mutants vhb et vaccination

Mutants VHB et vaccination

Faïza AJANAAvancées vaccinales

24 mars 2005

F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005

HBV : particule de Dane

HBV : particule de Dane

• Ag HBs: Proteines Ag HBs: Proteines

S, Pré S1 , S, Pré S1 , PréS2 PréS2

• nucleocapside : nucleocapside :

Ag HBc + Ag Ag HBc + Ag

HBeHBe

•Virion infectant : Virion infectant : Particule de DANE = Particule de DANE = enveloppe entourant enveloppe entourant capside + acide nucléiquecapside + acide nucléique

ADN : Polymerase ADN : Polymerase et nucléaire et nucléaire

•½ vie : - 1-2 j

• Production : - 1011-1013/J

• Le plus mutable des virus à ADN: - 1-3 x 10-5/site/an

Génome VHB et

phases de lecture


Variants ou mutants VHB ?

Variants : Variabilité naturelle commune

Mutants : Facteurs exogènes Pression de sélection secondaire

Thérapeutique Prophylactique


Les variants VHB -1- Conséquences virologiques de la

variabilité génomique : Communes:

Génotypes - sous types Différences cliniques de plus en plus

évidentes selon le sous type et le génotype infectant

Distribution distincte « Distribution révisable »


Variabilité génétique commune

génotype A B C D E F G

Sous types

adw2(ayw1)

adw2ayw1

Adr,adrq ayr,adw

ayw2,ayw3ayw4

ayw

Adwayw

adw2

Situation globale

EU ouestUSA,IndeAfrique centrale

JapanTaïwan

IndonesieChine

Asie Est Taïwan,Corée Chine , Japan

Polynésie

MéditerranéeInde

Moyen Orient

Afriquede

l’ouest

Amériquedu sud et centrale

USAEU

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003; 23(1):6-20


Les variants VHB -2- Conséquences virologiques de la

variabilité génomique : Gène C

Sévérité clinique Profils sérologique et de réplication virale

AgHBe négatifs et réplication intense Fréquence : Génotype C > B et D Haute prévalence en Asie

Pas ou pu de réponse au traitement par Interferon


Xu et al . Current gene therapy, 2003;3:341-355

Source: OMS 2002


Les mutants VHB

Conséquences cliniques sur la variabilité génomique : Gène P

Antiviraux : Lamivudine, Adéfovir … Gène S

En augmentation : programmes prophylactiques

Vaccination Immunoglobulines



Les mutants VHB de surface (sVHB)-1-

• Choix de l’Ag HBs pour vacciner :• Comprend l’Ag déterminant du VHB • Induit une réponse cellulaire et humorale • Première démonstration du potentiel

immuno - thérapeutique • Voie de traitement en post exposition

• Mais risque de sélection de mutants sVHB

Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355

Mancini et al . Proc. Natl. Acad.Sci, 1996; 93:12496-501


Phénomène d’échappement au contrôle immunitaire . Mutants agressifs, oncogènes et

transmissibles Evénement :

antérieur émergent ? Conséquence de la généralisation du vaccin ? Conséquence de l’augmentation des

indications des immunoglobulines ? nouveaux – nés, greffés hépatiques

Fréquent et menaçant ? Conséquences sur la population générale vaccinée

Les mutants sVHB -2-

Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347


Mutants sVHB -3- Mutations des aminoacides de la région 137-147. Mutation la plus fréquente :

Substitution Glycine - Arginine : G 145 R

Xu et al . Current gene therapy, 2003; 3:341-355Zuckerman. Lancet , 2000; 22:1382-83


Problèmes de détection: Techniques

Séquençage complet ou de fragment (RFLP*)

Ac monoclonaux, EIA ! Aucun test :

N’est validé N’est disponible

Mutants sVHB -4-

*Restriction fragment length polymorphism

Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46:161-3 Louisirirotchonakul, Viral . Immunol. 2004; 17: 440-4

12496-501


Pourtant : 10- 40% des porteurs de l’antiHBc isolé

ont un AgHBs muté réplicatif Patients VIH +++

Echappement post immunisation connu Peu ou pas d’évaluation des

échappements : à la vaccination aux immunoglobulines

Mutants sVHB -5-

Cooreman et al . J. Biomed. Sci., 2001; 8:237-347Sham et al . Clin. Lab . 2000; 46: 161-3 Cooremen , J. Biomed. Sci. , 2001; 8: 237-47

12496-501


Efficacité vaccinale N-nés de mères HBV+ Unanime > 75 % :

- Wilson, Vaccine, 1999;17: 973-78 . - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 . - Hilleman , Vaccine, 2001; 19: 1837-48.

Première détection 1987 Naples : un enfant porteur vacciné

- Carman et al . Lancet, 1990; 336:325-29

Mutants sVHB : Nouveaux nés -1-


Prévalence inchangée! Risque jugé faible en Italie : 14 ans après

l’adoption du programme de vaccination: efficacité >> la sélection du G 145 R:

- Melé, CID, 2001;184: 905-8

Prévalence faible dans les zones de faible prévalence du VHB chronique :

Italie , Angleterre , Allemagne - Melé , CID, 2001; 184: 905-8 - Ngui, JID, 1997; 176:1360-5



Prévalence plus forte : VHB élevée Asie , Afrique (10-30%) Progression // extension de la vaccination

Au Japon : Efficacité vaccinale à 95% ( 15 ans ) - Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949

Prévalence vaccinés >> non vaccinés - Hsu, Hepatology, 1999; 30:1312-17 - Hsu, Gut. 2004; 53: 499-503 - Chen, CMI; 2000:2793-94 - ZHU, Chinese Medical Journal, 2001;114:352-54 - Lee, JID, 1997; 176:427-30 - Chen , World J. Gastroenterol, 2003; 9: 304-8 - El Kouri, Rev. Hosp. Clin., 2004; 59: 216-24



Facteurs de sélection : DNA VHB maternel élevé associé à

l’infection par le génotype G … Solutions :

Adaptation de protocoles prénataux Optimisation des protocoles Quantification virale et traitement antiviral

maternel en fin de grossesse … Traitement intra - utérin par Ig Césarienne prophylactique

Ngui, CID, 1998; 27:100-6 Hirochi , J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 18:943-949

Mutants sVHB : Nouveaux nés - 4 -


Prévalence variable : 8-50 % mais souvent: Préexistants Patients prétraités résistants à la

Lamivudine Mutants connus :

30% des patients réinfectant leur greffon

Problèmes de détection biologique Ac monoclonaux, RIA

Ijaz, J.Med.Virol., 2001; 63:210 - 216 Lu, JID, 2003; 187:1323-26

Mutants sVHB : transplantés


Association des mutants: gène Pol + gène S

Patients VHB chroniques traités : Lamivudine + vaccination Souches réplicatives et agressives tout

particulièrement quand traitement maintenu!

Leçons : Epargne ou association d’ antiviraux Rationnel dans le choix du moment de l’

immuno-prophylaxie des VHB chroniques

Locarmini et al , Seminars in liver, 2003, 23(1):6-20


Une étude prospective : - He , J. Gastroenterol. Hepatol. , 2001; 16: 1376-77

Législation chinoise : obligation vaccinale: personnel de restauration

479 employés adultes testés : Sérologie : tous les marqueurs Ag et Ac

EIA kit Abbott Chicago USA 179 sans aucun marqueur ont une PCR DNA

VHB 3 ont un DNA VHB positif

Mutants sVHB dans la population non infectée et

vaccinée -1-


176 sont vaccinés : Vaccin recombinant MSD

3 doses de 5 mcg M0-M1-M6 et testés un an après:

94,9 % soit 167 répondeurs Echec vaccinal :

9 AntiHBs négatif : 5, 1 % , 2 Ag HBs positif dont un avec un AntiHBs 6 patients HBV+ :

4 ont un Ac . AntiHBs , 2,3 % ont un mutant s HBV détecté par Nested PCR et séquençage direct du gène S

2 étaient infectés par le virus sauvage


vaccinée -2-


PCR : vraie évaluation de l’efficacité vaccinale

Echec vaccinal par mutants sVHB prédominant

Risque de diffusion des mutants sVHB dans les zones de forte endémie L’incorporation du pré S dans le vaccin

conventionnel pourrait-elle : réduire cet échec vaccinal ? éradiquer l’infection par mutant sVHB ?


vaccinée -3-


Les mutants sVHB: conclusion -1-

Une réalité qui deviendrait menaçante : Evidence :

surtout en prophylaxie post infection Emergence :

pour le moment essentiellement verticale Risque ultérieur:

Super- infection Transmission horizontale

Estimation : diffusion et remplacement du virus sauvage

par le mutant de surface dans 50 -100 ans !


Préoccupations: Tests de détection non disponibles Etudes épidémiologiques, géographiques Ré-adaptations des protocoles vaccinaux:

Rationnel d’un vaccin différent et adapté en : Post exposition :

N. Nés , patients chroniques et transplantés Pré - exposition :

Prévention primaire générale

Vaccins plus immunogènes.

Les mutants sVHB: conclusion-2-


La vaccination VHB actuelle

Nos recommandations Recommandations OMS

Vigilance et suivi des populations : ID infectées par VHB Vaccinées en post exposition ( n.nés..

) Importance de la virologie moléculaire

Vaccin

ation

préco

ce

Programme de vaccination VHB des enfants et nouveaux nés

OMS et états membres - 2003 -

F.AJANA – Avancées Vaccinales 2005Source: CDC 2002

350 M porteurs chroniques . 9ème cause de décès

En Asie , 2/3 sont porteurs

Estimation du taux de prévalence et IC à 95% portage de l’Ag HBS /age

et sexe

Source : Institut de veille sanitaire, janvier 2005

Estimation du taux de prévalence du portage de l’Ag

HBs selon le contient de naissance


Estimation de la prévalence du portage de l’Ag HBs par inter-

région


Estimation de la prévalence de l’Ac

antiHBc


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