multipla skleroza.ppt

33
Multipla skleroza

Upload: natasa-bajalovic

Post on 25-Oct-2015

358 views

Category:

Documents


17 download

DESCRIPTION

Multipla skleroza- pomoc u ucenju prezentacije

TRANSCRIPT

Page 1: Multipla skleroza.ppt

Multipla skleroza

Page 2: Multipla skleroza.ppt

Multipla skleroza je hronična, inflamatorna i demijelinizaciona bolest centralnog nervnog sistema, a rezultira u pojavi demijelinizacionih oblasti i oštećenju aksona. 2,5 miliona ljudi. MS se obično javlja kod radno spospobnog stanovništva, između 20 i 40 godine starosti i dva puta je učestalija kod žena, nego kod muškaraca.

Sir Robert Carswell (1793-1857) Jean-Martin Charcot (1825 –1893) –Sclerose en plaque

Page 3: Multipla skleroza.ppt

Patologija MS je heterogena i karakteriše se prisustvom velikih, multifokalnih demijelinizacionih plaka sa formiranjem glijalnog ožiljka. Demijelinizacija je praćena velikim brojem infiltrata sastavljenih od T ćelija i makrofaga. U hroničnim plakama neuritska gustina smanjena za 50-70% u poređenju sa normalnim tkivom. Demijelinizacione zone - plakovi se karakterišu smanjenjem ili odsustvom mijelina i oligodendrocita.

Page 4: Multipla skleroza.ppt
Page 5: Multipla skleroza.ppt

• Povrede aksona počinju u najranijim stadijumima bolesti, tako da kumulativni gubitak aksona dovodi do trajne invalidnosti MS pacijenata.

• Svaku novoformiranu plaku na početku bolesti prati značajan gubitak aksona. Takođe, inflamatorni edem može dovesti do povećanog pritiska koji rezultira u destrukciji aksona, posebno u kičmenoj moždini. Ovakva pojave se javljaju i pod dejstvom azot-oksida i proteaza. Iako se veruje da je MS bolest bele mase CNS-a, demijelinizacione lezije se pojavljuju i u sivoj masi.

• Mnogi aksoni koji se završavaju na kortikanim neuronima su mijelinizovani. Upoređujući ih sa lezijama u beloj masi, lezije u sivoj masi su makroskopski manje vidljive. U lezijama sive mase detektovani su apoptotični neuroni u većem broju u odnosu na lezije bele mase korteksa. Pretpostavlja se da lezije u sivoj masi mogu negativno da utiču na učenje, pamćenje i obradu informacija.

Page 6: Multipla skleroza.ppt
Page 7: Multipla skleroza.ppt

Simptomi MS

• Vizuelni problemi (nistagmus, optički neuritis ili diplopija)

• Problemi u govoru (disartija) ili žvakanju (disfagija)

• Problemi sa koordinacijom pokreta i ravnotežom (ataksija)

• Mišićni spazam, kao i slabost mišića

• Umor, hronični bol

Page 8: Multipla skleroza.ppt

MRI

Page 9: Multipla skleroza.ppt

Oligoklonalne trake su imunoglobulinske trake koje se vide u plazmi ili CSF tečnosti pacijenata, kada se analiziraju proteinskom elekroforezom. Za analizu CSF tečnosti, pacijent je izložen lumbalnoj punkciji.

Izazvani potencijali predstavljaju električni potencijal koji je snimljen nakon prezentacije stimulusa čoveku ili životinji, koji se detektuje elektoencefalogramu.

Page 10: Multipla skleroza.ppt

Relapsna-remitentna MS(RRMS) se javlja kod 85% pacijenata i karakteriše se jasno definisanim relapsima koje prati potpun oporavak.

Sekundarno-progresivna MS(SPMS) se javlja kod pacijenata sa RRMS i karakteriše se progesijom bolesti sa ili bez povremenih relapsa.

Primarno-progresivna MS(PPMS). Oko 10% pacijenata ispoljava od samog početka bolesti progresiju bolesti sa povremenim poboljšanjima-specifična za muškarce.

Progresivna-relapsing MS(PRMS) je najređa forma MS koju karakteriše jaka progresija bolesti sa povremenim relapsima, posle kojih se nastavlja progresija bolesti.

Tipovi multiple skleroze

Page 11: Multipla skleroza.ppt

• Relapsi su često nepredvidivi.• Relapsi se češće javljaju u proleće i leto.• Infekcije kao što su obična prehlada, grip

ili gastritis povećavaju mogućnst relapsa.• Usled stresa dolazi do pojave napada.• Vakcinacije protiv gripa, hepatitisa B,

varičela, tetanusa ne dovode do relapsa.• Izlaganje visokoj T – može da pogorša

stanje pacijenta – Uhthof fenomen

Page 12: Multipla skleroza.ppt

I grupa-demijelinizacija povezana sa makrofagama

Lezije ovog tipa dosta liče na demijelinizaciju koja se javlja kod miševa u animalnim modelima autoimunog encefalomijelitisa. Toksični produkti aktiviranih makrofaga, kao što su TNF-α ili slobodni radikali dovode do destrukcije mijelinskog omotača.

II grupa-demijelinizacija posredovana antitelima

Ovakve lezije se mogu naći u modelima eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa (EAE), koji je indukovan mijelin oligodendrocitnim glikoproteinom (MOG). Demijelinizacija je u ovom slučaju izazvana saradnjom encefalitogenih T ćelija i demijelinizirajućih anti-MOG antitela.

III grupa-demijelinizacija povezana sa distalnom oligodendropatijom

Lezije ovog tipa se javljaju kod ljudi kod kojih je bolest bele mase indukovana virusom.

IV grupa-demijelinizacija povezana sa primarnom degeneracijom oligodendrocita

Ova vrsta lezija je najređa i ograničena na grupu pacijenata sa primarno-progresivnim tokom bolesti. Mehanizam nastanka ovih lezija je nejasan, ali se veruje da se javljaju usled metaboličkih poremećaja u oligodendrocitima.

Page 13: Multipla skleroza.ppt

4 tipa lezija

4 različite etiologije?

4 različite terapije?

Page 14: Multipla skleroza.ppt

MS je poligena bolest. Istraživanja u ovom polju upućuju na to da je u osetljivost na MS uključen značajan broj gena, od kojih svaki ima mali doprinos. Uloga genetičkih faktora se još više komlikuje činjenicom da geni ne utiču samo na pojavu, već utiču i na klinički tok MS.

Etiologija MS je do danas uglavnom nepoznata, ali imunološkiimunološki, genetički i genetički i sredinskisredinski uzroci mogu da dovedu do pojave bolesti.

Epidemiološke studije ukazuju, da se pojava i tok MS ne može objaniti samo na nivou genetičke predispozicije, već i da neki sredinski faktor, najverovatnije virus ili bakterija mogu započeti lanac imunopatoloških reakcija koje dovode do propadanja mijelina.

Page 15: Multipla skleroza.ppt

2. Adhezija

Periferija

BBB

CNS

3. Atrakcija

5. Reaktivacija

1. Aktivacija

Th

4. Invazija

Page 16: Multipla skleroza.ppt

Citokini imaju važnu ulogu u patogenezi Citokini imaju važnu ulogu u patogenezi MS/EAE. Oni su uključeni u inflamatorni MS/EAE. Oni su uključeni u inflamatorni proces koji se dešava u toku bolesti. proces koji se dešava u toku bolesti. Takođe utiču i na smrt oligodendrocita, Takođe utiču i na smrt oligodendrocita, degeneraciju aksona i neurološku degeneraciju aksona i neurološku disfunkciju. Sa druge strane, citokini disfunkciju. Sa druge strane, citokini imaju potencijal da suprimiraju kaskadu imaju potencijal da suprimiraju kaskadu inflamatornih događaja koja prati inflamatornih događaja koja prati MS/EAE. MS/EAE.

Th1-----IFN-, IL-1 β, TNF-α

Th2-----IL4, IL5, IL10

Th3-----TGF- β

Th17-----IL-17, IL-22

Page 17: Multipla skleroza.ppt

AKO JE OSOBA PRVI RODJAK OBOLELOG OD MS, VEROVATNOĆADA CE OBOLETI OD MS JE 20 – 50 PUTA VEĆA U ODNOSU NA OSTATAK POPULACIJE, AKO SU OBA RODITELJA OBOLELA TAJ RIZIK SE JOŠ VIŠE UVEĆAVA

Konkordanca između identičnih blizanaca- 30%Konkordanca između dizigotnih blizanaca - 4%

HLA-DRB1 gen na hromozomu 6 je najjači identifikovan genetski fakor, koji utiče na osetljivost za obolevanje od MS. Mehanizam kojim deluje ovaj gen nanastanak MS još uvek nije objašnjen, međutim povezuje se sa fiziološkomfunkcijom HLA molekula u imunskom odgovoru, uključujući vezivanje i prezentaciju antigena.

MS nije nasledna bolestMS nije nasledna bolestGenetska osetljivost – DAGenetska osetljivost – DADa li je jedan gen uključen - NEDa li je jedan gen uključen - NE

Page 18: Multipla skleroza.ppt

Visoka prevalenca oboljevanja od MS u Evropi je izmedju 44 i 64 stepena Severne geografske širine, a u Americi iznad 37 stepena SGŠ.

Page 19: Multipla skleroza.ppt

Visoko rezistentni:autohtone populacijeSamiTurkmeniHuteritiInuitiMaoriAboridžaniCrno stanovništvo Afrike

1987 – Južna Afrika prvi pacijent crne rase1956 – 1976 – 25 obolelih među Kinezima na Tajvanu 0.8/100.000

< 10/100.000

Page 20: Multipla skleroza.ppt

OBLASTI SA VISOKIM RIZIKOM OBOLJEVANJA OD MS:JUŽNA ALBERTA, KANADA – 217/100.000ORKNI OSTRVA, UK – 192.9/100.000OKRUG OLMSTED, SAD – 159.8/100.000

BALKANSKO POLUOSTRVO:BUGARSKA – 39.1/100.000RUMUNIJA – 25.7/100.000SEVERNA GRČKA – 29.5/100.000GORSKI KOTAR, HRVATSKA – 122.4/100.000

BEOGRAD (1985 – 1996):• 1 : 1.9• 32.2 ± 9.8 GODINA• RRMS – 50.7%; SPMS – 36.4%; PPMS – 12.9%;• 41.5/ 100.000• 6000 obolelih - 2006

Page 21: Multipla skleroza.ppt

EPIDEMIOLOEPIDEMIOLOŠKE STUDIJEŠKE STUDIJE

Kurtzke – epidemija na Farskim ostrvima 1943

Ljudi koji nikad Ljudi koji nikad AAnisu napustali ostrvonisu napustali ostrvo

2525 CLjudi koji su živeli

van ostrva više od tri godine

9

B Ljudi koji nisu živeli van ostrva duže

od dve godine

7

A + B = 32 – 16 pacijenata razvilo bolest izmedju 1943 i 1949 -- 16 pacijenata razvilo bolest izmedju 1950 i 1986

Verovatno neki virus ili bakterija: Epstein-Barr virus (EBV), human herpes virus-6 (HHV-6) Chlamidia pneumonie, Varicella zoster.

Page 22: Multipla skleroza.ppt

Terapija multiple skleroze

• Kortikosteroidi i kortikotropin• Imunosupresivni agensi• Monoklonska antitela• Imunomodulatorni agensi• Citokini i antagonisti citokina• Stem ćelije• Alternativna terapija (HBO, dijeta,

marihuana, tai-či)

Page 23: Multipla skleroza.ppt
Page 24: Multipla skleroza.ppt

Kortikosteroidi i kortikotropin

Terapija kortikosteroidima i kortikotropinom, zahvaljujući svojim antiinflamatornim i imunosupresivnim efektima, bila je dugi niz godina prvi izbor u odabiru terapije MS. Svoje pozitivne efekte u MS ostvaruje oporavkom funkcije hematoencefalne barijere, smanjenjem edema, redukcijom intratekalne sinteze IgG, kao i blokiranjem ekspresije nekih citokina. Kortikosteroidi se vezuju za svoje receptore i ulaze u ćelijsko jedro i inhibiraju transkripciju proinflamatornih citokina (npr. IL-1 i 2, TNF-α), kao i pojedinih proinflamatornih enzima. Kortikosteroidi i kortikotropini smanjuju trajanje relapsa, tako što smanjuju inflamaciju u CNS-u i ubzavaju oporavak, ali pokazuju izvesne neželjene efekte nakon duže njihove duže upotrebe. U ovu grupu spadaju metilprednisolone, prednisone i deksametazon.

Page 25: Multipla skleroza.ppt

Monoklonska antitela

• Poslednjih godina se sve više pažnje posvećuje ispitivanju humanizovanih monoklonskih antitela u terapiji MS. Iako nisu imunosupresivni agensi, oni su pokazali efektivnost u tretiranju različitih tipova MS. Uloga adhezivnih molekula je potvrđena u MS/EAE, pa terapija usmerena na adhezivne i kostimulatorne molekule može biti dobar izbor u tretiranju MS, zbog selektivnog efekta. Antitela protiv adhezionih molekula mogu inhibirati važne korake u patogenezi MS, posebno migraciju limfocita.

• Natalizumab (Tysabri; anti-VLA-4 AB), humanizovano monoklonsko antitelo protiv α4 lanca i α4β1 integrina se pokazao kao efikasan lek u tretiranju RRMS i SPMS. Pokazano je da su dva adheziona molekula (α4 integrin i VCAM) uključena u ulazak aktiviranih T ćelija u CNS u MS/EAE. Interakcija između VCAM i VLA-4 je neophodna u migraciji imunskih ćelija kroz krvno-moždanu barijeru. Blokiranje VLA-4 sprečava kaskadu inflamatornih događaja u CNS-u. Stopa relapsa je takođe smanjena, što ukazuje da ovaj agens može biti primenjiv u RRMS.

• Alemtuzumab (Campath-1H; anti-52 AB); humanizovano monoklonsko antitelo usmereno protiv CD52 antigena, koji se eksprimira na površini T , B i NK ćelijama se pokazao kao efikasan agens u tretiranju RRMS. Uspešno smanjuje nastanak novih plaka u CNS-u i smanjuje stopu relapsa, ali ovaj lek zbog brojnih neželjenih efekata još uvek nije u široj primeni.

Page 26: Multipla skleroza.ppt

• Daclizumab (Zenapax; anti-CD-25 AB); humanizovano monoklonsko antitelo usmereno protiv CD25 antigena. CD25 se slabo eksprimira u mirujućim humanim T ćelijama, ali je njegova ekspresija povećana na aktiviranim T ćelijama, pa se smatra da će blokada ovog antitela selektivno inhibirati aktivirane T ćelije. Pokazuje efekte u tretiranju RRMS.

• Rituximab (Rituxan, Mabthera; anti-CD20 AB); humanizovano monoklonsko antitelo usmereno protiv CD20 antigena na B ćelijama je pokazalo smanjenje inflamatornih događaja u autoimunskim bolestima (reumatoidni artritis i sistemski lupus eritromatozus). Pokazuje efekte u tretiranju RRMS, a studije u PRMS i SPMS su u toku.

Page 27: Multipla skleroza.ppt

Imunosupresivni agensi

• Mitoksantron se prvobitno koristio u tretiranju malignih oboljenja. Mitoksantron je prihvaćen od strane FDA za tretiranje RRMS i SPMS ili kao zamena za IFN-β i GA, kada pacijenti ne odgovaraju na ovu terapiju. Iako je pokazano da mitoksantron vrši supresiju T i B ćelija, postoje neke indicije da ovaj agens deluje tako što deaktivira makrofage i dovodi antigen prezentujuće ćelije u stanje apoptoze. Mitoksantron ispoljava neke neželjene efekte, pa je njegova upotreba limitirana na tri godine, zato što utiče na rad srca.

• Azatioprin se koristi kod pacijenata kod kojih je izvršena transplatacija organa i u autoimunskim poremećajima. On svoje delovanje ostvaruje preko kompeticije svojih metabolita sa DNK nukleotidima, što utiče na aktivaciju, proliferaciju i diferencijaciju T i B ćelija. Azatioprin smanjuje stopu relapsa i formiranje novih plaka u CNS-u. Trenutno je u najširoj upotrebi u tretiranju RRMS.

Page 28: Multipla skleroza.ppt

• Ciklofosfamid se koristi u tretiranju SPMS i PPMS. Ovaj agens se vezuje za DNK i tako utiče na mitozu i replikaciju ćelija i suprimira imunski odgovor preko njegovog efekta na T i B ćelije. Tretman ciklofosfamidom menja Th1 odgovor u korist Th2. Zbog moguće toksičnosti ovog agensa, ulogu ovog leka u tretiranju SPMS i njegovo delovanje treba ograničiti na pacijente koji ne odgovaraju na manje toksične lekove.

• Metotreksat se koristi kod pacijenata sa PPMS i PRMS. On smanjuje ekspresiju hemokina (CXCR3 i CCR4), kao i sekreciju proinflamatornih citokina. Metotreksat smanjuje broj relapsa i odlaže progresiju boolesti. Pretpostavlja se da imunosupresivno delovanje iskazuje preko inhibicije sinteze DNK i RNK. Osim neželjenog efekta, koji se ogleda u hepatotoksičnosti, ovaj lek zaslužuje dalja ispitivanja.

Page 29: Multipla skleroza.ppt

Imunomodulatorni agensi

• Statini (lovastatin, simvastatin, atorvastatin) pokazuju imunomodulatorno dejstvo u in vivo i in vitro eksperimentima. Oni modulišu imunski odgovor preko inhibicije malih GTPaznih molekula (Ras i Rho); smanujuju diferencijaciju i proliferaciju T ćelija, inhibiraju migraciju aktiviranih T ćelija, najverovatnije preko selektivne inhibicije adhezionog molekula LFA-1 koji je uključen u procese inflamacije. Kliničke studije su pokazale smanjenu inflamaciju u CNS-u nakon tretmana statinima u RRMS.

• Glatiramer acetar (GA)(Copolymer-1, Copaxone) je acetatna so mešavine sintetskih polipeptida sastavljenih od 4 aminokiseline. GA je prihvaćen od strane FDA za tretiranje RRMS. Pretpostavlja se da svoje delovanje ostvaruje kompeticijom sa MBP, PLP ili MOG za vezivnje za molekul II klase MHC koji je eksprimiran na APĆ i na taj način inhibira sekreciju proinflamatornih citokina i pospešuje produkciju antiinflamatornih citokina, usmeravajući tako imunski odgovor ka Th2.

• Nekoliko kontrolisanih studija je pokazalo da Intravenski imunoglobulini (IVIg) smanjuju učestalost relapsa, ali nema sigurnih dokaza njhove efektivnosti u tretiranju MS. Neki eksperimenti pokazuju da su IVIgs uključeni u procese remijelinizacije. Dosadašnje studije govore da IVIg mogu u odredenoj meri da budu efikasni u SPMS. IVIg se u ovom momentu smatraju eksperimentalnom terapijom i zahtevaju dalja istraživanja.

Page 30: Multipla skleroza.ppt

Terapija citokinima i antagonistima citokina

• Postoje dva pristupa u imunoterapiji MS citokina. Prvi pristup je administracija antiinflamatornih citokina (IFN-β, IL-10 ili TGF-β), a drugi se zasniva na davanju inhibitora proinflamatornih citokina. Zbog poznatog antivirusnog efekta interferona pokušana je primena ovih citokina u terapiji MS. Za razliku od pilot studije u kojoj je primena rekombinantnog IFN- dovela je do porasta broja egzacerbacija, IFN-α i IFN-β su imali povoljan efekat.

• IFN- β je priznat od strane Američke Komisije za lekove i hranu kao lek za RRMS. IFN- β ispoljava imunomodulatorno, antivirusno i antiinflamatorno dejstvo. Takođe, IFN- β dovodi do značajnog odlaganja u progresiji bolesti kod pacijenata sa SPMS, mada se kod nekih slučajeva javljaju relapsi. IFN- inhibira proliferaciju T limfocita i smanjuje produkciju proinflamatornih citokina, menjajući Th1 odgovor u Th2. Njegovo najpovoljnije dejstvo se vidi u RRMS, kada dovodi do smanjenja broja egzacerbacija i značajnog smanjenja promena na snimcima magnetnom rezonancom. Terapija IFN-β pokazuje neke neželjene efekte, mada umerene i blage, koji nestaju nakon jednog meseca tretmana.

Page 31: Multipla skleroza.ppt

• Testiranje nekoliko bioloških inhibitora TNF-a u koje spadaju monoklonska antitela protiv TNF-α i solubilni TNF receptori, pokazalo je da ova terapija daje pozitivne efekte u EAE, dok kod pacijenata sa RRMS dovela do značajnog povećanja broja egzacerbacija.

• Za razliku od IL-10, čija administracija u nekim slučajevima rezultirala pogoršanjem, a u drugim prevencijom razvoja EAE, brojna istraživanja su potvrdila da TGF-β može da suprimira EAE, dok su neutrališuća antitela specifična za TGF-β1 dovela do pogoršanja bolesti. Rekombinantni TGF-β2 je testiran kod pacijenata sa MS u I fazi kliničke studije, ali je pokazano da njegova administracija dovodi brojnih neželjenih efekata.

Page 32: Multipla skleroza.ppt

Animalni modeli MS

• Autoimunski encefalomijelitis – EAE – inflamacija/demijelinizacija

• Transgeni miševi - inflamacija/demijelinizacija

• Hemijski modeli – kuprizon – nema inflamacije/ demijelinizacija

Page 33: Multipla skleroza.ppt