให Ca2+ เขาสูเซลลไดนอยลง จึงเกิดการสงผานกระแสประสาทไดยากขึ้น เพราะตองใช Ca2+ ในการปลดปลอยสารสื่อประสาท substance P ท่ีเปนตัวนําความรูสึกเจ็บปวดไปสู post-synaptic neuron ลดลงดวย เรียกวา “pre-synaptic inhibition”

12 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

รูปที ่7 กลไกการสงสัญญาณประสาท (synapsis)

รูปที ่8 กลไกทางชีวเคมีในระดับโมเลกุลของ opioid ตอตัวรับ

ท่ี post-synaptic neuron มี µ receptor (¡) เมื่อ opioid มากระตุน จะทําใหมีการปลอย K+ ออกนอกเซลลมากขึ้น ทําใหเกิด Inhibitory post-synaptic potential (IPSP) เพราะเปน hyperpolarization ทําใหกระแสประสาทท่ีจะถูกกระตุนตอไปเกิด action potential ยากขึ้น เรียกวา “post-synaptic inhibition”

Respiratory depression Respiratory center แบงออกเปน 2 สวนเพ่ือควบคุมสรีรวิทยาการหายใจใหมีความเหมาะสม

1. Pneumotaxic area กับ Apneustic area : พบใน Pons เปนสวนท่ีควบคุมจังหวะการหายใจ 2. Inspiratory area กับ Expiratory area : พบใน Medulla เปนสวนควบคุมการหายใจเขา-ออก

A

B


ถามีการหายใจชาหรือกลั้นหายใจระดับ pCO2 ในเลือดจะสูงขึ้น มีผลไปกระตุน chemoreceptor ท่ี carotid และ aortic bodies และกระตุน chemosensitive area ใน medulla ซึ่งท้ังสองสวนนี้จะสงกระแสประสาทไปตาม vagus nerve ไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation เพ่ือท่ีเรงการนํา CO2 ออกจากเลือด ทําให pCO2 กลับสูระดับปกติ เมื่อไดรับ opioids (เชน morphine) เขาไป จะไปจับท่ี chemosensitive area ใน medulla ใหเกิดการยับยั้งกระแสประสาท ดังนั้น ไมวา pCO2 จะเพ่ิมสูงแคไหน pathway ในชวงถัดขึ้นไปก็จะไมเกิด ขณะท่ีระดับ pCO2 ในเลือดสูงขึ้นนั้น pO2 จะต่ําลง และเมื่อต่ําลงจนถึงระดับท่ีเกิดภาวะ anoxia จะไปกระตุน chemoreceptor ท่ี carotid และ aortic bodies ได และเนื่องดวยบริเวณนี้ไมถูกยับยั้งดวย opioids (ตาม pathway ท่ีปรากฏ) จึงสามารถสงกระแสประสาทไปกระตุน inspiratory area ใน medulla ทําใหเกิด hyperventilation ระดับ pO2 ในเลือดจึงสูงขึ้น เขาสูปกติ หมดภาวะ anoxia ดังนั้นถาผูปวยไดรับ morphine สงผลใหการหายใจถูกกด หามให O2 กับผูปวย เพราะจะทําใหการหายใจหยุดทันที (pO2 สูง ไมเกิดการกระตุน chemoreceptor) แตควรจะให opioid antagonists โดยทันที

Respiratory depression ท่ีอันตรายตอผูปวย มาจาก - การให morphine แบบ overdose (จะเกิดการหายใจถี่ๆ ท่ีเรียกวา Cheyne-Stokes respiration ดังรูปท่ี 9) - การให morphine ในขนาดปกติ คูกับ CNS depressant (เสริมฤทธิ์กดการหายใจใหเพ่ิมมากขึ้น) - การให morphine ในขนาดปกติ ในผูท่ีมีความผิดปกติของปอด (pulmonary dysfunction) - การให morphine ในผูปวยท่ีมีบาดแผลท่ีศีรษะ (head injury) ทําใหหลอดเลือดในสมองเกิดการขยายตัวจากผล

ของ pCO2 ท่ีสูงขึ้น เกิดการบวม เมื่อบวมแลวความดันภายในสมองจะสูงขึ้น และกดเนื้อเยื่อสมองสวนอ่ืนๆ ถามีบาดแผลอยูก็จะทําใหเกิด bleeding ได

14 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

รูปที ่9 การเกิดภาวะ Chyne - Stokes respiration ซึ่งจะเกิดการหายใจถ่ีๆ สลับกับการหยุดหายใจ ซึ่งจะข้ึนกับ pO2 ในเลือด

กลาวคือ เม่ือเกิดภาวะ anoxia สมองจะกระตุนใหเกิด hyperventilation จนหมดภาวะ anoxia การกดการหายใจใน Opioids

- morphine มีการกดการหายใจแปรตามปริมาณขนาดท่ีใหไป กลาวคือ ขนาดยิ่งสูงยิ่งกดการหายใจ - partial agonist และ mixed agonist-antagonist มี ceiling effect ของการกดการหายใจ เชน Buprenorphrine มี

ceiling effect อยูท่ีขนาด 0.15 – 1.2 มิลลิกรัม Nalbuphine มี ceiling effect อยูท่ีขนาด 30 มิลลิกรัม ขณะท่ี Pentazocine มี ceiling effect ของการกดการหายใจเชนเดียวกัน แตจากการศึกษาพบวาเมื่อใหไปถึงขนาดหนึ่งจะเกิด psychotomimetic effect กอน ทําใหไมทราบปริมาณท่ีชัดเจนของ ceiling effect ในการกดการหายใจ

- สามารถใช naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ในการถอนพิษการกดการหายใจของ Opioids ได

Cough suppression การไอ เปนกระบวนการตอบสนองของรางกายตอสิ่งเราท่ีมากระตุนบริเวณลําคอ สิ่งแปลกปลอม สารระคาย-เคือง (irritant) เชื้อโรค สารกอแพ (histamine) หรือการบีบตัวของหลอดลมคอ (bronchoconstriction) มากระทบ cough receptor ท่ีอยูบริเวณ pharynx ถึง bronchiole จากการกระทบจะเกิดการสงสัญญาณทาง vagus nerve เขาสู cough center ท่ี medulla ซึ่งจะสงสัญญาณออกมาใหเกิด cough reflex ซึ่งก็คือเกิดการไอ เพ่ือกําจัดสิ่งระคายเคืองออกไปนั่นเอง ยา Opioids รวม ท้ังอนุ พันธ ของมัน เชน Dextromethophan (Romilar) สามารถกดการทํางานของ cough center ท่ีสมองโดยตรง แตไมไดผานการจับกับ Opioid receptor ดังนั้นแมจะมีสิ่งเรากอการไอ แตมีการปดกั้นสองสวนนั้นแลว จึงเกิดฤทธิ์ในการกดการไอได หรือเรียกวา antitussive สามารถต านฤทธิ์ กา รกดการ ไอ ได โดยใ ช Phenothiazine แตตานฤทธิ์โดย Naloxone ไมได เพราะไมเกี่ยวกับ opioid receptor


ยาท่ีใชกดการไอท่ีมาจากสาเหตุตางๆ - การไอแหง ไมมีเสมหะ ท่ีมีสาเหตุจากสารระคายเคือง ใชยาพวก opioids หรืออนุพันธของมัน ไปกดการเกิด

cough reflex แตหากใหยาไปแลวยังไมหยุดไอ อาจเปนเพราะสารระคายเคืองยังคงคางอยูในลําคอ - การไอท่ีมีเสมหะหรือสารคัดหลั่งในลําคอ อาจใช Antihistamine เพ่ือลดการหลั่งสารเหลานี้ จากการกอแพ เพ่ือลด

สิ่งเราท่ีจะไปกอกระบวนการไอ - การไอท่ีเกิดจาก bronchoconstriction ใช antiasthmatic drug เพ่ือขยายหลอดลม

Vomiting การอาเจียนมีสาเหตุมากจากหลายอยาง เชน การกระตุนตัวรับในทางเดินอาหาร หรือจาก labyrinths ท่ีอยูใน semicircular tubule ในหูชั้นในเกิดการสงสัญญาณตอผาน vestibular apparatus ซึ่งท้ังหมดจะสงสัญญาณตอให chemoreceptor trigger zone เขาสู vomiting center ท่ีอยูใน reticular formation ภายใน medulla ไปมีผลทําใหเกิดการอาเจียน Opioids มีผลตอการอาเจียน ขึ้นกับขนาดท่ีให ดังนี้

¤ การให morphine ในขนาดต่ํา จะไปกระตุน chemoreceptor trigger zone ซึ่งจะสงสัญญาณเขาสู vomiting center ใหเกิดการอาเจียน

¤ การให morphine ในขนาดสูง จะไปกด vomiting center โดยตรง แตไมจับกับ chemoreceptor trigger zone ทําใหไมเกิดการอาเจียน

ดังนั้น ผูปวยท่ีไดรับ morphine ตอนแรกๆ ท่ีระดับยายังนอย จะเกิดการอาเจียน แตเมื่อระดับยาสูงขึ้น อาการอาเจียนจะถูกกด นอกจากนี้ผูปวยท่ีไดรับ morphine แลวเดินไปเดินมา จะเกิดการอาเจียนมากกวาคนท่ีอยูเฉย เพราะการเดินไปมาทําให labyrinths เกิดการเคลื่อนไปมาและกระตุนการอาเจียนไดงายขึ้น Apomorphine (สูตรโครงสรางทางขวา) เปน opioid ท่ีเปลี่ยนแปลงโครงสรางใหไมมีฤทธิ์ระงับปวด ใชทําใหเกิดการอาเจียนเพียงอยางเดียว (จึงเหมาะจะนํามาใชเปนยาถอนพิษ) โดยกอนใชตองใหผูปวยดื่มน้ําจนเต็มทองกอน จากนั้นจึงใหยาเพียงคร้ังเดียว หามใหซ้ํา เพราะจะทําใหระดับยาสูงจนไมเกิดการอาเจียน การท่ี morphine ทําใหอาเจียน สามารถตานฤทธิ์อาเจียน โดยใช Phenothiazine (ยาตานโรคจิต) แตตานฤทธิ์โดย Naloxone ไมได Miosis Opioids มีผลตอการเกิดการมานตาหร่ี เรียกวา Pinpoint pupil โดย opioids จะไปจับกับ opioid receptor ท่ี nuclei of oculomotor nerve หรือ Edinger-Westphal nucleus ทําใหเกิดการสงสัญญาณผานทาง oculomoter nerve (CN III) ไปยัง ciliary ganglion และไปยัง postganglionic parasympathetic fiber ทําใหมีการหลั่ง Acetylcholine (ACh) ออกจากเซลลมากขึ้น ไปจับกับ M3 receptor ของมานตา กระตุนให sphincter muscle หดตัวและเกิดมานตาหร่ี ในผูปวยท่ีให morphine หรือในผูติดยา จะพบอาการมานตาหร่ี การแกฤทธิ์ทําไดโดย

¤ การใช Anticholinergic drug เชน atropine ซึ่งเปน antagonist ของ M3 receptor จึงตาน ACh ท่ีหลั่งออกมามากขึ้น

¤ การให naloxone ซึ่งเปน opioid antagonist ปดกั้นการกระตุน nuclei of oculomoter nerve ในกรณีผูท่ีมานตาหร่ีท้ัง 2 ขาง แลวให naloxone ตอตาขางหนึ่ง พบวาเฉพาะขางนั้นท่ีรูมานตากลับมาปกติ จึงเกิด Anisocoria คือ ภาวะท่ีรูมานตาสองขางไมเทากัน

16 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

ฤทธิ์ในการทําใหมานตาหร่ีของ Opioids ตางๆ - Opioids โดยท่ัวไปมีฤทธิ์ทําใหมานตาหร่ี หรือ miotic effect โดยแปรตามขนาดยาท่ีให เชน Morphine, Nalor-

phine, Levallorphan, Pentazocine, Cyclazocine - Opioids บางตัว มี biphasic effect คือท่ีขนาดต่ํามี miotic effect และขนาดสูงม ีmydriatic effect เชน Butorphanol

ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist ท่ีจัดเปน self antagonist ดวย - Opioids บางตัว มี ceiling effect ของฤทธิ์การหร่ีของมานตา เชน Nalbuphine ซึ่งเปน mixed agonist-antagonist - κ-agonist เชน Ketocyclazocine มี miotic effect - σ-agonist เชน N-allylnormetazocine มี mydriasic effect

Other CNS effects 1) Sedation Opioids ท่ีสามารถดูดซึมผาน blood brain barrier (BBB) จะเขาไปออกฤทธิ์กดระบบประสาทสวนกลางได ทําใหผูไดรับยามีอาการงวงซึม สําหรับฤทธิ์ตอระบบประสาทสวนกลางของ opioids มีความแตกตางกันในแตละ species คือ ในคน สุนัข จะกดประสาท สวนในแมว หมู วัว มา แพะ แกะ จะกระตุนประสาท ดังคํากลาว “While Narcotic analgesics make man drowsy and want to sleep, the right dose makes horse want to run.”

2) Muscle rigidity Opioids บางชนิด เชน Fentanyl, Alfentanyl, Sufentanyl มีผลตอระบบประสาทสวนกลาง โดยทําใหสมองสั่งการไปยังกลามเนื้อหนาอกใหเกิดการเกร็ง หรือ Chest wall rigidity จึงสงผลใหเกิดการหายใจเขาและออกไดยากลําบาก เพราะกลามเนื้ออกแข็ง ปจจุบัน จึงมีการเปลี่ยนรูปแบบยาเตรียมของ Fentanyl จากยาน้ําใชฉีด เปน transdermal system เพ่ือใหมีฤทธิ์แกปวดเฉพาะท่ี จากตัวยาท่ีดูดซึมชาๆ และกระจายแคบริเวณนั้นไมมีผลตอระบบประสาทสวนกลาง

3) Catalepsy Opioids บางชนิด เชน Etorphine มีผลตอประสาทสวนกลาง ทําใหเกิดการผิดปกติของการเคลื่อนไหว (โดยเฉพาะในสัตว) แบบท่ีเรียกวา catalepsy คือ สูญเสียการเคลื่อนไหวแขน และขา การไมสามารถควบคุมกลามเนื้อลายได (ดังนั้นจึงมีลักษณะคลายกับ rigidity) และมีอาการคลายพารกินสัน (Parkinsonism) (ยานาจะไปมีผลตอเซลลประสาทใน nigrostriatal dopaminergic tract ทําใหหลั่งสารสื่อประสาท Dopamine ไดนอยลง) มีการนํามาใชประโยชนโดยฉีดใหแกสัตวใหญ เชน ชาง ใหสูญเสียการเคลื่อนไหว และอยูนิ่งเนื่องจากระยางคแข็งท่ือ จึงเคลื่อนยายไดงาย และเมื่อหมดฤทธิ์สัตวก็กลับมาเคลื่อนไหวไดเหมือนเดิม

4) Convulsion Opioids บางชนิด เชน Morphine, Codeine, Meperidine, Propoxypine หากใหในปริมาณมากมีผลตอระบบประสาทสวนกลาง โดยไปกระตุน hippocampal pyramidal cell ใหลดการหลั่ง GABA ซึ่งมีผลใหเกิด IPSP ท่ีเซลล epileptic neuron นอยลง เซลลประสาทนี้จึงถูกกระตุนงาย และกอสัญญาณการชัก ทําใหเกิดการชักของรางกายตอไป สําหรับขนาดของ Codeine ท่ีใชระงับอาการไอจะต่ํากวาขนาดท่ีใชระงับปวดมาก ซึ่งในการระงับปวด (ใชระงับอาการปวดอันเนื่องมาจากมะเร็ง เนื่องจาก Codeine ถูก metabolized โดยเอนไซม CYP 2D6 เกิดเปน Morphine) ตองใชขนาดสูงจนใกลกับขนาดท่ีทําใหเกิดการชัก ดังนั้นจึงไมนิยมนํามาใชระงับปวด แตใชกดอาการไอแทน


5) Endocrine gland Opioids มีผลตอระบบตอมไรทอ ดังนี้

¤ ทําให hypothalamus สราง ADH มากขึ้น และนําไปเก็บท่ี posterior pituitary gland มากขึ้น จึงมีการหลั่งฮอรโมนนี้ออกมามากขึ้น และเกิดผลใหปสสาวะนอยลง (oliguria) จากการท่ี ADH มากไปทําใหเกิดการดูดกลับน้ําท่ี nephron มากขึ้น

¤ ทําให anterior pituitary gland สราง ACTH (Corticotropin) และ Gonadotropin นอยลง มีผลให sexual activity นอยลง จากการท่ี ACTH นอยไปกระตุนตอมหมวกไตสวนนอกใหสราง sex hormone ไดนอย และ Gonadotropin นอยลง ไปกระตุนรังไขหรืออัณฑะไดนอย

Peripheral agonist action 1) Smooth muscle contration

i. Gastrointestinal tract (GIT) : Constipation Opioids บางชนิดมีผลตอสรีรวิทยาของระบบทางเดินอาหารโดยสงผลใหเกิดอาการทองผูก โดยมีสาเหตุ

ดังนี้ - ทําใหเกิด smooth muscle contraction ของ pyrolic spinctor (หูรูดกระเพาะอาหาร-ลําไส) และ anal

sphinctor (หูรูดทวารหนัก) การบีบตัวของหูรูดเหลานี้ ทําใหการเคลื่อนของอาหาร หรือกากอาหารในทอทางเดินอาหารเปนไปในอัตราท่ีชาลง จึงลดการขับถาย

- ทําให propulsive contraction ของ smooth muscle ใน GIT ลดลง จากการท่ีไปมีผลทางเภสัชวิทยาทําใหเซลลประสาท (intramural nerve plexus) ใน GIT หลั่ง ACh นอยลง จึงมีผลใหการบีบตัวของ smooth muscle ลดลงดวย จากการท่ีการจับของ ACh กับ M3 receptor ท่ีเซลล smooth muscle นอยลง เมื่อบีบตัวไดนอยลง ทําใหการเคลื่อนของอาหารหรือกากอาหารเปนไปชา และเกิดทองผูกได

- การกักกากอาหารไวนาน จึงไมมีกากอาหารเคลื่อนไปท่ี rectum เทาไรนัก จึงเกิด defecation reflex ไดยาก (ไมเกิดอาการอยากเขาหองน้ํา) ท้ังนี้ reflex นี้เกิดจากอุจจาระมากระทบ receptor ท่ี rectum แลวเกิดความอยากถายอุจจาระขึ้น

ยาท่ีมีผลใหเกิดอาการทองผูก มีในลักษณะดังนี้ - เปนผลขางเคียงจากการใชยา เชน การใช morphine แกปวด แตผลขางเคียงใหเกิดอาการทองผูกขึ้น ดังนั้น

ในทางปฏิบัติจึงใหยาระบาย เชน Lactulose, Milk of magnesia ฯลฯ ควบคูกันไปดวย - เปนผลในการรักษา (therapeutic) เชน Diphenoxylate (Lomotyl), Loperamide, Camphorate tincture of

opium ซึ่งใชในการแกทองเสียแบบไมติดเชื้อ จากการลดการเคลื่อนตัวของอาหาร และกากอาหารใน GIT ii. Biliary tract : Colic

Opioids บางชนิดมีผลใหเกิดการบีบตัวของ Sphincter of Oddi ซึ่งเปนหูรูดท่ีอยูชองเปดใหน้ําดีจากทอน้ําดี (bile duct) (ท่ีมาจาก gall bladder ท่ีตับ) เขาสูลําไสเล็ก การบีบตัวนั้นสงผลใหการระบายน้ําดียากขึ้น น้ําดีจึงสะสมใน ทอน้ําดีมากขึ้น และทําใหความดันในทอน้ําดีและถุงน้ําดีสูงขึ้น อาจทําใหเกิดนิ่วในถุงน้ําดี และเกิดอาการปวดถุงน้ําดี หรือ Colic ยาท่ีมีผลใหเกิดอาการ Colic เชน Morphine, Meperidine, Pentazocine, Butorphanol

2) Histamine releaser ใน mast cell จะมี granule ท่ีภายในบรรจุสารหลายอยาง สารชนิดหนึ่งในนั้น คือ Histamine หากให Opioids บางชนิด จะมีผลตอ mast cell ใหเกิดการไลท่ี และปลดปลอย Histamine ออกมา จึงเกิดผลจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ Histamine เชน

18 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

i. Peripheral vasodilation เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ท่ีผนังหลอดเลือด หากให morphine ในขนาดต่ําจะมีผลใหเกิดผล

เฉพาะท่ีเทานัน้ เชน erythema, ลมพิษ (urticaria), คัน (itching) แตหากใชในขนาดสูงจากฤทธิ์ของ morphine เองท่ีไปกด vasomotor center ท่ี medulla จะไปเสริมฤทธิ์กับ peripheral vasodilation จาก histamine และนําไปสูความดันโลหิตต่ําได เพราะไมสามารถปรับสมดุลความดันเลือดได เกิดอาการ เชน ความดันต่ําเมื่อเปลี่ยนอิริยาบถ (orthostatic hypotension), hypotension, bradycardia

ii. Bronchospasm เมื่อ Histamine จับกับ H1 receptor ท่ีหลอดลมจะทําใหเกิดการหดตัว จึงพึงระวังการใช opioids บางชนิด

โดยเฉพาะในผูปวยหอบหืด

Chronic effect : Tolerance & Dependence เมื่อใหยาในขนาดหนึ่งๆ ไปหลายๆ คร้ังจะทําใหเกิด “Tolerance” หรือ “การทนยา” ซึ่งจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาลดลง (ลดการตอบสนองตอยา) เชน ฤทธิ์ analgesic และ respiratory depression ดังนั้นถาตองการใหมีฤทธิ์เทาเดิม จะตองเพ่ิมขนาดยาใหสูงขึ้น อยางไรก็ตาม มีฤทธิ์ของ opioids บางอยางท่ีไมกอใหเกิดการทนยา ไดแก convulsion, constipation, miosis และ inhibit gonadotrophins secretion นอกจากนี้ยังสงผลใหเกิด “การเสพติด” หรือ “Drug dependent” เปนสิ่งท่ีตามมาหลังจากการเกิด tolerance จากการไดรับ opioid agonist โดยสามารถแบงประเภทออกเปน 2 ประเภทคือ

- Physical dependent (การเสพติดทางกาย) คือ เมื่อหยุดเสพมีการแสดงออกทางกาย เชน ทุรนทุราย - Psychological dependent (การเสพติดทางใจ) คือ พยายามหายา และหาทางเสพยา

ถาไมไดรับยาจะทําใหเกิดอาการถอนยา (Withdrawal syndrome) โดยเฉพาะเมื่อให morphine antagonists หรือ ติดยาแตไมมียาเสพ (Abstinence syndrome) ซึ่งอาการนี้จะแตกตางกันไปในยาแตละชนิด เนื่องจากสามารถในการจับกับตัวรับหลายชนิด โดย Morphine, Heroin, Propanol จะมีความรุนแรงคลายกัน แตตางกับ Cyclazocine, Nalorphine, Pentazocine และตางกับ Nalbuphine ดวย ในผูปวยท่ีเสพ morphine จะมีอาการ abstinence syndrome คือ หาว น้ํามูกน้ําตาไหล เหงื่อไหล หายใจเร็วและลึก อาเจียน ปสสาวะราด มานตาขยาย ปวดตามกลามเนื้อ ทองรวง โดยอาการเหลานี้จะคอยเปนคอยไป และจะหนักขึ้นเร่ือยๆ (รุนแรงท่ีสุดในชวงวันท่ี 2-3 หลังจากขาดยา) และจะหายไปภายใน 7 วัน หลังจากนั้น 1-2 เดือน จะเกิด “Secondary syndrome” อีกประมาณ 4-6 เดือน โดยจะแสดงอาการตรงขามกับในคร้ังแรก คือ ความดันโลหิตต่ํา ชีพจรต่ํา อุณหภูมิรางกายต่ําลง การหายใจถูกกด และมานตาหร่ี แตไมรุนแรง และมีระยะเวลานาน ซึ่งในชวงนี้เองท่ีจะมีโอกาสกลับไปติดยาซ้ําไดอีก จึงอาจตองทําจิตบําบัด (Psychotherapy) รวมดวย

ยาท่ีใชในการบําบัดผูติดยาเสพติด 1. Methadone maintenance therapy VS Levo-alpha-acetylmethadol (LAAM)

LAAM เปนอนุพันธหนึ่งของ Methadone มีอีกหลายชื่อท่ีใชเรียก เชน Levomethadyl acetate, MK 790, Orlaam ซึ่งมี duration of action ยาวนาน 2-3 วัน ตอการใหยา 1 คร้ัง (ขณะท่ี Methadone จะมี duration of action สั้นกวา) เนื่องจาก LAAM เปน opioid สังเคราะห (ดังนั้นจึงมีฤทธิ์เปน opioid agonist) เมื่อใหกับผูปวยท่ีติดยาแทน morphine ผูปวยจะหันมาติดยานี้แทน แตไมเกิด abstinence syndrome รุนแรงเทา morphine จากนั้นจึงคอยๆ หยุด LAAM

2. Narcotic antagonists เชน Cyclazocine, Naloxone, Naltresone ซึ่งการใชเหลานี้เปนวิธีหักดิบ ผูปวยจะเกิดอาการถอนยา

(withdrawal syndrome) ทันที โดยวิธีนี้จะไดผลเร็ว แตตองประคับประคองตามอาการ


3. Barbiturate, Chlorpromazine เปนยาชวยคุมอาการ มีผลโดยออมคือคลายกังวล (ท่ีเกิดจากการหยุดยา) กลาวคือ จะเปน atropine-like

side effect โดยควบคุม adverse effect ท่ีเกี่ยวของกับระบบ parasympathetic symptoms ภายหลังการถอนยา 4. Clonidine (α1– adrenoceptor agonist)

จากผลการทดลองในหนูท่ีติด morphine ถาหยุดใหยาแลวจะเกิด abstinence syndrome อยางไรก็ตาม ถาให morphine หรือ enkephalin จะลด abstinence syndrome ได ซึ่งในขณะท่ีเกิดอาการนี้ ท่ี locus ceruleus จะมีการหลั่ง Norepinephine (NE) ออกมามากขึ้น ดังนั้นถาใหยาท่ียับยั้งการหลั่งของ NE ได ก็จะทําให abstinence syndrome ลดลงได จึงใช clonidine ท่ีสามารถจับกับ α1 receptor ท่ี presynaptic neuron เปน autoreceptor ยับยั้งการหลั่ง NE

ยาระงับปวดที่เก่ียวของ

Structures of Opioids and Opioid Antagonists Chemically Related to Morphine

3 6 17

20 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

Agonist Opioids Morphine ¤ There is NO maximum dose of narcotics ¤ Clinical uses: Analgesic, Moderate to severe pain และอาการปวดแบบเฉียบพลัน

หรือเร้ือรัง ¤ สามารถรักษาอาการปวดหัวใจจากภาวะหัวใจขาดเลือด (myocardial infarction) อาศัย

2 กลไก คือ 1) Direct analgesic action และ 2) กด vasomotor center ใน brainstem ใหเกิดการขยายหลอดเลือด เลือดจึงไปเลี้ยงหัวใจไดมากขึ้น (ไดรับออกซิเจนมากขึ้น) ทําใหลดการทํางานหนักของหัวใจ (cardiac workload) ลงได

¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเฉียบพลัน โดยเฉพาะอาการปวดหลังการผาตัด (post-operative pain) จะให morphine โดยฉีด IV ใหหมดในคร้ังเดียว (bolus) ประมาณ 0.05 – 0.1 mg/kg แลวรอดูผล 5-10 นาที ถายังไมเห็นผลการระงับปวด ใหเพ่ิมไดคราวละ 0.1 mg/kg จนสามารถระงับปวดได จากนั้นจะใหแบบตอเนื่อง (infusion) 0.01 – 0.3 mg/kg ภายใน 12-24 ชั่วโมง เพ่ือรักษาระดับ morphine ในเลือดไว

¤ สําหรับการรักษาอาการปวดแบบเร้ือรัง ซึ่งสวนใหญมักมีสาเหตุจากมะเร็ง (cancer pain) มี 2 วิธีในการบริหารยา • ใหในรูปแบบการรับประทาน (PO) โดยตัวยาจะเปนแบบ sustained release tablets/capsules • ใหในรูปแบบการฉีด IV ซึ่งขนาดท่ีใชคือ 10 mg เทียบเทากับขนาดท่ีใชรับประทานคือ 30 mg เรียกวา

equianalgesic dose กลาวคือ หากเภสัชกรตองเปลี่ยนวิธีการบริหารยาจากเดิมท่ีใหฉีด IV 10 mg เปนการรับประทานแทน จะตองใหยาแบบรับประทานขนาด 30 mg จึงจะมีฤทธิ์ระงับปวดเทากัน ท้ังนี้มีสาเหตุจาก

Morphine Morphine-3-glucuronide (M3G) + Morphine-6-glucuronide (M6G) เมื่อ morphine เขาสูรางกาย จะเกิด biotransformation เปลี่ยนเปน metabolites โดยท่ีถาใหทางรับประทานจะถูก metabolized ไดมากกวาเมื่อใหโดยการฉีด 3-6 เทา [PO : IV = 3-6 : 1] ซึ่งฤทธิ์ของ metabolites มีดังนี้ - M3G จะไมมีฤทธิ์ระงับปวด แตทําใหเกิดอาการไมพึงประสงค 3 อยาง คือ confusion, agitation

และ dysphoria - M6G จะมีฤทธิ์ระงับปวดพอๆ กับ morphine แตขอเสียคือ มีความสามารถในการกดการหายใจได

เปน 4 เทาของ morphine และยังเปนพิษตอทางเดินอาหาร ทําใหเกิดการคลื่นไส อาเจียน หรือทองผูกได

¤ ในผูปวยท่ีมีภาวะไตวาย (renal failure) จะสามารถกําจัด M3G และ M6G ไดนอยลง ดังนั้นจึงเพ่ิมความเสี่ยงจากการเกิดอาการไมพึงประสงคมากขึ้น โดยเฉพาะการกดการหายใจ

Codeine ¤ โดยปกติใชเปนยาสําหรับกดอาการไอ โดยขนาดท่ีใชคือ 30–60 mg และยังสามารถใชเปนยาระงับปวดได แต

ขนาดท่ีใชสูงกวา คือ 130 mg เทียบเทากับการใช morphine 10 mg เนื่องจาก codeine จะถูกเอนไซม CYP 2D6 เปลี่ยนรูปใหกลายเปน morphine

¤ ดังนั้นถาให codeine รวมกับ CYP 2D6-inhibitor เชน cimetidine, quinine จะทําใหฤทธิ์ระงับปวดของ codeine ลดลง

Meperidine (Pethidine) ¤ เปนอนุพันธของ phenylpiperidine ซึ่งโครงสรางแบบนี้จะพบใน morphine และ alkaloid บางชนิด เชน atropine

จึงมีฤทธิ์คลายๆ กัน และทําใหมีอาการไมพึงประสงคบางอยางท่ีคลายๆ กัน ¤ มีฤทธิ์ระงับปวดไดนอยกวาหรือเทากับ 10 เทาของ morphine และท่ีสําคัญคือ ไมมฤีทธิ์กดอาการไอ ¤ ใชระงับปวดในการคลอดบุตร เนื่องจากผานรกไปกดการหายใจของทารกในชวงเวลาท่ีสั้นกวา morphine ทําให

ปลอดภัยกวา

metabolized


¤ อาการไมพึงประสงคท่ีเกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช morphine คือ กดการหายใจ อาเจียน และฤทธิ์สงบระงับ อาการไมพึงประสงคท่ีเกิดขึ้นคลายกับเมื่อใช atropine คือ spasmolytic (จึงไมพบอาการทองผูกและนิ่วในถุงน้ําดี), มานตาขยาย มองภาพไมชัด ปากแหง คอแหง กระหายน้ํา

¤ อาการทองรวงซึ่งเปนผลขางเคียงนั้น อาจใชยารักษาตามอาการได เชน Diphenoxylate (Lomotil), Loperamide (Imodium) เนื่องจากยาเหลานี้มี constipation effect

¤ ผลพิษจากการใชยาเกินขนาด • Meperidine จะทําใหเกิดอาการสงบระงับ ซึม งวง และงงๆ จากผลของการกด CNS • Normeperidine (metabolite) จะทําใหเกิดอาการชัก จากผลของการกระตุน CNS

¤ ไมใชในอาการปวดเร้ือรัง เพราะยาตัวนี้อาจทําใหเกิด metabolite ท่ีทําใหเกิดอาการชักดังกลาว ถาหากใชเปนระยะเวลานาน อันจะทําใหเกิดการสะสมได

¤ Meperidine มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม monoamine oxidase inhibitor (MAOI)

Fentanyl / Alfentanil / Sufentanil / Remifentanil ¤ เปน piperidine derivatives จึงทําใหเปนยากลุมท่ีมีฤทธิ์แรง (potent opioid agonists) ¤ Fentanyl มี onset และ duration of action เร็ว มีฤทธิ์แรงกวา morphine 80 เทา และแรงกวา meperidine 650 เทา

Alfentanil มีความแรงนอยกวา fentanyl 5-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ท่ีสั้น (shorter acting) Sufentanil มีความแรงมากกวา fentanyl 8-10 เทา มีชวงเวลาการออกฤทธิ์ยาว (longer acting) Remifentanil มีชวงเวลาการออกฤทธิส์ั้นมาก (ultra-short acting)

¤ Clinical uses: analgesic supplement, surgical analgesic, cancer pain therapy โดยปกติผูปวยมะเร็งจะมีอาการปวดตลอดเวลา เพราะฉะนั้นจําเปนจะตองทําใหยาอยูในรูปแบบท่ีออกฤทธิ์ไดคงท่ี (controlled releases) จึงใช fentanyl transdermal system (Durogesic) ใหยาคอยๆ ซึมผานผิวหนังเขาสูกระแส-เลือดตลอดเวลา มี onset ชา ดังนั้นจึงไมใชกับอาการปวดภายหลังการผาตัด (post-operative pain) และอาการปวดแบบเฉียบพลัน (acute pain) ซึ่งลวนแลวแตมีชวงเวลาในการปวดไมนาน ในการใชแผนแปะถาหากไมมอีาการ แลว ควรเอาแผนแปะออก อยางไรก็ตาม ยังมียาบางสวนท่ียังคงตกคางอยูในกระแสเลือด เพราะไมมีอาการปวดเปน physiology antagonism ยาท่ีเหลือเหลานี้ จึงออกฤทธิ์กดการหายใจไดชัดเจนขึ้น ซึ่งสัญญาณแสดงเมื่อมีการกดการหายใจคือ สงบ (sedation) ปลุกใหตื่นไดยากมาก (extreme difficulty in arousing) และถาอัตราการหายใจลดลงต่ํากวา 8 คร้ังตอนาที แกไขโดยให Naloxone (1:10 dilution) IV infusion (เนื่องจากมีคาคร่ึงชีวิตสั้นมาก)

¤ อาการไมพึงประสงค • กลามเนื้อแข็งเกร็ง (muscle rigidity) โดยเฉพาะกลามเนื้อซี่โครงท่ีตองขยายเวลาหายใจ เกิดเปน “wooden

chest” ซึ่งพบไดประมาณ 50-80% ของผูใชยาท้ังหมด และเกิดกับคนท่ีใชในรูปแบบยาฉีดมากกวารูปแบบแผนแปะ ดังนั้นเมื่อเกิดอาการนี้ จะใชยาพวกท่ีเปน muscle relaxant เชน Lorazepam, Pancuronium, Succinylcholine เปนตน

• การเคลื่อนไหวโดยไมตั้งใจ (Spontaneous movement) ขณะผาตัด ทําใหกลามเนื้อเคลื่อนไป ซึ่งอาจสงผลใหลงมีดผาตัดผิดตําแหนงได หากใช fentanyl เปน surgical analgesic

• ในสมัยกอนจะใหยาระงับปวดรวมกับยาคลายกังวล (tranquillizers) เชน Fentanyl + Droperidol = Innovar หรือ Alfentanil + Diazepam ซึ่งจะเกิดผลขางเคียงคือ ความดันโลหิตต่ํา (hypotension)

¤ Fentanyl มีอันตรกิริยาระหวางยากับยาในกลุม MAOI และ CYP 3A4 inhibitors

Mixed Agonist – Antagonist Opioids มีฤทธิ์ท้ัง 2 อยาง คือ ฤทธิ์เปน µ–receptor agonist หรือ antagonist และเปน κ,δ–receptor (partial) agonist สามารถแบงออกเปน 2 กลุมใหญ คือ พวกท่ีนํามาใชเปนยาระงับปวดท่ีมีฤทธิ์แบบ agonist เชน Pentazocine, Butorphanol,

22 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

Nalbuphine, Buprenorphine, Propiram, Meptazinol และ Tramadol เปนตน และพวกท่ีนํามาใชตานฤทธิ์ของ agonist เพราะฤทธิ์ทาง antagonist สูงกวา เชน Nalorphine, Levallorphan, Cyclazocine และ Cyclorphan เปนตน ¤ พวก Pentazocine, Butorphanol และ Nalbuphine เปน κ–receptor agonist สวนท่ี µ–receptor จะเปน partial

agonist ดังนั้นเมื่อนําไปใชเปนยาระงับปวดจึงมีฤทธิ์กดการหายใจนอย เพราะมี ceiling effect นั่นเอง และแนวโนมท่ีจะเกิดการเสพติดจะไมเกิดขึ้น เพราะเมื่อเพ่ิมขนาดใหสูงขึ้นจะเกิดอาการ dysphoria

¤ พวก Buprenorphine, Propiram เปน partial agonist ท่ี µ–receptor (แตเมื่อใหขนาดสูงจะกลายเปน antagonist ท่ีตัวรับนี้แทน) นอกจากนี้ Buprenorphine ยังเปน κ–receptor antagonist อีกดวย

¤ พวก Meptazinol และ Tramadol ซึ่งท่ีใชมากในเมืองไทย คือ Tramadol เพราะนอกจากจะเปน partial µ–receptor agonist แลว ยังมีฤทธิ์ยับยั้ง NE reuptake ทําให NE อยูท่ีตัวรับไดนาน จะเสริมฤทธิ์การระงับปวด สวน Meptazinol นอกจากจะเปน partial µ–receptor agonist แลว ยังสามารถกระตุนระบบ cholinergic ซึ่งเปนฤทธิ์ท่ีนอกเหนือจาก activated opioid receptor ท่ัวไป

¤ นอกจากนี้ยังมียาท่ีจัดอยูในกลุม Non-opiate centrally acting คือออกฤทธิ์ตอสวนกลาง แตไมใช opiate เชน Neforam สามารถยับยั้ง NE reuptake, Flupirtine สามารถยับยั้ง NE reuptake และเปน GABAA-receptor agonist ดวย ทําใหกลามเนื้อคลายตัว นอกเหนือไปจากฤทธิ์ระงับปวด

Mixed Agonist – Antagonist ที่ออกฤทธิ์เหมือนเปน Agonist Pentazocine ¤ Agonistic activity

• มีฤทธิ์ระงับปวดนอยกวา morphine 3-4 เทา • ถาใหในขนาดปกติ (30-60 mg) จะไมเกิด Euphoric effect ดังนั้นจึงไมมีใครนํา Pentazocine มาทําเปนยา

เสพติด เพราะขาด euphoric effect แตเมื่อเพ่ิมขนาดสูงๆ หรือใหติดตอกันจนเกิดการสะสม (accumulate) ของยาในรางกาย จะเกิด dysphoric effect แทน

• กดการหายใจแบบมี ceiling effect ท่ีระดับหนึ่งคือประมาณ 30 mg • เพ่ิม biliary ductal pressure นอยกวา morphine เนื่องจาก morphine จะทําใหหูรูดบริเวณ common bile

duct (sphincter of Oddi) หดตัว สงผลใหความดันในทอน้ําดีสูงขึ้น ทําใหระงับปวดจากนิ่วในถุงน้ําดีไมไดผล แตยา pentazocine มีผลตอการเพ่ิมของความดันในบริเวณนี้นอยกวา morphine ดังนั้นถาจะระงับอาการปวดนิ่วในถุงน้ําดีควรเลือกใช Pentazocine มากกวา

• เพ่ิม cardiovascular effect ดังนั้นจึงไมใชยานี้ระงับปวดจากอาการกลามเนื้อหัวใจขาดเลือด (Myocardial infarction)

• มีอาการไมพึงประสงค คือ เกิดภาพหลอน (hallucinations) และ “Psychotomimetic side effect” ซึ่งมีอาการคลายกับโรคจิต พบไดประมาณ 6-10% ของผูปวยท่ีใชยานี ้

¤ Antagonistic activity • ตาน opioid receptor นอยกวา nalophine 50 เทา เพราะ Pentazocine เปนเพียง partial agonist ท่ี µ–

receptor มิไดเปน antagonist โดยตรง • เนื่องจากฤทธิ ์antagonist ของยาชนิดนี้ต่ํา จึงไมนํามาใชบําบัดอาการ opioid overdose toxicity (โดยเฉพาะ

การกดการหายใจ) • ถาใหกับผูปวยท่ีติด morphine อาจเกิดอาการถอนยา (withdrawal syndrome) ได เนื่องจากความสามารถใน

การแยงกับ morphine จับกับ µ–receptor ดังนั้นถาจะใชยานี้ระงับปวดในผูปวยท่ีติด morphine ตองใหหยุดยากอน 5 วัน จึงจะไมเกิดอาการถอนยา

• ไมสามารถใชรักษาผูเสพติด morphine ได เพราะ เมื่อใหผูปวยหันมาเสพติด Pentazocine แทน แลวหยุดยา จะมีอาการอยากยารวมอยูดวย


¤ สรุป Pentazocine ใชในยาระงับปวดเพียงอยางเดียว สวนทางดาน antagonistic activity จะไมไดนํามาใชในทางการแพทยเลย ยาตัวนี้ถูกนํามาใชเปนยาตัวแรกของกลุม mixed agonist – antagonist แตมีฤทธิ์ขางเคียงคือ psychotomimetic side effect จึงมีการสังเคราะหยากลุมใหมขึ้นมา เชน Butorphanol, Nalbuphine และ Buprenorphine ซึ่งมีฤทธิ์ตอจิตประสาทนอยกวา แตออกฤทธิ์ระงับปวดไดแรงกวา และเสพติดไดนอยกวาการใช opioid agonist

Butorphanol ¤ Agonistic activity

• มีฤทธิ์ระงับปวดมากกวา morphine 5 เทา • กดการหายใจแบบมี ceiling effect โดยท่ีระดับประมาณ 0.5-4 mg จะมีการกดการหายใจเพ่ิมขึ้น จากนั้น

ฤทธิ์การกดการหายใจจะไมเพ่ิมขึ้นตามขนาดท่ีให • เพ่ิม cardiovascular effect เหมือน Pentazocine ดังนั้นจึงไมใชระงับปวดในผูปวยท่ีเปน MI

¤ Antagonistic activity • มากกวา Pentazocine 30 เทา

Nalbuphine ¤ Agonistic activity

• มีฤทธิ์ระงับปวดและฤทธิ์การกดการหายใจพอๆกับ morphine • เมื่อใหในขนาดต่ําจะเกิด Euphoria แตเมื่อใหขนาดสูงขึ้นจะเกิด dysphoria เปน biphasic effect • กดการทํางานของ cardiovascular system เกือบเทากับ morphine

¤ Antagonistic activity • มากกวา Pentazocine 10 เทา

Buprenorphine (Temgesic) ¤ Agonistic activity

• มีฤทธิ์ระงับปวดมากกวา morphine 25-50 เทา (Buprenorphine 0.3-0.4 mg ออกฤทธิ์ระงับปวดไดเทียบเทา (equianalgesic dose) morphine 10 mg)

• Buprenorphine ออกฤทธิ์ชา แตอยูไดนาน • กดการหายใจแบบมี ceiling effect อยูท่ีระดับประมาณ 0.15–1.2 mg แตไมสามารถแกไดดวย Naloxone

หากเกิด overdose toxicity แมวาจะให Naloxone ในขนาดท่ีสูงถึง 16 mg ก็ตาม แตตัวท่ีสามารถแกฤทธิ์การกดการหายใจของยาขนิดนี้ได คือ Doxapram ซึ่งเปนยากระตุนการหายใจโดยตรง อยางไรก็ตาม เมื่อให Buprenorphine รวมกับ Morphine จะเปนผลใหการหายใจดีขึ้น เพราะ Buprenorphine ไปจับกับ µ–receptor แบบแขงขันกับ Morphine ซึ่ง Buprenorphine ออกฤทธิ์นอยกวา ดังนั้นการให partial agonist รวมกับ agonist มิไดเปนการเสริมฤทธิ์กันเสมอไป

• เกิด Euphoria เพราะเปน partial agonist ท่ี µ–receptor แตจะไมเกิด dysphoria ไมวาจะเพ่ิมขนาดเทาใดก็ตาม • กดการทํางานของ cardiovascular system เทียบเทากับ morphine • มานตาเกิดการหร่ี (miosis) อยางชาๆ จนระดับยาในเลือดจะสูงสุดหลังจากใหยาไปแลว 6 ชม. และอยูได

นานถึง 48 ชม. • เกิด tolerance และ dependence ได แมวาจะให Naloxone หรือ Morphine ก็ไมสามารถแกอาการได ดังนั้น

ถาหยุด Buprenorphine จะเกิดอาการถอนยาอยางชาๆ ใน 1-2 สัปดาห อาการจะไมรุนแรง

24 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

• Clinical uses: Post-operative pain, cancer pain, opioid addiction ซึ่งในการบริหารยาจะใหอมใตลิ้น (sublingual) ในขนาด 8 mg ตอวัน และ 3 คร้ังตอสัปดาห เพราะยาสามารถออกฤทธิ์ไดนาน

ดังนั้นจึงสรุปไดวา mixed agonist – antagonist ท่ีใชระงับปวดมี 3 ตัว คือ Pentazocine, Buthorphanol และ Nalbuphine สวน partial agonist ท่ีใชกันก็คือ Buprenotphine

Tramadol (Tramol) ¤ เปนยาท่ีใชมากในประเทศไทย ¤ เปน partial µ–receptor agonist และมีฤทธิ์ยับยั้ง NE reuptake ซึ่งเมื่อพิจารณาสูตรโครงสรางแลวพบวามีลักษณะ

คลายกับ Codeine

Tramadol Codeine 4-phenyl-piperidine analogue of codeine

¤ กลไกในการออกฤทธิ์ประกอบดวย 2 กลไก คือ 1) Weak agonist ท้ังท่ี µ, κ และ δ –receptor แตจะคอนขางจําเพาะกับท่ี µ–receptor จึงมีฤทธิ์ระงับปวด ซึ่งมี

ความแรงพอๆ กับ Pentazocine หรือเทียบเทากับ 1 ใน 3 ของ morphine ขอดีอีกประการหนึ่งของยาชนิดนี้คือ metabolite ของมัน (O-Desmethyltramadol) มี higher affinity ตอตัวรับ opioid แสดงวายานี้สามารถออกฤทธิ์ไดนาน นอกจากนี้ยังมีผลทางเภสัชวิทยาอีกหลายประการ เชน สามารถยับยั้ง (antagonized) ดวย Naloxone ได, ไมกดการหายใจ, มีผลตอระบบ cardiovascular นอยมาก, ไมเกิดการเสพติด

2) Block NE reuptake [CNS] เมื่อ block แลว จะมีสารสื่อประสาท NE จาก Locus ceruleus (LC) ไปยัง spinal cord เพ่ือยับยั้ง noxious stimuli ท่ีจะไปสูสมอง (เปน pathway หนึ่งท่ีชวยใหเกิดการระงับปวด)

¤ ผลขางเคียงท่ีเกิดจากการใชยา ไดแก คลื่นไส อาเจียน ปากแหง ทองผูก หรือปสสาวะขัด ¤ ขนาดท่ีใชคือ 400 mg/day

Mixed Agonist – Antagonist ที่ออกฤทธิ์เหมือนเปน Antagonist ยาในกลุมนี้จะไมไดใชเปนยาระงับปวด แตจะใชรักษาอาการเหลานี้ คือ

- Treat acute opioid overdose ในรายท่ีผูปวยให opioid มากเกินจนเกิดพิษ - ทําใหเกิดอาการถอนยา เพ่ือตรวจดูวาผูปวยติดยาเสพติดหรือไม (precipitated withdrawal syndrome) - ใชใน maintenance programs สําหรับผูปวยท่ีติดยา คือเขาไปหักลางฤทธิ์โดยตรง

Nalorphine [N-allyl-normorphine] ¤ Agonistic activity

• มีฤทธิ์ระงับปวด • กดการหายใจไมรุนแรง เพราะมี ceiling effect • ทําใหเกิดอาการ dysphoria ได และสงผลใหเกิด psychotomimetic effect

¤ Antagonistic activity • ผลตอ CNS และ GI ของ agonist opioids ซึ่งในการหักลางฤทธิ์นั้น Nalorphine : Morphine เปน 1 : 4 จึงจะ

หักลางฤทธิ ์หรือเรียกวา “complete antagonist” ¤ Clinical uses: Acute opioid overdosage treatment, precipitated withdrawal


Levallorphan [N-allyl-levophanol] ¤ Agonistic activity คลายกับ Nalorphine ¤ Antagonistic activity มากกวา Nalorphine 10 เทา ¤ Clinical uses ใชเหมือนกับ Nalorphine

Cyclazocine ¤ Agonistic activity

• มีฤทธิ์ระงับปวดมากกวา Morphine ถึง 40 เทา • ขนาดท่ีใชระงับปวด ทําใหกดการหายใจ และเกิด dysphoria

¤ Antagonistic activity มากกวา Nalophine ถึง 100 เทา ¤ Clinical uses: บําบัดผูติดยาเสพติด จะให Cyclazocine โดยการรับประทานในขนาด 4-6 mg (เปนขอดี) เพ่ือเปน

maintenance therapy และลดภาวะ mild withdrawal syndrome

Pure Antagonist Opioids ออกฤทธิ์ตานท่ี µ–receptor เพียงอยางเดียว จึงใชรักษาอาการท่ีเกิดจากการไดรับ opioid เกินขนาด (overdose)

Naloxone [N-allyl oxymorphine] ¤ ใหโดยวิธีฉีด IM หรือ IV ขนาด 0.4-0.8 mg เพ่ือตานฤทธิ์ agonist opioid ¤ มีคาคร่ึงชีวิตสั้น คือประมาณ 20 นาที สวน Morphine มีคาคร่ึงชีวิตอยางนอย 3 ชั่วโมง ดังนั้นถาจะใชตานฤทธิ์

ของ Morphine poisoning จะชวยใหการหายใจไมถูกกดเพียงระยะเดียว ตราบท่ี Naloxone ยังคงอยูในรางกาย เพราะฉะนั้น เพ่ือใหยานี้ออกฤทธิ์ไดนานจึงตองใหแบบตอเนื่อง (IV infusion) คือ titrate dose เลย กลาวคือ เมื่อใหเขาไปในอัตราเร็วหนึ่งๆ ท่ีทําใหการหายใจดีขึ้นในระดับท่ีนาพอใจ เนื่องจากเรายังคงตองการฤทธิ์ระงับปวดของ Morphine อยู และไมใหผูปวยถูกกดการหายใจมากเกินไป

¤ นอกจากนี้ยังมียาท่ีออกฤทธิ์กดการหายใจซึ่งมีคาคร่ึงชีวิตท่ียาว 1-1.5 วัน คือ Methadone ถาหากเกิด overdose toxicity แลว เราสามารถทําไดเพียงอยางเดียว คือการแกฤทธิ์โดยให Naloxone แบบ IV infusion

¤ ในการใช Naloxone เพ่ือตานฤทธิ์ของยาในกลุม mixed agonist antagonist เชน Pentazocine ขนาดท่ีใชจะสูงกวา คือ 10-15 mg

Naltrexone [N-allyl nor-oxymorphine] ¤ ใชเหมือนกับ Naloxone แตฤทธิ์ antagonist แรงกวา naloxone ถึง 8 เทา ¤ มี duration of action ยาวนานกวา ¤ ใหโดยการรับประทานได

Nalmefene [6-deoxy-6-methyl-naltrexone] ¤ มีฤทธิ์ antagonist แรงกวา Naltrexone 2 เทา จึงนําไปใชรักษา opioids overdose toxicity ได โดยเฉพาะการถูก

กดการหายใจจากการใช Fentanyl

Diprenorphine [Cyclopropylmethyl analogue of Etorphine] ¤ ในการขนยายสัตวใหญ จะใช Etorphine ซึ่งมีฤทธิ์แรงมาก ทําใหสัตวเกิด catalepsy จากนั้นเมื่อถึงท่ีหมายก็จะฉีด

Diprenorphine เพ่ือใหสัตวกลับสูภาวะปกติ ดังนั้นประโยชนของยาชนิดนี้ก็คือ ใชแกฤทธิ์ของ Etorphine นั่นเอง ¤ ตานภาวะการสูญเสียความจํา (amnestic effect) ในสัตวทดลอง โดยในหนูทดลอง (training rat) จะหลั่ง endo-

genous opioid ซึ่งจะทําใหเกิดภาวะการสูญเสียความจํา เมื่อให Diprenorphine จะทําใหสัตวกลับจําไดมากขึ้น

26 | ห น า by Mark Rx68 # 96 ♥

¤ ถาเปรียบเทียบความแรงของฤทธิ์ตานท่ีตัวรับ (antagonistic effect) แลว พบวา

Diprenorphine ≥ Naloxone; Naltrexone > Levallorphan

Ì Ë Ì Ë Ì Ë Ì

เรียบเรียงและจัดทําโดย Mark Rx 68 # 96 Special thanks;

กิ๊ก #51 : สําหรับรูปภาพสแกนสวยๆ กอง #83 : ท่ีชวยเขียนเร่ืองฤทธิ์ทางเภสัชวทิยาบางสวนมาให

๕ พฤษภาคม ๒๕๕๒

Ì Ë Ì Ë Ì Ë Ì � การเดินทางของปริญญา 1 ใบ �

เปนที่รูกันดีวาพระบาทสมเด็จพระเจาอยูหัวเร่ิมเสด็จฯพระราชทานปริญญาบัตรต้ังแตป พ.ศ. 2493 และหลังจากน้ันบัณฑิตทุกคนก็เฝารอที่จะไดรับพระราชทานปริญญาบัตรจากพระหัตถอยางใจจดใจจอ ภาพถายวันรับพระราชทานปริญญาบัตรกลายเปนของลํ้าคาที่ตองประดับไวตามบานเรือนและเปนสัญลักษณแหงความสําเร็จของหนุมสาวและความภาคภูมิใจของบิดามารดา จน 29 ปตอมา มีผูคํานวณให ฉุกใจคิดกันวาพระราชภารกิจในการพระราชทานปริญญาบัตรน้ันเปนพระราชภารกิจที่หนักหนวงไมนอย หนังสือพิมพลงวาหากเสด็จฯพระราชทานปริญญาบัตร 490 คร้ัง ประทับคร้ัง ละราว 3 ชม. เทากับทรงยื่นพระหัตถพระราชทานใบปริญญาบัตร 470,000 คร้ัง นํ้าหนักปริญญาบัตร ฉบับละ 3 ขีด รวมนํ้าหนักทั้งหมดที่พระราชทานมาแลว 141 ตัน ไมเพียงเทาน้ัน ดร.สุเมธ ตันติเวชกุลยังเลาเสริมใหเห็น “ความละเอียดออนในพระราชภารกิจ” ที่ไมมีใครคาดถึงวาทานไมไดพระราชทานเฉย ๆ ทรงทอดพระเนตรอยูตลอดเวลา โบหลุดอะไรหลุดพระองคทานทรงผูกโบวใหมใหเรียบรอย บางคร้ังเรียงเอกสารไวหลายวัน ฝุนมันจับ พระองคทานก็ทรงปดออก ดวยเหตุน้ีจึงมีผูกราบบังคมทูลขอพระราชทานใหทรงลดการเสด็จฯ พระราชทานปริญญาบัตรลงบาง โดยอาจงดเวนการพระราชทานปริญญาบัตรในระดับปริญญาตรี คงไวแตเพียงระดับปริญญาโทข้ึนไป พระบาทสมเด็จพระเจาอยูหัว กลับมีพระราชกระแสรับส่ังตอบวา พระองคเองเสียเวลายื่นปริญญาบัตรให บัณฑิตคนละ 6-7 วินาทีน้ัน แตผูไดรับน้ันมีความสุขเปนป ๆ เปรียบกันไมไดเลย ที่สําคัญคือ ทรงเห็นวาการพระราชทานปริญญาสําหรับผูสําเร็จปริญญาตรีน้ันสําคัญ เพราะบางคนอาจไมมีโอกาสศึกษาช้ันปริญญาโทและปริญญาเอก ดังน้ัน “จะพระราชทานปริญญาบัตรแกบัณฑิตปริญญาตรีไปจนกวาจะไมมีแรง”

Training (Rat) Endogenous Opioid

Opioid Antagonists Amnestic Effect

narcotic analgesic drugs

Health & Medicine