mucoviscidoza

Download mucoviscidoza

Post on 04-Jul-2015

195 views

Category:

Documents

8 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

Ministerul S n t ii al Republicii Moldova Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie "Nicolae Testemi anu Modulul Genetic Medical

MucoviscidozaConduc tor tiin ific Conf. univ Autor Rezident, an. II Obstetric Zota Eremia

i Ginecologie Chi in u 2010

Mecineanu Elena

Planul prezent rii1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Difini ie Frecven a i inciden a Aspecte genetice Tipul transmiterii MV Aspectul patofiziologic Aspecte clinice Diagnostic pre- i postnatal Fenotipuri n MV Evolu ie i prognostic

Defini ie clinic Mucoviscidoza (MV) sau fibroza chistic este cea mai frecvent afec iune monogenic autozomal recesiv caracterizat prin pleiomorfism clinic cu evolu ie cronic clinic, progresiv i poten ial letal a popula iei de origine caucazian Boala are ca mecanism principal defectul transportului ionului de clor prin epitelii i se manifest prin pneumopatie obstructiv cronic , insuficien pancreatic i cre terea concentra iei de sodiu i clor n sudoare.

Frecven a i Inciden a FC Inciden a MV la popula iile de origine caucaziac , este n medie de 1:2000 1:2500 noun scu i, cu o frecven a heterozigo ilor de 1 la 25 de persoane. Frecvant n rile nordice europene i rar la popula ia de culoare.

Aspecte genetice Gena defectiv este situat pe bra ul lung al cromozomului 7 (1989), cu o lungime de 250280 kilobaze, fiind format din 28 exoni i introni A fost numit CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) Regulator) Gena este mare, n determinismul bolii sunt implicate foarte multe muta ii (alele) Pn n acest moment se cunosc peste 1.300 muta ii i peste 300 de variante polimorfice. Cea mai frecvent este muta ia DF508 (dele ia a 3 perechi la nivelul exonului 10, tradus prin absen a fenilalaninei n pozi ia 508)

Structura proteic CFTR intervine n transportul ionilor de clorur (Cl-) la nivelul membraneleor celulare n pl mni, ficat, pancreas, tractul digestiv, tractului reproductiv i pielea. CFRT este constituit din 5 domenii: 2 domenii membranare care: MSD1 i MSD2, care formeaz canalul pentru ionii de clorur 2 domenii de nucleotide: NBD1 i NBD2, care leag i hidrolizeaz ATP (adenozin trifosfat) domeniul R

i func ia CFTR

Aspecte genetice S-a stabilit c cea mai frecvent muta ie: ie: F508del (delta F508 sau F508) este dele ia a trei baze (CTT) din exonul 10, care duce la absen a restului de fenilalanin din pozi ia 508 a proteinei; Este prezent aproximativ 66% din to i cromosomii de la pacien ii cu FC de pe glob

Muta iile cele mai frecvent ntlnite i expresia fenotipicMutation delta F508 G542X G551D N1303K W1282X R553X 621+1G->T 1717-1G->A R117H R1162X Relatie Frequency 66.0% 2.4% 1.6% 1.3% 1.2% 0.7% 0.7% 0.6% 0.3% 0.3% Mutation Functional Class II I III II I I I I IV Not clear probably II: Transcript is stable; truncated protein is probably mis folded *Pancreatic Sufficient (PS)/ Insufficient (PI) PI PI PI PI PI PI PI PI PS PI

Transmiterea autozomal recisiv MVmo tenind o gena defectiva a FC se numeste purtator al FC

un parinte- purtator al genei defective FC, copilul nu face boala; 50% sanse copil sa fie purt tor FC

ambii parinti sunt purtatori ai genei defective FC, 25% copilul dezvolt MV

copilul trebuie sa mosteneasca doua gene defective (patologice)

Gena defectatProteina patologic

Aspect patofiz patofiziologicCFRTAlterarea func iilor organelor i distruc ia acestoraPl mnii, Pancreas, Ficat, Intestin, Organere de reproducere

Blocarea sau func ionarea defectuoas a canalelor de Cl la nivelul celulelor i implicit a NaCl i H2O

Secre ii cu un con inut s rac H2O, vscos, vscos aderent la epiteliile canaliculelor excretorii, greu eliminat spreexterior

Func ia proteinei CFRT

Diagnostic prenatal1. Istoric familial de FC 2. La examenul ecografic se pot observa dilat ri ale anselor intestinale, calcific ri peritoneale, intestin fetal hiperecogen; la fe i cu MV, aceste manifest ri se men in pn la na tere la cei neafecta i, dispar nainte de trimestrul al III-a de sarcin

3. Teste suplimentare: amniocenteza sau examinarea vilozita ilor corioniceTestul sudorii, postnatal trebuie efectuat la to i pacien ii la care FC confirmat sau exclus pe baza testelor ADN prenatale

Modalit i de diagnosticTestul sudoriiTestul sudorii r mne metoda gold standard n gold diagnosticarea bolii. Evalueaz concentra ia de ioni de Cl i Na din sudoare.Valori normale ale electroli ilor n sudoare: 60 mMol/l adolescen i i adul i tineri >70 mMol/l); valori echivoce: ntre 40-60 mMol/l se repet obligatoriu i se interpretez n context clinic.

Testul transpiratiei trebuie efectuat de cel putin doua ori la fiecare pacient, de preferat la cteva saptamini

Modalit i de diagnosticMasurarea diferentei potentialului nazal Evaluarea diferen ei de poten ial transepitelial nazal n naz stare bazal Testul se efectueaz dup perfuzia nazal cu amiloride naz i cea cu solu ie de Cl liber liber. Trei tr s turi diferen iaz FC:cre terea diferen ei de poten ial bazal care reflect favorizarea transportului de Na printr-o bariera relativ permeabil la Cl inhibi ia crescut a diferen ei de poten ial dup perfuzia nazal cu amilorid, un inhibitor al canalelor de sodiu, care reflect inhibarea transportului accelerat de sodiu lipsa modific rilor n diferen a de poten ial ca r spuns la perfuzia suprafe ei epiteliale nazale cu solu ie de clor liber alaturi de izoproterenol, care reflect absen a secre iei de clor mediate prin proteina CFTR

Modalit i de diagnosticTestul la tripsina imunoreactiva Copii cu fibroza chistica prezint nivele sanguine de tripsin inumoreactiv ridicate care pot fi cuantificate prin testul ELISA Testul este eficient pentru copii mici sau malnutri i, la care testul transpira iei nu poate fi efectuat

Modalit i de diagnosticTestele de secre ie ale gr simii din scaun i enzimelor pancreatice Secre iile pot fi m surate prin colectarea fluidelor duodenale dup stimularea cu secretina i pancreatozimina. Nivele sc zute ale enzimelor pancreatice i cele crescute ale gr simii din scaun sunt exprimate ca procente de gr simi ingerate ntr-o colectare a scaunului de 72h i pot indica FC

Analiza seminala Azoospermia obstructiva in absenta unei alte cauze evidente reprezinta o evidenta aditionala pentru diagnosticarea fibrozei chistice.

Modalit i de diagnostic Radiografia toracic poate detecta modificarile ini iale:hiperinfla ia i ingrosarea peribron ic : bron ectazii, abcese, infiltrate cu sau f r atelectazii lobare, hiperinfla ie marcat cu domuri diafragmatice distensionate, cifoza toracic . Dilatatia arterei pulmonare i hipertrofia ventricular dreapt asociat cu cordul pulmonar este mascat de obicei de hiperinfla ia marcat

Radiografia de sinusuriPanopacifierea sinusurilor este prezent la aproape to i pacien ii cu fibroza chistic , iar prezen a acesteia este puternic sugestiv pentru diagnostic.

Scanarea tomografica a toraceluieste util pentru evaluarea pacien ilor afecta i minim. Tomografia poate detecta zonele de blocaj mucos i bronsiectaziile la nivelul bronhiolelor de ordinul al V-a sau al VI-a.

Modalit i de diagnosticpoate s nu fie util pn la mplinirea vrstei de 5-6 ani Spalatura bronhioalveolara Inflamatia c ilor aeriene este caracteristic fibrozei chistice pulmonare. Studiile sugereaz inflama ia c ilor aeriene chiar i n absen a infec iei Microbiologia sputei Patogenii cei mai ntilni i n sput sunt Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Escherichia coli i Klebsiella pneumonie

Testarea func iilor pulmonare Spirometria standard

Diagnosticul molecular (testul genetic) Sfatul genetic trebuie facut naintea testelor genetice - explic p rin ilor semnifica ia testelor genetice i a rezultatelor posibile obtinute Descoperirea locusului genei patologice a patologice, permis introducerea ca metod de diagnostic a testului genetic Identificarea ambelor alele patologice constituie confirmarea absolut a diagnosticului

Diagnosticul genetic postnatal Este recomandat s se realizeze la to i bolnavii, dar absolut obligatoriu n urm toarele circumstan e: tablou clinic caracteristic, dar cu testul sudorii la limit sau normal tablou clinic necaracteristic, dar cu testul sudorii pozitiv; nou-n scu ii pozitivi la screeningul cu TIR testul genetic negativ nu exclude boala pentru cazurile cu adev rat suspecte se poate apela la metode complexe de analiz genetic a ADN-ului (secven ializare). Acest fapt implic o infrastructur i metodologie complexe.

Fenotipuri n mucoviscidoz1. Cazuri tipice: Cazuri tipice debut precoce; boal respiratorie cronic ; insuficien pancreatic ; infertilitate masculin; testul sudorii pozitiv 2. Cazuri care prezint: Cazuri boal respiratorie cronic; insuficien pancreatic; infertilitate masculin; testul sudorii pozitiv. 3. Cazuri care prezint: Cazuri boal pulmonar tipic; insuficien pancreatic; infertilitate masculin; testul sudorii normal. 4. Cazuri care prezint: Cazuri infertilitate masculin prin azoospermie obstructiv.

MUCOVISCIDOZA LA COPILNou-n scut i sugar ou-

ileusul meconial (15%dintre nou-n scu i sunt afecta i; lipsa diagnosticului duce invariabil la peritonit meconial ) faliment al cre terii chiar i n absen a steatoreei icter prelungit cu caracter obstructiv, gustul s rat al sudorii edemele hipoproteice, hiponatremie/hipokaliemie i alcaloz metabolic pseudosindrom de pierdere de sare (sindrom Bartter) snger ri, pete ii (hipoprotrombinemie prin deficit de vitamina K anemie hemolitic prin deficien de vitamina E, fontanel bombat prin deficit de vitamina A, fenomene de wheezing recurent mini de sp l toreas (se observ n timpul b ii zilnice a sugarului)

MUCOVISCIDOZA LA COPILCopil mic fenomene astmatice, polipi nazali, sinuzite recurente prolaps rectal, dureri abdominale cu caracter cronic (sindrom de obstr

Recommended

View more >