mutaciones genéticas 1

UNIDAD 4.MUTACIONES Y BASE MOLECULAR DE

LA MUTACIÓN EXPONTÁNEA

Biología Molecular y GenéticaBiotecnología

ambiental

Concepto de mutación

� Clásicamente se define como una alteración en la secuencia de ADN de

un individuo que se transmite a su descendencia.

� Hoy se sabe que las mutaciones se dan en todo el genoma, en

secuencias codificantes o no, del genoma mitocondrial o nuclear, y en

células somáticas y germinales.

Es la principal fuente de variabilidad genética junto con la � Es la principal fuente de variabilidad genética junto con la

recombinación meiótica.

� Está relacionado con la evolución de las especies, la identidad genética

de un individuo, alteraciones patológicas del genoma que producen

enfermedades, etc…

� Dentro del concepto de mutación génica hay que diferenciar entre la que sucede en la región estructural del gen que altera el ARN o la

proteína, y la que sucede en la región no codificante implicada en el

control de la expresión (región reguladora) que no altera la proteína

sino su síntesis.

Clasificación de las mutaciones

� Se pueden clasificar según cuatro criterios distintos: Según el mecanismo del cambio genético, según el tipo de célula, según la magnitud de la mutación y según los mecanismos causantes de la mutación.

� Tipo de célula:

Somática o Germinal• Somática o Germinal

� Magnitud de la mutación:

• Grandes mutaciones, Mutaciones medianas o Mutaciones puntuales

� Según el mecanismo del cambio genético:

• Mutación genética, Mutación cromosómica o Mutación genómica

� Mecanismos causantes:

• Mutaciones endógenas o Mutaciones exógenas

Mutaciones según el tipo de célula

� Mutaciones en células somáticas

• Las mutaciones que se producen solo se transmiten a las células

hijas y no a un organismo completo.

• Estas mutaciones determinan las características normales o

patológicas de un individuo, pero estos cambios no van a ser patológicas de un individuo, pero estos cambios no van a ser

heredables.

• Aunque las células somática presentan una tasas de mutación

inferior a las germinales (10-10 por bp y por división), se

puede incrementar por la presencia de agentes mutagénicos,

por la edad o por la alteración de los mecanismos de

reparación del ADN.

� Mutaciones en células germinales• Se originan en alguna de las divisiones celulares que ocurren durante la

gametogénesis.

• Puesto que el genoma se transmite a la descendencia a través de ellas, se trata de mutaciones heredables que se transmiten a todas las células de los organismos hijo, generando en su caso la alteración o enfermedad

Mutaciones según el tipo de célula

organismos hijo, generando en su caso la alteración o enfermedad hereditaria.

• Las células germinales del hijo también poseeran la mutación por lo que se volverá a transmitir a la siguiente generación, por lo que son la base fundamental de la selección natural.

• Si afectan a funciones esenciales generarán organismos inviables, pero si la función no es esencial pero si es importante se generaran enfermedades congénitas o hereditarias.

• Son infrecuentes en humanos (10-5 por bp y por división). La mayoría de ellas son recesivas o tan letales que no alcanzan el nacimiento. Por eso la tasa de mutación con consecuencias patológicas es pequeña.

Según la magnitud de la mutación

� Anomalías a gran escala

• Ocurren por duplicaciones, pérdidas o reagrupamientos que alteran regiones de millones de bp y se reflejan en la estructura del cromosoma.

• Se conocen también por mutaciones cromosómicas o • Se conocen también por mutaciones cromosómicas o voluminosas.

� Mutaciones a pequeña escala o puntuales

• Implican normalmente a un solo nucleótido.

• También se incluyen otras lesiones a pequeña o mediana escala que afectan a varios bp.

� Mutaciones a mediana escala

• Son mutaciones que afectan a bastantes bases situandose entre los dos anteriores casos.

Según la magnitud de la mutación

� Mutaciones genéticas

• Son las verdaderas mutaciones y están producidas por alteraciones

en la secuencia y estructura del ADN.

• Se producen por sustitución, por inserción o por delección de bases.

� Mutaciones cromosómicas

Según el mecanismo del cambio

genético

� Mutaciones cromosómicas

• Se produce un cambio en la estructura del cromosoma

• Ocasionadas por Inversiones, Deleciones o Duplicaciones, o

Traslocaciones

� Mutaciones genómicas

• Alteración en el número de cromosomas, de manera que una o varias

mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma.

• Poliploidía o Aneuploidía.

� Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o

todo el complemento cromosómico (todo el genoma).

� Poliploidía:

• Consiste en el aumento del número normal de juegos completos

de cromosomas (varios genomas).

Mutaciones genómicas

de cromosomas (varios genomas).

• Pueden ser autopoliploides si todos los cromosomas provienen de la misma especie o alopoliploides si proceden del cruce de dos especies (hibridación de especies).

• La poliploidía es un suceso bastante frecuente en la naturaleza,

aunque es más frecuente en plantas y algas que en animales

y hongos.

� Aneuploidía:

• Son las mutaciones que afectan solo al número de ejemplares

de un cromosoma o más (cromosomas homólogos), pero sin

llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden

ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc…

Mutaciones genómicas

ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc…

• Ejemplos de Aneuploidías en humanos:

- Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.

- Trisomía 18 o Síndrome de Edwards (tienen 47 cromosomas).

- Monosomía X o Síndrome de Turner.

- Trisomía sexual XXX o Síndrome del Triple X.

- Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.

- Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.

Mutaciones cromosómicas

� Se producen cambios en la estructura del cromosoma

� Inversión

• Es un cambio estructural por el cual un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma.

• No implica perdida de información genética sino simplemente • No implica perdida de información genética sino simplemente una reordenación lineal de la secuencia de genes y de sus loci.

• Si el centrómero está incluido en el segmento invertido, entonces la inversión se denomina pericéntrica.

• Si el centrómero no forma parte del segmento cromosómico reordenado. La inversión se denomina paracentrica.

• Las inversiones son de gran importancia evolutiva al hecho de no existir recombinación en el segmento invertido lo que permite que grupos de genes se trasmitan siempre juntos.

� Deleción

• Consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de

un cromosoma que origina un desequilibrio.

• El portador de una deleción es monosómico respecto a la

información génica del segmento correspondiente del


información génica del segmento correspondiente del

homólogo normal.

• Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma

(deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (deleción intersticial).

• En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un

entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o

cromátidas hermanas mal alineados.

� Duplicación

• Es la repetición de un fragmento de cromosoma a continuación

del fragmento original.

• Surgen por error en la duplicación del ADN, como producto de

una reorganización cromosómica de tipo estructural o


una reorganización cromosómica de tipo estructural o

relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso.

• Las duplicaciones no suelen ser deletéreas, son una fuente de

nuevo material genético y base para nuevos cambios

evolutivos.

• Las duplicaciones no suelen tener una manifestación fenotípica

observable a simple vista, sino mediante análisis citogenéticos

y moleculares.

� Traslocaciones

• Las translocaciones se producen cuando dos cromosomas no

homólogos intercambian segmentos cromosómicos.

• Las translocaciones pueden detectarse citológicamente porque

el heterocigoto estructural forma un cuadrivalente (asociación


el heterocigoto estructural forma un cuadrivalente (asociación

de 4 cromosomas) en la profase meiótica. A veces también se

pueden detectar por producirse cambios en el tamaño de los

cromosomas si los segmentos intercambiados son de distinta

longitud.

� Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del

ADN.

� Los cambios en la secuencia del ADN se producen por:

• Sustitución: Consiste en la aparición de un nucleótido en la posición ocupada originalmente por otro. Se distingue entre

Mutaciones génicas o moleculares

posición ocupada originalmente por otro. Se distingue entre

transición (se sustituye una pirimidina por otra (T→C o C→T);

o una purina por otra (A→G o G→A)) y transversión (se sustituye una purina por una pirimidina (A o G→T o C) o

viceversa (T o C→A o G)

• Deleción: Consiste en la perdida de uno o más nucleótidos de la secuencia. Es infrecuente en el ADN codificante, y puede

afectar al marco de lectura.

• Inserción: Consiste en la aparición de uno o varios nucleótidos adicionales en la secuencia


adicionales en la secuencia


� El efecto que producen sobre la secuencia de la proteína son:

• Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las

proteínas resultantes (mutaciones no sinónimas o no silenciosas). Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es

conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína.

• En las mutaciones sinónimas, la mutación se produce en la tercera base del codón pero no causa sustitución de Aa debido a la

redundancia del código genético.

• En las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propiedades fisicoquímicas similares. También podrían

considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del

genoma sin función aparente.

• Las mutaciones sinónimas y las neutras se denominan mutaciones silenciosas.

� Mutaciones silenciosas

• Se caracterizan porque a pesar de haber un cambio en la

secuencia de ADN, no se altera la secuencia de su producto

proteico.

• Las mutaciones silenciosas no se detectan a nivel fenotípico


• Las mutaciones silenciosas no se detectan a nivel fenotípico

aunque pueden generar una gran diversidad genética en una

población o polimorfismo genético no génico

� Mutaciones no sinónimas o no silenciosas

• La alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a la

secuencia proteica.

• Dependiendo del efecto que tenga la alteración de la

secuencia proteica sobre su función se distingue entre


secuencia proteica sobre su función se distingue entre

mutaciones beneficiosas (son poco frecuentes, menos del 1%) o

perjudiciales.

• Efectos más frecuentes sobre los codones: Mutaciones que alteran el sentido (conservadoras y no conservadoras),

Mutaciones de desplazamiento de marco, Mutaciones sin

desplazamiento de marco, Mutaciones de terminación

prematura, y Mutaciones de terminación retrasada.

• Mutaciones que alteran el sentido:

� Son la mayoría de las mutaciones que se dan en regiones codificantes (73%).

� La versión de mas de una versión proteica da lugar a un polimorfismo proteico.


polimorfismo proteico.

� Son particularmente importantes cuando afectan a las regiones génicas estructurales.

� Se distinguen dos subtipos:

- Conservadoras: El Aa es sustituido por otro con una cadena lateral similar por lo que el efecto sobre estructura y función puede ser mínimo (Aa similares tienen codones similares). Son parecidas a las silenciosas.

- No conservadoras: El Aa es sustituido por otro no similar.

• Mutaciones de desplazamiento de marco

� Consiste en que la inserción o deleción de nucleótidos cambia

la forma en la que se leen los codones por lo que produce una

alteración importante en la secuencia de la proteína.

� Esto sucede siempre que la inserción o deleción sea en un


� Esto sucede siempre que la inserción o deleción sea en un

número no múltiplo de 3.

� El cambio ocurre desde el lugar de la mutación hasta el

extremo carboxilo terminal de la proteína.

• Mutaciones sin desplazamiento de marco

� La inserción o deleción de 3 bp o múltiplo de 3, aunque añade

o elimina algún Aa a la secuencia de la proteína, no cambia el

marco de lectura, por lo que el resto de la secuencia es

normal.


normal.

� El efecto de estas mutaciones es mucho menor y puede no

afectar a la función de la proteína.

• Mutaciones con terminación prematura de la proteína

� La sustitución la inserción o la deleción de uno o varios nucleótidos produce la aparición de un codón de terminación o de paro. Como consecuencia se produce un paro prematuro de la síntesis proteica a partir del ARNm y por lo tanto un acortamiento de la proteína en su región carboxilo terminal.


acortamiento de la proteína en su región carboxilo terminal.

� También se les denomina mutaciones sin sentido.

� El acortamiento a veces es considerable por lo que se altera su estructura tridimensional, su estabilidad y su función.

� La terminación se puede producir por la aparición directa del codón de terminación o de una manera indirecta mediante un cambio en el marco de lectura.

� Mutaciones con terminación retrasada

� De igual manera que una mutación puede generar un codón de

terminación, también puede eliminar uno existente sustituyendo

a éste por uno que codifique a un Aa.

� En este caso la traducción continua hasta el próximo codón de


� En este caso la traducción continua hasta el próximo codón de

terminación.

� La secuencia de Aa adicional en el extremo carboxilo terminal

no suele tener significado estructural ni funcional.

Genes mutadores y antimutadores

� Genes mutadores: son aquellos genes que intervienen en la reparación del ADN y que ha sufrido una mutación.

• Las mutaciones de estos genes pueden ser heredadas o adquiridas.

• La consecuencia de la mutación inicial es que incrementa la • La consecuencia de la mutación inicial es que incrementa la frecuencia de mutaciones en todo el genoma.

• La mayoría de mutaciones ocurren en regiones repetitivas ya que es donde más fácilmente suele cometer errores la ADN polimerasa.

• El incremento de la frecuencia de mutación en todo el genoma se manifiesta a través del fenómeno conocido como inestabilidad de microsatélites debido a que es aquí donde se producen con mayor frecuencia las mutaciones.

� Genes antimutadores: son aquellos genes que producen una disminución en la tasa de mutación.

• Las mutaciones antimutadoras suelen afectar a genes

relacionados con la reparación a través de la inhibición de un

sistema de reparación productor de errores o de la inducción

Genes mutadores y antimutadores

sistema de reparación productor de errores o de la inducciónde una reparación que destruya los daños premutacionales

causados en el ADN

• Esta acción antimutagénica debe afectar tanto a las frecuencias

de mutación inducida como a las de mutaciones espontáneas.

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