MOLECULAS DE ADHESION Y PIELSANGUINETI AC1, RODRGUEZ-TAFUR JM2.INTRODUCCINLas molculas de adhesin celular son glicoprotenas que se encuentran en la superficie de la mayora de las clulas, median la adhesin clula a clula o la adhesin de la clula con la matriz extracelular Por ser receptores fluctan entre estados de alta y baja afinidad con sus respectivos ligandos, los que tienen caractersticas de especificad para cada molcula de adhesin.Todas las molculas estructuralmente tienen un dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular El dominio extracelular en ciertas molculas se desprende de la clula y se solubiliza en el suero, como en el caso de las selectinas.Las molculas de adhesin al unirse a su ligando o receptor especfico, producen un cambio conformacional en el dominio extracelular que afecta la funcin de las clulas, produciendo cambios intracelulares en el citoesqueleto o en su composicin qumica. Esto puede ocumr como una respuesta fisiolgica o una respuesta patolgica1. Las molculas de adhesin adems estn involucradas en la embriognesis, crecimiento celular diferenciacin celular etc2.Las molculas de adhesin comprende cuatro grandes familias:a. receptores de la familia de integrinas,b. receptores de la superfamilia de inmunoglobulinas,c. receptores de la familia de las selectinas yd. receptores de la familia de las cadherinas.Algunos autores consideran que son seis familias e incluyen a los receptores del cido hialurnico o isoformas de CD44 y a los receptores de la protena tirosinfosfatasa3-4.FUNCIONES DE LAS MOLCULAS DE ADHESINPresentacin antignica y activacin linfocitariaEl linfocito T reconoce mediante su receptor especfico (TCR), al antgeno de la clula presentadora de antgenos (CPA). Esta unin es altamente especfica, pero de baja afinidad y debe ser estabilizada mediante molculas de adhesin. Una de las interacciones ms importantes es mediada por LFA-1, que es una integrina y por sus ligandos ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 que pertenecen a la superfamilia de la inmunoglobulinas. Tambin interaccionan otras molculas como CD2/LFA-3, CD28/B7 y VLA-4/ VCAM-1, para lograr una adhesin adecuada.Las molculas de adhesin no slo son sistemas de anclaje, sus interacciones adhesivas modifican la conducta biolgica de las clulas, as por ejemplo LFA-1, W-2, CD28, CD44 e ICAM-3 transducen seales intracelulares y son coestimulatorias para la produccin de Interleuquina 2 (IL2), para la expresin de antgenos de activacin y la proliferacin de linfocitos despus del reconocimiento antignico 5-7.Cascada de la adhesinLa inflamacin requiere que los leucocitos pasen del torrente circulatorio a los tejidos, bsicamente los neutrfilos y monocitos son los que se desplazan a los tejidos inflamados en respuesta a estmulos locales. En la primera fase de la adhesin celular intervienen las selectinas de manera reversible, y se produce un rodamiento de los leucocitos por el endotelio inflamado. En una segunda fase se produce la unin o arresto de los leucocitos al endotelio y la activacin de los neutrfilos por el fragmento C5a del complemento, el PAF (platelet-activating factor), y la interleuquina 8 (IL-8), as como por el pptido FMLP (n-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine). El siguiente paso es una unin firme de la clula al endotelio, interviniendo para este fin molculas de adhesin que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas como ICAM-1 (intercellular adhesion molecules-1) y VCAM (vascular adhesion molecules-l), y por ltimo se produce un cambio en la forma de la clula que permite la extravasacin como cuarto paso. (Figural)8-10A esta cascada algunos autores tambin la denominan la cascada metastsica, por que se utilizan los mismos pasos de la cascada de la adhesin, para la diseminacin de ciertas clulas tumorales, que estn en el torrente sanguneo y pasan a travs del endotelio, como se ha demostrado en el cncer de colon 11.Familia de las integrinasLas integrinas son una familia heterodimrica de glicoprotenas, con un rol importante en varios procesos biolgicos como agregacin plaquetaria, inflamacin, funcin inmune, reparacin de tejidos, metstasis celular y migracin de tejidos durante la embriognesis. Adems intervienen en patologas como cncer, trombosis y enfermedades inflamatorias12. Estructuralmente todas poseen dos subunidades no covalentes denominadas alfa y beta, habindose identificado por lo menos 20 subunidades alfa (alfa 1, 31fa 2, alfa 3, alfa 4, alfa 5, alfa 6, alfa 7, alfa 8, alfa L, alfa M, ffa X, alfa V alfa Ilb yalfa E) y 8 subunidades beta diferentes (beta 1, beta 2, beta 3, beta 4, beta 5, beta 6, beta 7 y beta. Las integrinas se unen a una amplia variedad de protenas de la matriz extracelular denominadas ligandos, siendo los ms importantes, fibronectina, fibringeno, laminina, trombospondina, vitronectina y factor de von Willebrand, y tambin se unen a miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas como ICAM y VCAM- 13-16. La mayora de integrinas se unen a ms de un ligando y exhiben diferentes especificidades,dependiendo del tipo de clula en la cual son expresadas. Su sitio de reconocimiento por lo general es una secuencia de tripptidos RGD (Arg-GIy-Asp) en la matriz extracelular17-18. Dentro de las integrinas las ms conocidas son las que tienen subunidad beta 1, beta 2, y beta 3. De estas con subunidad beta 1 tenemos VLA-l a1 b l), VLA-2 a2 bl), VLA-3 (a3 b l), VLA-4 a4 bl), VLA-5 a5b l), VLA-6 (a6 b l), estas molculas VLA (very late activation antigen), estn ampliamente distribuidas en las clulas. Con la subunidad beta 2 tenemos LFA-1 (Leucocyte function-associated antigen), con estructura aLb2, Mac-I (aM b 2), p150, 95 aXb 2).LFA-1 se encuentra en linfocitos, neutrfilos, monocitos y macrfagos, Mac- 1 se encuentra monocitos, macrfagos y clulas NK (natural killer), y p150, 95 se encuentra en macrfagos. Con la subunidad beta 3 tenemos al receptor de vitronectina (aVb3) y la glicoprotena plaquetaria llb-llla allb b 3).Existe muchos sinnimos en la denominacin de estas molculas, denominndose como CD (cluster determinants) de acuerdo al anticuerpo monocional con que fueron identificadas. As a LFA-1 tambin se le conoce como CD18/CD11 a, a Mac-1 como CD18/11b o Mol o CR3, a p 150,95 como CD 18/11c, CR4, o p150, a VLA-1 como CD29/49a, a VLA-2 como CD29/49b o receptor de plaquetas la-lla, a VLA-3 como CD29/49c o receptor de laminina, a VLA-4 como CD29/49d o LPAM-2, a VLA-5 como CD29/49e o receptor de Fibronectina, y a VLA-6 como CD29/49f o al igual que VLA-3 como receptor de laminina. (VerTabla)19.LFA-1 tiene la funcin de mediar la adhesin leucocitaria al endotelio, durante la respuesta inflamatoria a travs de la unin con ICAM-1. Tambin tiene relacin con todos los fenmenos inmunes que comprometen linfocitos T, como la adhesin de clulas T citotxicas a sus clulas blanco, reaccin linfocitaria mixta y respuesta de clulas T dependiente de anticuerpos19. Asimismo, la seal de transduccin se cree que ocurre a travs de las subunidades beta 2. La actividad funcional de LFA-1 depende de Mg2+ y de la integridad de las subunidades beta 2.20Entre las molculas de adhesin ms importantes en las clulas T, en su interaccin con las CPA estn LFA-1 (lymphocyte function associates-1) y CD2. Estas molculas se unen a las molculas de adhesin celular ICAM (intercellular adhesion molecule) y LFA-3, respectivamente, sobre la CPA. Se cree que la adhesin de estas molculas es crucial para que las clulas T expresen un gran nmero de pptidos especficos presentados sobre el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) sobre la superficie de las CPA.21 En cuanto a angiogenesis es de particular importancia la integrina alfa V beta 3 o tambin conocido como receptor de vitronectina, esta integrina se expresa normalmente en los vasos sanguneos pero no en piel normal, y se le considera un marcador til de neovascularizacin a este nivel.Un defecto estructural de la subunidad beta 2 produce una enfermedad hereditaria rara, conocida como Deficiencia de Adhesin Leucocitaria tipo1 (LAD-l), por la cual el afectado sufre de infecciones bacterianas recurrentes que se inician a edad temprana, a veces con infeccin umbilical que puede progresar a onfalitis, gingivitis al aparecer la denticin, luego neumona, peritonitis y abscesos profundos, aunque algunos individuos logran sobrevivir hasta la adultez 22-23.La tromboastenia de Glanzmann, enfermedad congnita con ditesis hemorrgica que se observa con ms frecuencia en rabes y judos, consiste en un defecto estructural en las plaquetas, en la glicoprotena de membranaTabla 1. Principales integrinas

(llb/P3 tambin denominada IlbAlla. Se observan problemas en la agregacin plaquetaria, principalmente en respuesta al Adenosin difosfato (ADP), retraccin del cogulo anormal y plaquetas con morfologa alterada 24-25Las integrinas estn involucradas en la metstasis tumoral, stas pueden facilitar que una clula de un tumor primario se libere y luego puede ser transportada por el sistema circulatorio o linftico a distancia; las integrinas tambin permiten que estas clulas neoplsicas se unan se adhieran al tejido blanco o que se unan a las plaquetas de manera que stas puedan quedar escondidas del sistema inmune, por ltimo facilitan la produccin de colagenasa necesaria para la invasividad y juegan un papel en la angiognesis26. El melanoma humano, representa uno de los cnceres con mayor capacidad de invadir una variedad de tejido y matrices extracelulares, esto debido a que expresa mltiples receptores de integrinas, entre ellos el receptor de vitronectina (alfa V beta 3), ste se une a una variedad de componentes de la matriz extracelular que contienen la secuencia RGD27. En trabajos que se realizaron con clulas de melanoma, a las que se les suprimi la expresin del gen que codifica la subunidad alfaV se observ que stas pierden su habilidad para unirse a vitronectina y que hay una reduccin dramtica de la carcinogenicidad, llevando a las clulas de melanoma rpidamente a la apoptosis, por lo que se concluy, que esta molcula est directamente comprometida con la proliferacin de las clulas de melanoma in vivo, siendo el primer sitio de metstasis los linfticos regionales28-31La epidermlisis bullosa, un grupo heterogneo de genodermatosis, se caracteriza por fragilidad y ampollas en la piel, asociado a manifestaciones extracutneas. Las variantes de esta enfermedad son: simple, de unin y distrfica, teniendo inters aquellas variantes en las que se encuentra separacin a nivel de los hemidesmosomas, estas variantes manifiestan atrofia benigna, atresia pilrica o distrofia muscular de inicio tardo. Los hemidesmosomas son estructuras de anclaje que median la unin entre los Filamentos intermedios del citoesqueleto y la lmina basal: la activacin del dominio citoplasmtico de la subunidad de la integrina beta 4 es necesaria para la formacin de hemidesmosomas y la localizacin eficiente de BP 180 (la subunidad de 180 kD. o antgeno de pnfigo bulloso), destacando que beta 4 se ha encontrado disminuida en algunos pacientes con epidermlisis bullosa 32-33. Por estudio molecular se encontr mutaciones en 10 diferentes genes que codifican los polipptidos de BP180 y de la integrina alfa 6 beta 4 o plectina, estos datos permiten comprender la complejidad de la zona de la membrana basal cutnea y las diferentes variantes de la epidermlisis bullosa 34-35.En pacientes con carcinoma de clulas escamosas en cavidad oral se estudio la expresin y distribucin de la integrina alfa 6 beta 4 y de las integrinas, encontrndose interrupciones de las protenas de la membrana basal, con niveles anormalmente altos de la subunidad alfa 6, y expresin mnima de la subunidad beta 4, esto analizado por la tcnica Westemi blot. Lo que sugiere una disrupcin de la expresin del heterodmero alfa 6 beta 4, pudiendo este ser un marcador temprano pero no especfico de malignidad en cavidad oral 36.En cuanto a la psoriasis, esta se debe en parte, a una sobre expresin de la subunidad alfa 5 de la integrina alfa 5 beta 1, que es uno de los receptores de fibronectina37 y de la subunidad CD11b de MAC-1en la zona marginal de la piel y adems disminucin en la expresin de ICAM-1 a este nivel38.Superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF)Las protenas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IgSF), denominadas as, por poseer una estructura similar a las inmunoglobulinas, estn compuestas de 70 a 110 aminocidos, organizados en dos hojas paralelas plegadas beta estabilizadas por puentes disulfuro. Las molculas de la IgSF tienen en comn la estructura proteica terciaria y diferencias considerables en su estructura primaria. Las molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, tienen particular importancia durante el desarrollo de la respuesta inmune y en el desarrollo del sistema nervioso central. Estas molculas de adhesin pueden estar mediadas por un mecanismo homoflico, o sea ser su propio ligando, como es el caso de PECAM-1 o ligarse por unin heteroflica a una molcula de adhesin diferente, la que puede ser una integrina o una IgSF distinta.Esta familia comprende receptores para diversas clulas, siendo los ms conocidos las molculas de clase I y II del sistema mayor de histocompatibilidad y sus contrarreceptores CD4,CD8, adems CD19, CD28, CD48, LFA-2 tambin conocido como CD2, el ligando de CD2 es LFA-3; LFA-3 tambin es denominado CD58; ICAM-1 o CD54, el ligando de ICAM-1 es LFA-1 en monocitos y Mac-1 en granulocitos; ICAM-2 (CD 102) y ICAM-3 (CD50), tienen ambos a la integrina LFA-1 como ligando39. NCAM (CD56) y PECAM-1 (CD31) presentan adhesin homoflicas, VCAM1 (CD106) tiene como ligando a la integrina VIA-425.ICAM-1 es una molcula de distribucin amplia, se expresa en clulas no hematopoyticas como clulas endoteliales, clulas epiteliales y fibroblastos y en clulas hematopoyticas como macrfagos, linfocitos, y en pequeas cantidades en leucocitos de sangre perifrica40 . Esta molcula promueve la adhesin celular en las reacciones inmunes e inflamatorias, media la unin de clulas T con la CPA y la interaccin entre linfocitos T y B, tambin es importante en la adhesin de monocitos, linfocitos y neutrfilos al endotelio activado. La adhesin de ICAM-1 es calcio dependiente, al igual que para las otras molculas ICAM-l. Adems ICAM-1 es el receptor para rhinovirus humano42-43 y para eritrocitos infectados por el Plasmodium falciparum44-45. Esta molcula tambin est implicada en metstasis tumoral46. La expresin de ICAM-1 puede ser estimulada por IFN-gamma, IL-1beta, TNF-alfa y lipopolisacridos40. Adems se ha observado que ICAM-1 se encuentra elevado en el epitelio bronquial y en el endotelio de sujetos con asma alrgica y correlaciona fuertemente con el infiltrado de leucocitos y eosinfilos a este nivel47 Existe una forma de ICAM-l soluble (sICAM-1),que se ha identificado en suero de individuos normales, con un rango en estos de 100-200 ng/mL. Esta molcula mantiene su habilidad para unirse a LFA-1 y cuando se le identifico se pens que poda ser consecuencia indirecta de la inflamacin y el dao tisular48.Tabla 2Principales molculas de la IgSF

IgSFSinnimoLigandoDistribucin

ICAM-1CD54LFA-1Mac-1CD43Clulas endoteliales, fibroblastos, monocitos, clulas dentrticas

ICAM-2CD102LFA-1Clulas endoteliales, linfocitos, monocitos.

ICAM-3CD50LFA-1Leucocitos, linfocitos, neutrofilios, monocitos

ICAM-4Gp de LWLFA-1Glbulos rojos.

ICAM-5TelencefalinaLFA-1Microglias y leucocitos del telencfalo.

VCAM-1CD106INCAM-110VLA-4LPAM-1Monocitos, clulas sinoviales cel. endoteliales activadas, cel. dentrticas, macrfagos.

NCAM-1CD56D2CAMNKH1N-CAMheparan sulfatoNeuronas, astrocitos, leucocitos clulas T activadas clulas NK.

LFA-2CD2T11LFA-3CD59Linfocitos T y B, timocitos

LFA-3CD58LFA-2Leucocitos, eritrocitos, clulas endoteliales, clulas epitaliales fibroblastos.

PECAM-1CD31PECAM-1VitronectinaMonocitos, plaquetas, neutrfilos, clulas NK, clulas T inocentes

MADCAM-1LPAM-1L-SelectinaClulas endoteliales, mucosas, placas de Peyer, clulas linfoides inmaduras, clulas mieloides inmadura

En pacientes con dermatitis atpica el sICAM-1 se encuentra elevado y es un parmetro inmunolgico importante para monitorear la actividad de la enfermedad, adems se ha observa un incremento gradual que correlaciona con la severidad de la enfermedad. Algunos investigadores proponen que los marcadores de actividad de dermatitis atpica deben ser IL-2 soluble (sIL-2), la protena catinica del eosinfiflo (ECP), CD14 y sICAM-149-51 .Tambin esta molcula se encuentra elevada en suero de pacientes asmticos en cuadros agudos, reflejando infamacin alrgica. En el endotelio activado del tracto respiratorio de asmticos, ICAM-l es estimulada por citoquinas como IL-3, IL-5 y GM-CSF para que se exprese en la superficie del eosinfilo, adems ICAM-1 favorece el reclutamiento de eosinfilos, neutrfilos y linfocitos. No olvidemos que ICAM-1 es el receptor para el rinovirus en los linfocitos T y que este virus es al mismo tiempo el desencadenante de la mayora de ataques agudos de asma principalmente en nios52-55. Recientemente se han descrito dos nuevas molculas ICAM, una en hemates y la otra en clulas del SNC, al igual que para las tres ICAM previamente conocidas, el ligando es LFA-Tabla 3. Pricipales Selectinas

SelectinaSinnimoLigandoDistribucin

L-selectinaLECAM-1LAM-1Mel-14CD62LCD34MAdCAM-1GlyCAM-1sLex(CD15)Leucocitos

E-selectinaLECAM-2ELAM-1CD62EsLex(CD15)sLeACLAEndotelio vascular

P-selectinaLECAM-3PADGEMGMP-140CD62PsLex(CD15)PSGL-1Endotelio vascular activados, plaquetas

1 (CD11a/CD18). ICAM-4 o glicopcotena del grupo sanguneo Landsteiner-Wiener (LW) tiene 42kD. y se encuentra en la superficie de los hemates56 e ICAM-5 o telencefalina, la que se expresa en microglias y leucocitos en el telencfalo57Tambin pertenece a la IgSF el receptor CD4, sin ser una molcula de adhesin. CD4 es reconocido como receptor del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), este virus se une a linfocitos T CD4+ a travs de una glicoprotena de la envoltura de la partcula viral denomiNatla gp12058. Luego de unirse al receptor CD4, el VIH puede entrar a la clula T e inducir la formacin de clulas gigantes multinucleadas (sincitio). La formacin de este sincitio media la infeccin clula a clula y est regulado por molculas de adhesin, como es el complejo ICAM-1 /LFA-59-61.Otras molculas de adhesin de esta familia, quizs con funcin compartida son LFA-3 y LFA-2 (CD2). LFA-3, tambin denominada CD58, se expresa en macrfagos y clulas dendrticas y puede complementar la coestimulacin de clulas T a travs de la unin de la clula T con la CPA.VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) o tambin denominada CD106, se expresa en clulas endoteliales activadas, macrfagos tisulares, clulas dendrticas, y en fibroblastos de la mdula sea. VCAM-1 juega un papel importante en el reclutamiento y trfico de linfocitos al sitio de la inflamacin y media la adhesin de linfocitos, monocitos y eosinfilos al endotelio activado, tambin media la adhesin del melanoma a las clulas endoteliales y puede estar relacionado a la metstasis. Los ligandos de VCAM-1 son dos integrinas, VLA-4 (very late antigen-4), y LPAM-1 (a4b7) ambas de funciones similares.Por ltimo MadCam-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule type 1. distribuida en clulas linfoides y mieloides inmaduras, que liga a L-selectina y a L-PAM-1 (a4b7)62-64.Familia de las selectinasLas selectinas son molculas de adhesin que facilitan el contacto inicial en las interacciones del leucocito con el endotelio en la cascada de la adhesin. La familia de las selectinas slo posee tres miembros: L-selectina (LECAM-1 o LAM-1 o Mel-14 o CD62L), E-selectina (LECAM-2 o ELAM-1 o CD62E),y P-selectina (LECAM-3 o PADGEM o GMP-140 o CD62P). Las selectinas estructuralmente son glicoprotenas, constituidas por cadenas polipeptdicas transmembrana simples, poseen tres dominios. el primero, un dominio N-terminal homlogo a las lectinas dependientes de calcio, seguido de un dominio encontrado en el factor de crecimiento epidermal (EGF);seguido de protenas reguladas por complemento (CRP)65L-selectina se expresa en leucocitos y media la adhesin de neutrfilos, monocitos y algunas clulas T memoria (CD4+) al endotelio vascular, regula eventos inflamatorios, e inmunolgicos en la pared vascular, despus de la activacin leucocitaria se desprende de la membrana celular. La activacin del endotelio por lipopolisacridos (LPS) y por citoquinas como IL-1b y TNF-a, incrementan rpida y transitoriamente el nivel de esta selectina. Sus ligandos son CD34, MAdCAM-1 y GlyCAM-1 (glycosylation-dependent cell adhesion molecule typel), esta ltima una glicoproteina poco conocida que se encuentra en ganglios linfticos perifricos66-68E-selectina se expresa en sitios de inflamacin aguda con infiltrado de neutrfilos, en el endotelio vascular activando a Mac-1 por un mecanismo desconocido, adems juega un papel en la metstasis tumoral. Se incrementa transitoriamente por estimulo con IL-1b, TNF-a y LPS al igual que L-selectina. Sus ligandos son oligosacridos sialitados o sulfatados relacionados con los antgenos Lewis a y Lewis x

Figura 1. Estructura de un desmosoma (modificado de Lin MS y col. Clin Exp Immunol 1997; 107: 9-15

Tabla 4. Principales cadherinas

CadherinaSinnimoLigandoDistribucin

E-cadherinaCell CAM-120/180UvomorulinaACR-1L-CAME-cadherinaCl. epitelialesCl. Langerhans

M-cadherinaM-cadherinaCl. musculares

N-cadherinaA-CamN-Cal-CamN-cadherinaTejido neural, tejido muscular cristalino del ojo

P-cadherinaP-cadherinaRetina

T-cadherinaT-cadherinaTejido nerviosotejido muscular, retina

VE-cadherinaCD144VE-cadherinaCl. endoteliales

OB-cadherinacad-11cadherina 11Osteoblasto

Ksp-cadherinaRin

H-cadherinaCl. normales

como Sialil Lewis X (sLeX) o CD1569 y Sialil Lewis A , - y el antgeno de linfocitos cutneo (CLA)70. CLA (cutaneous lymphocyte antigen) es una glicoprotena, que se expresa en un grupo de linfocitos T memoria con tropismo cutneo, siendo el principal ligando para E-selectina en piel71P-selectina se sintetiza en clulas endoteliales y plaquetas mediando la adhesin de neutrfilos y monocitos a estas clulas, en las plaquetas se almacena en los grnulos alfa y en las clulas endoteliales en los grnulos de Weibel-Palade. Desde estos lugares se traslada a la superficie celular por estmulo de mediadores inflamatorios como trombina, histamina y leucotrieno C4. Por ltimo su sntesis es estimulada por TNF-alfa. Las P-selectinas reconocen como ligandos a Sialil LewisX y una mucina denominada PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand 1) que se expresa en neutrfilos72-73.En pacientes con melanoma primario y melanoma metastsico, la P-selectina que constitutiva mente debera estar presente en la microvasculatura, no se expresa, en cambio en lesiones melanocticas su expresin es igual que la observada en piel normal74

Figura 2. Estructura de un hemidesmosoma (modificado de Lins MS y col. Clin Exp Immunol 1997; 107:9-15

Existen formas solubles de las selectinas presentes en sangre perifrica: sL-selectina, sE-selectina, sP-selectinal. La sE-selectina se ha encontrado elevada en nios con dermatitis atopica e incremento de IgE, por alergenos alimenticios e inhalados. Al igual sICAM-1 molculas solubles se pueden determinar mediante ELISA (enzyme linked immuno sorbent assay), permitiendo monitorizar actividad de la enfermedad en pacientes con dermatitis atpica 75. En pacientes con sepsis la sE-Selectina, cuando se mantiene elevada permanentemente, se le considera un predictor de severidad y pobre sobrevida en estos pacientes76.Familia de las cadherinasLas cadherinas son molculas de adhesin calciodependientes identificadas en mamferos, aves y anfibios, son de amplia distribucin, incluso en el SNC y se expresan durante el desarrollo y en rganos adultos. Estas molculas son glicoprotenas y la mayora pueden actuar como receptor y ligando, son responsables de una adhesin clula-clula selectiva o participan durante la migracin celular para la diferenciacin de tejidos. Tambin juegan un papel fundamental en mantener la integridad de las estructuras multicelulares.Las cadherinas establecen puentes moleculares entre las clulas adyacentes formando estructuras tipo "zipper" o cierre en las regiones de la membrana donde las clulas hacen contacto. Estn constituidas por polipptidos que muestran un alto grado de homologa en su estructura (43-58%). Lascadherinas se regulan con componentes intracelulares denominados cateninas formando el complejo cadherinacatenina77. Estas cateninas son polipptidos del citoesqueleto que regulan la funcin de las cadherinas durante la morfognesis y la carcinognesis, son de tres tipos: alfacateninas, beta-cateninas y gamma-cateninas, la alfacatenina es homloga a la vinculina y es necesaria para la interaccin de la cadherina con el citoesqueleto de actina, y la gamma-catenina es idntica a la plakoglobina, una protena de la placa de desmosomas78-79.Los desmosomas o macula adherens, son organelas en forma de disco de 0,1 a 0,5 mm de dimetro que permiten la adhesin a manera de placas de presin entre las clulas epidermales, los queratinocitos; tambin entre las clulas del miocardio y clulas de Purkinje, clulas foliculares dendrticas de los linfticos y entre las clulas menngeas, otorgndoles resistencia y un lugar de anclaje para los filamentos intermedios (actina)Los desmosomas estn constituidos por protenas transmembrana y protenas citoplasmticas. Las protenas transmembrana pertenecen a la familia de las cadherinas, estas son desmogleina (Dsg) y desmocolina (Dsc), ambas protenas tienen tres isoformas denominadas Dsg l, Dsg2, Dsg3, Dsc 1, Dsc2, y Dsc3. La Dsg1 se encuentra en todos los estratos de la piel, Dsg 2 en la capa de clulas basales y la Dsg3 en el estrato espinoso. La porcin citoplasmtica est formada por polipptidos de alto peso molecular, queratocalmina, desmoplaquina1, desmoplaquina2, plakoglobina, desmoyoquina y banda 6. Los desmosomas se asocian en el citoplasma a protenas filamentosas del citoesqueleto como citoqueratinas para las clulas epiteliales, vimentina para las clulas dendrticas de los folculos linfoides y las clulas menngeas; y desmina para las clulas del miocardio 80-81.Por ultimo en el citoesqueleto, el complejo cadherina/ catenina se une a la red de filamentos de actina y a otras protenas intracitoplasmticas. La beta catenina une a la cadherina y la alfa catenina se une a los microfilamentos de actina82-83.Los hemidesmosomas son organelas que se encuentran en clulas epiteliales, incluso en los queratinocitos de la epidermis basal Al igual que los desmosomas estn formados por una placa intracelular, en su porcin citoplasmtica se insertan los filamentos intermedios de queratina y su porcin transmembrana se une a la lmina lucida.La lmina lucida es un espacio angosto que separa los queratinocitos basales de la lmina densa y de otros componentes de la lmina basal. La estructura que forman los hemidesmosomas y los componentes de la matriz extracelular, son los que dan fuerza adhesiva a la unin dermisepidermis.Los hemidesmosomas estn formados por protenas transmembrana como el componente de l25kDy el antgeno BP-180, tambin denominado BP-2 (bullous pemphigous-2), y por protenas que forman la placa como el componente de 200kD, hemidesmosoma 1 y el antgeno BP-230, que tambin se denomina BP-1. Tambin forma parte de esta estructura la integrina alfa 4 beta 6.En el carcinoma de clulas escamosas oral hay disminucin de la expresin de desmoglenas, desmocolinas y desmoplakina, esto correlaciona con prdida de la diferenciacin y metstasis.Las enfermedades ampollares como el pnfigo, son enfermedades autoinmunes caracterizadas por autoanticuerpos dirigidos contra molculas de adhesin desmosomales y hemidesmosomales. Los eptopes de la desmogleina 1 y la desmogieina 3 son reconocidos por autoanticuerpos de tipo IgG, que causan el pnfigo foliceo y el pnfigo vulgaris respectivamente. El pnfigo bulloso es mediado por autoanticuerpos de tipo IgG dirigidos contra BP18084-85. La desmogleina 2 se utiliza como marcador de desmosomas, el cual es ms especfico que la desmoplakina en clulas normales y malignas81La E-cadherina (cadherina epitelial), tambin denominada Cell-CAM 120/180 en humanos y ratones, uvomorulina en ratones, ARC-1 en perros y L-CAM (liver cell adhesion molecules) en pollos. Se encuentra en el tejido epitelial y su funcin es mantener la estructura de las capas epiteliales durante el desarrollo y la adultez. Su ligando es otra E-cadherina (adhesin homotpica). Se ha reportado que la expresin de esta molcula se encuentra disminuida en carcinoma de clulas basales, melanoma y cncer metastsico. Se postula que al disminuir la adhesin intracelular las clulas tumorales adquieren capacidad metastsica86-88. La disminucin en la expresin de esta molcula, se produce por una disfuncin, debida a la mutacin del gen de la beta-catenina89-90La forma sE-cadherina, dosada en suero, se encuentra elevada en varias enfermedades de la piel, que incluyen: pnfigo bulloso, pnfigo vulgaris y psoriasis. Tambin est marcadamente elevada en varios tipos de cncer incluso metastsico. No se ha encontrado elevada en quemados91-93.La M-cadherina (cadherina muscular), reportada en murinos, se distribuye en clulas musculares y en menos proporcin en mioblastos, esta molcula se coexpresa con N-cadherina. Se conoce poco acerca de M-cadherina94.La N-cadherina (cadherina neural) o tambin denominada A-CAM, N-Cal-CAM, se encuentra en tejido nervioso, msculo cardaco y esqueltico, y cristalino en el ojo. Su ligando es la N-cadherina y se cree que participa en la migracin celular y en la adhesin de clulas nerviosas. E-cadherina, P-cadherina y N-cadherina se asocian a las cateninas para unirse a la actina en el citoesqueleto de las clulas95La N-cadherina se ha encontrado en concentraciones elevadas en glioblastoma, rabdomiosarcoma, retinoblastoma y en concentraciones bajas en astrocitoma y tejido nervioso normal 96-98La P-cadherina (cadherina placentaria), se expresa en placenta y en clulas epiteliales. Al igual que E-cadherina, tiene un papel importante en la morfognesis de la piel. Esta cadherina slo se expresa en la capa basal de la piel, a diferencia de E-cadherina que se expresa en todas las capas de la piel y tiene unin homotpica 99-100La R-cadherina (cadherina retiniana), se identific inicialmente en la retina de los pollos, luego se reporto que se coexpresa con N-cadherina en neuroblastos en esta ave. Se une a las clulas homotpicamente y juega un papel importante en el desarrollo de la retina y probablemente en el desarrollo funcional del cerebrol0lLa T-cadherina (cadherina truncada) se distribuye en tejido nervioso, en sustancia blanca lateral y ventral, tambin en msculo esqueltico, corazn, rin, retina y en niveles bajos en pulmn. Su funcin se cree que se relaciona al crecimiento axonal, en relacin a la migracin celular de la cresta neural y mantiene la polaridad de los somites. Sus ligando son T-cadherina y N-cadherina25.La VE-cadherina (cadherina tipo 2 vascular endotelial), est presente en las clulas endoteliales al igual que las N-cadherinas, es abundante en rganos muy vascularizados como pulmn y rin102, aunque tambin se le ha descrito en clulas perineurales en nervios perifricos. Se cree que controla la permeabilidad del endotelio vascular y la barrera hematoenceflica103Se ha observado que la apoptosis endotelial, es inducida por la deprivacin de sus factores de crecimiento y correlaciona con la escisin de las beta-cateninas y de las plakoglobulinas, las que forman puentes intracelulares entre VE-cadherinas y actina unida a alfa-cateninas. A nivel extracelular tambin se produce alteracin por la apoptosis ya que las VE-cadherinas que median la interaccin entre clulas endoteliales disminuyen dramticamente de la superficie de las clulas104La OB-cadherina (cadherina osteoblstica) localizada en osteoblastos, se cree que podra tener importancia en la formacin del hueso. Tambin se encuentra en muy bajas concentraciones en pulmones, testculos y cerebro105La Ksp-cadherina (kidney specific cadherin) es especfica de rin y est limitada a las clulas epiteliales de la membrana basolateral del tbulo renal106La H-cadherina, es una cadherina recientemente descrita, se ha observado que su expresin disminuye en las clulas de carcinoma, y que antagoniza el crecimiento tumoral, sugiriendo que su funcin es mantener un fenotipo celular normal107.Receptores del cido hialurnicoEste grupo est definido funcionalmente, ms que estructuralmente, sus miembros juegan un papel importante en el crecimiento, la diferenciacin y la progresin de tumores. Los hialuronatos son componentes sacridos de la matriz extracelular con propiedades hidroflicas3. Este grupo tiene dos miembros, ambos codificados por el gen ras, el CD44 y el RHAMM (receptor for hyaluronan mediated motility)108.CD44La CD44 tambin denominada Pgp-1, H-CAM, GP90 o HERMES, es una glicoprotena transmembrana relacionada con la interaccin entre clulas y matriz extracelular, se expresa en leucocitos, clulas epiteliales, clulas gliales, fibroblastos y clulas musculares. Se le considera una molcula de adhesin, con accin quimiotctica para linfocitos en el tejido linfoide de las mucosas (placas de Peyer), adems se relaciona a activacin leucocitaria, linfopoyesis y metstasis tumoral. Inicialmente se identificaron dos isoformas de CD44, una hematopoytica o estndar o CD44H de 150kD; y otra epitelial de 80-90kD denominada CD44E, que se expresa en lneas celulares de carcinoma y que tiene alta afinidad por superficies cubiertas por hialuronatos, que son los glicosaminoglicanos ms importante de la matriz extracelular109-111 La glicoprotena CD44 estimula la agresividad de los tumores a travs del estroma rico en hialuronatos, esto se ha demostrado en varias estirpes de clulas de melanomal12-113 y en linfomas. Otra isoforma conocida como CD44V (o CD44M) se expresa en cncer de mama, en plipos adenomatosos, en cncer de colon y recto114. Esta molcula tiene como ligandos al cido hialurnico, fibronectina, colgeno: osteopontina y la quimoquina MIP-1 beta, estos ligandos se expresan en clulas endoteliales y en la matriz extracelularRHAMMLa protena RHAMM de 58 kD., activa un mecanismo locomotor que permite la adhesin entre las clulas115-117 por induccin transitoria de la fosforilacin de la protena tirosina al comportarse como una tirosina quinasa118.RHAMM se expresa en la mayora de linfocitos B perifricos y se cree que est relacionado a su activacin, en medula sea no se expresa en clulas normales, pero s en clulas de mieloma mltiple, habindose encontrado tambin en algunas subpoblaciones de linfoma no Hodking. RHAMM no se expresa en clulas T perifricas119-120. Esta molcula probablemente tenga varias isoformas, se ha comprobado la existencia de una forma soluble, que inhibe la locomocin de fibroblastos y se sugiere que existe un balance entre las isoformas, que determina en parte la motilidad de las clulas. Tambin se especula que RHAMM tendra un papel en la metastsis121.Receptores de la protena tirosina fosfatasaLa familia de receptores de la protena tirosina fosfatasa (RPTP), se relacionan a la seal intracelular y la regulacin de la adhesin clula a clula, ya que la fosforilacin produce adhesin focal Estas molculas tienen un dominio extracelular que es similar al de las molculas de adhesin y un dominio citoplasmtico con actividad cataltica relacionado exclusivamente a la seal intracelular Los miembros ms importantes de este grupo de molculas son CD45, CD135, CD148 y LAR.CD45EL receptor CD45, tambin denominado LCA (leukocyte common antigen), es una glicoprotena que no slo se expresa en clulas hematopoyticas nucleadas como se pensaba, pues se ha identificado en clulas de Langerhans epidermales122 y en clulas endoteliales estimuladas con IL-1, en este caso la isoforma CD45RO123.La principal funcin de CD45 es regular la activacin de leucocitos, principalmente de los linfocitos. Tambin se relaciona a la fosforilacin reversible, como medio de controlar el crecimiento y divisin de las clulas eucariotas124-125CD45 tiene varias isoformas: CD45RA identificado en humanos y CD45RC en ratas, que se expresan principalmente en linfocitos T y B; el CD45RB identificado en ratones se expresa en linfocitos T y B, y en monocitos. El CD45RO (o tambin denominado CD45R low) en humanos se expresa en mayor porcentaje en granulocitos y se incrementa con la edad y con la exposicin antignica, define a las clulas "memoria". Se ha determinado que CD45RA se expresa tempranamente en clulas "inocentes" durante la maduracin intratmica126Se ha observado que CD45, en las clulas T regula la unin de CD3 con el receptor de la clula T (TCR) 127-128 e induce agregacin de clulas T y monocitos, dependiente de las molculas de adhesin LFA-1/ICAM-1129 y de timocitos entre s, dependiente de LFA-1/ICAM-3, lo que tendra particular importancia en la diferenciacin de linfocitosT 130CD135Este receptor. tambin denominado FLT3, FLK2 0 STK 1, es una protena de 130 a 150kD; que se expresa en clulas CD34+ y en clulas de carcinoma131 y que estimula la produccin del factor de estimulacin de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF)132 . El ligando de CD135 acta sobre clulas hematopoyticas tempranas, estimulando de manera sinrgica con stem cell factor (SCF), adems factores estimulantes de colonias y citoquinas importantes para la hematopoyesis normal133.CD148Este receptor tambin conocido como HPTPeta, p260, oDEP-1 es una protena de 200 a 260 kD., que se expresa al igual que CD45 en las clulas hematopoyticas, principalmente en clulas B, monocitos y granulocitos. Su funcin est relacionada a la seal de transduccin en los linfocitosl34.LARLAR (leukocyte antigen-related protein) con funcin en la regulacin de la fosforilacin entre clula-clula, o clula-matriz extracelular posee un dominio extracelular similar a inmunogiobulinas y fibronectina tipo III. LAR se expresa en clulas endoteliales, clulas de msculo liso y cardaco135. Esta protena tambin se expresa en clulas epiteliales proliferantes o progenitoras y es importante para regular las seales celulares esenciales, pero la sobreproduccin de esta molcula, activa la va de las caspasas en el intracelular e induce apoptosis136APLICACIONES TERAPEUTICASLas molculas de adhesin celular. son potenciales agentes teraputicos como se ha podido demostrar en animales de experimentacin, al bloquear con anticuerpos monoclonales eptopes funcionales de la molculas de adhesin y evitando as, la formacin de lesiones inflamatorias.Los ms cercanos campos de aplicacin de estas molculas seran prevencin del dao por reperfusin isqumica, fracaso multirganos por shock y rechazo agudo de injertos. Por ejemplo anti-ICAM-1 se ha ensayado en humanos para evitar rechazos renales en pacientes de alto riesgo, y tambin en pacientes con artritis reumatoide donde se ha observado una mejora objetiva.En el campo de la farmacologa, un objetivo importante es el diseo de nuevos frmacos capaces de inhibir o bloquear la expresin de molculas de adhesin de manera selectiva. En la actualidad existen frmacos que inhiben estas molculas de manera indirecta a travs de una inhibicin de sus mecanismos inductores137-139.

UNIONES CELULARES Y MATRIZ EXTRACELULARa.Uniones Celulares

La adhesin clula clula es un proceso selectivo, de tal forma que las clulas se adhieren solamente a otros tipos especficos de clulas. Esta adhesin viene mediada por protenas transmembrana denominadas molculas de adhesin celular, que pueden dividirse en 4 grupos principales: selectinas, integrinas, sper familias de las inmunoglobulinas Ig y las cadherinas. La adhesin celular mediada por selectinas, integrinas cadherinas requiere Ca2+ o Mg2+.

i.Desmosomas

Los desmosomas son un tipo de unin celular que mantiene unidas a las clulas. Desmosomas y hemidesmosomas son las principales uniones celulares, son sitios de fijacin de superficie para los filamentos intermediosclula-clula y contacto de clula-sustrato. Las molculas transmembrana del desmosoma pertenecen a la familia de las caderinas las cuales son molculas de adhesin dependiente de calcio, mientras que en el hemidesmosoma incluyen la clase de integrinas de la matriz receptores de las clulas. En cada cruce, los dominios citoplasmticos de determinados componentes de unin transmembrana contienen terminales largas colas carboxil-excepcionalmente y no se encuentran en los miembros de la familia que participan en la vinculacin de actina a la superficie celular. Estos dominios se cree que son importantes para la regulacin del conjunto de conexiones y son especficos de unin de los filamentos intermedios a travs de protenas asociadas adaptadoras. Los acontecimientos recientes han sugerido la posibilidad de que estas uniones, adems de jugar una funcin estructural importante en la integridad de los tejidos, son aceptores y affectores de vas de sealizacin celular. Muchos componentes desmosomales y hemidesmosomales son fosfoprotenas y en ciertos casos la funcin de los sitios especficos de fosforilacin en la regulacin de las interacciones protena-protena es sin cobertura. Adems, un papel ms activo en la transmisin de seales que el control de la morfognesis durante el desarrollo yposiblemente, incluso regular el crecimiento y diferenciacin celular estn siendo definidas y componentes de la membrana citoplasmtica de estas uniones.

http://www.uv.es/derma/CLindex/CLampollosas/desmo1.htmGreen et al; 1996.Desmosomes and hemidesmosomes: structure and function of molecular components. The FASEB Journal, Vol. 10, 871-881.

ii.Unionesestrechas

La polaridad de protenas celulares est regulada por la ocludina, la cual se ha visto es una protena de unin estrecha de las ms conocidas y ms estudiadas en la actualidad y donde se ha visto con mayor relevancia su funcionalidad es en clulas epiteliales.Adems se le ha visto involucrada en la migracin celular.Las uniones estrechas,ooccludens zonula,son las reas asociadas de cerca de dosclulascuyamembranase unen formando una barrera prcticamente impermeable a los lquidos.Es un tipo decomplejo de uninpresente slo en los vertebrados.Las uniones correspondientes que se producen en los invertebrados sonuniones septadas. Los principales tipos de protenas asociadas a estas uniones son las claudinas y ocludinas.

Sus funciones son:

Llevan a cabo las clulas juntas.Ayudan a mantener la polaridad de las clulas al impedir la difusin lateral de las protenas integrales de membrana entre la apical y lateral / basal superficies, permitiendo que las funciones especializadas de cada superficie (por ejemplo, mediada por receptores de endocitosis en la superficie apical y exocitosis en la superficie basolateral) que se conserva. Este tiene como objetivo preservar el transporte transcelular.Impiden el paso de molculas e iones a travs del espacio entre las clulas. As materias realmente debe entrar en las clulas (por difusin o transporte activo ) para pasar a travs del tejido. Esta va permite controlar qu sustancias se permiten a travs. (Uniones estrechas desempean este papel en el mantenimiento de la barrera sangre-cerebro ). En la actualidad, todava no est claro si el control est activo o pasivo y cmo se forman estas vas.En un estudio para el transporte paracelular a travs de la unin estrecha en el tbulo proximal del rin, un modelo de doble va se propone: se rompe tamao que se forma por las discontinuidades poco frecuente en el complejo de TJ y numerosas circulares pequeos poros.

http://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/2-complejos.phpDu et al; 2010.The Tight Junction Protein, Occludin, Regulates the Directional Migration of Epithelial Cells.Developmental Cell,Volume 18, Issue 1, 52-63, 19

i.Uniones ComunicantesLasuniones de tipo gapconstituyen el tipo de uniones quizs ms intrigantes . muestran una amplia distribucin siendo muy numerosas en la mayora de los tejidos de la prctica total de las especies animales, median la comunicacin intercelular al permitir el paso de iones inorgnicos y otras pequeas molculas hidrosolubles entre los respectivos citoplasmas, acoplando las clulas tanto elctrica como metablicamente. Esteacoplamiento celulartiene importantes implicaciones funcionales.Unin comunicante(ingls:gap junction): Unin que forma un poro por el cual logran pasar molculas delcitoplasmade una clula al citoplasma de otra sin pasar por el espacio extracelular. La componen conexinas que se unen para formar un conexn que son compuestos de 6 subunidades.Un tipo particular de unin entre clulas animales lo constituye launin comunicante(gap junction), en este caso las membranas de ambas poseen protenas que conforman semicanales de transmembrana, que las interconectan y permiten el paso de molculas entre ambas.La evidencia de que las uniones de tipo gap median el acoplamiento elctrico y qumico entre las clulas que se hallan en contacto puede constatarse a partir de diversas fuentes.Cabe mencionar que la mayor parte de las clulas embrionarias estn acopladas entre si durante las primeras etapas del desarrollo por las uniones de tipo gap.

http://biologiamedica.blogspot.com/2010/09/contraccion-del-musculo-cardiaco-las_22.htmlAlberts et al; 2002. Biologa molecular de la clula. Uniones celulares y matriz extracelular. Omega. 641.

a.Matriz extracelular

i.Matriz extracelular de tejidos animales

Los tejidos no estn formados nicamente por clulas. Una buena parte de su volumen lo constituye el espacio extracelular, el cual est ocupado por una intrincada red macromolecular que constituye la matriz extracelular. La matrz est compuesta por polisacridos y protenas muy diversas secretadas localmente y ensamblados en una red compleja en ntima asociacin con la superficie celular.Las macromolculas que constituyen la matriz extracelular son de cuatro grandes tipos:(1) sistema colgeno(2) sistema elstico(3) proteoglicanos(4)glicoprotenas multifuncionales (laminina, fibronectina, tenascina, trombospondina y otras).

Cada una desempea funciones de manera integrada con las dems; esto hace que la matriz sea calificada como un verdadero complejo funcional. Los colgenos y el sistema elstico constituyen la arquitectura de la matriz extracelular. Las glicoprotenas actan como molculas de adhesin del sustrato intercelular, importantes en las interacciones clula-clula y clula-matriz. Los glicosaminoglicanos y proteoglicanos tienen un papel fundamental en el equilibrio hidroelectroltico y cido bsicoi.Biosntesis de colgena

La colgena es la protena ms abundante de la matriz extracelular.Los colgenos forman una gran familia de protenas que tienen por caractersticas agruparse formando una estructura supramolecular. De modo general, las molculas resultan de la asociacin de tres cadenas polipeptdicas en con una formacin caracterstica de triple hlice. Adems de la triple hlice, los colgenos poseen dominios globulares, que le confieren flexibilidad y especificidad a las molculas que los poseen.Actualmente se conocen aproximadamente 27 tipos de colgenos con diferentes localizaciones y desempean diferentes funciones. Los colgenos han sido clasificados teniendo en cuenta la forma en que se agregan: colgenos fibrilares I, II, III, V y XI y colgenos no fibrilares VI, VII, VIII, X.Cada una de las cadenas polipeptdicas de colgena es sintetizada por los ribosomas unidos a membrana e incorporada a la luz del retculo como grandes precursores, denominados procadenasalfa. Estos precursores no solo poseen en la regin amino terminal el pptido seal necesario para transportar el polipptido naciente a travs de la membrana del retculo , sino que tambin presentan otros aminocidos suplementarios , denominados propptidos, situados en las regiones amino y carboxilo terminales. Cada procadena alfa se combina con otras dos mediante enlaces de hidrgeno, formando secretadas de colgena fibrilares, son convertidas en el espacio extracelular en molculas de colgena mediante la liberacin de los propptidos. Despus de su secrecin, las molculas fibrilares de procolgena son degradadas hasta molculas de colgena las cuales se organizan en fibrillas. el colgeno est presente en diferentes tipos de tejido como se muestra en la tabla 1.

Mejasy Caadas. 2008. Fisioterapia. Respuesta fisiolgica del tejido conjuntivo de msculos y tendones tras la aplicacin de los agentes fsicos.30:6

SINTESIS DE COLGENA

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i.Glucosaminglicanos y proteoglicanos

Los proteoglicanos son complejos de macromolculas formados por la asociacincovalente entre cadenas polipeptdicas y glicosaminoglicanos. Estas ltimas seforman de polmeros de unidades de disacridos repetidas (hexosamina ms cido hexaronico y en gran parte presentan diferentes niveles de sulfatacin, como el condroitin-sulfato, dermatan-sulfato, queratan-sulfato y heparan-sulfato.El ncleo proteico de los diferentes proteoglicanos vara de peso molecular, de 19a 500 Kd. El nmero de cadenas de glicosaminoglicanos vara de 1 a 100; la estructura primaria est formada por un proteoglicano pequeo: serina-glicina, que presenta un ncleo proteico y 14 cadenas de glicosaminoglicanos.El cido hialurnico es el nico glucosaminoglicano que no se une a la cadenapeptdica; tiene un papel muy importante en la migracin celular. Facilita la hidratacin de los tejidos, debido a la gran cantidad de radicales libres, que se ligan a las molculas de agua. Por lo tanto, la hidratacin de los tejidos depende de la concentracin y el estado fisiolgico del cido hialurnico.Estudios recientes han demostrado que el cido hialurnico al unirse a la protenaB forma el complejo cido hialurnico protena B. Este complejo ha sido asociado al estmulo de la actividad de protena quinasa, que sirve como seal de traduccin a nivel celular, y tiene un papel importante en la interaccin de la superficie celular con el citoesqueleto.La funcin de los proteoglicanos es contribuir a la adhesividad celular mediantesu interaccin con la superficie celular y con otros componentes matriciales. Elsindecan, por ejemplo, proteoglicano de la membrana celular, transmite seales aprotenas transmembranales, como las integrinas, que a su vez interactan con el citoesqueleto, el cual facilita la interaccin de los filamentos de actina.La unin sindecan a la fibronectina es mediada por el heparan-sulfato. Los proteoglicanos pueden regular la diferenciacin y proliferacin celular en algunos tejidos, incluidos el cartlago, donde se observ aumento en la adhesin celular a medida que el condroblasto se diferencia en condorcito. Adems de la interaccin con fibronectina, el heparan-sulfato de los fibroblastos y de las clulas epiteliales sirve como mediador de interaccin con colgenos, siendo esta unin ms fuerte con el colgeno V.El heparan-sulfato perlecan es el primero de los proteoglicanos en aparecer en la lmina basal junto con la laminina y el colgeno IV estableciendo las bases estructurales de las membranas basales como se observa en las membranas basales trofoblstica, los vasos coriales y en la lmina basal de los epitelios en general.

i.Otras protenas estructurales de matriz extracelular

Fibronectina:El papel de las fibronectina consiste en unir las clulas a una variedad de matrices extracelulares. La fibronectina une las clulas a todas las matrices excepto la del tipo IV que involucra a la laminina como la molcula de adhesin. Las fibronectinas son dmeros de 2 pptidos similares. Cada cadena mide 6070nm de longitud y 2-3nm de grosor. Al menos 20 diferentes cadenas de fibronectina han sido identificadas que surgen del procesamiento alternativo "splicing" del RNA de la copia primaria de un slo gen de la fibronectina. Las fibronectinas contienen por lo menos 6 dominios doblados estrechamente cada uno con una alta afinidad por un diferente sustrato, como por ejemplo, heparan sulfato, colgeno (dominios separados para los tipo I, II y III), fibrina y receptores de superficie. El dominio de unin de receptores en la superficie celular contiene siempre la misma secuencia de amino cidos.Laminina:Todas las lminas basales contienen un mismo grupo de protenas determinadas y GAGs (glucosaminglicanos). Estas son el colgeno tipo IV, proteoglicanos de heparan sulfato, entactina y laminina. A la lmina basal se la llama frecuentemente matriz tipo IV. Todos los componentes de la lmina basal son sintetizados por las clulas que yacen sobre sta. La laminina une las superficies celulares a la lmina basal.Elastina:confiere a los tejidos su elasticidad, permite mediante la matriz extracelular que los tejidos recobren su conformacin original despus de una deformacin transitoria. Por lo tanto es el componente principal de las fibras elsticas.

Integrinas:Naturalmente, el enlace entre la integrina y fibronectina debe mantener una fuerza significativa para transmitir seales de vigor.Se ha sabido durante mucho tiempo que los cationes bivalentes integrinas reclutar a los efectos vinculantes ligando.Las integrinas son una familia deglicoprotenasque participan mayormente en la unin de lasclulascon lamatriz extracelular, aunque hay algunas que tambin participan en la unin clula-clula. Estn presentes en la superficie celular en elevadas concentraciones. Fundamentalmente sonreceptores de membrana, algunos reconocenfibronectina,laminina, que son componentes mayoritarios de lamatriz extracelular. Algunas de estas integrinas pueden ser especficas para una solamolcula, pero en cambio hay otras que pueden reconocer diferentesligandos. Las integrinas asocian a lamatriz extracelularcon elcitoesqueletode laclula. El tipo de ligando que se unir a una u otra integrina vendr dado por el tipo de subunidades y que posea la integrina. Entre los mltiple ligandos de las integrinas se encuentran lafibronectina, lavitronectina, elcolgenoy lalaminina. La conexin entre la clula y la matriz extracelular podra ayudar a que la clula soporte fuerzas de empuje sin ser arrancada de la matriz. La capacidad de la clula para crear este tipo de unin es de vital importancia en laontogenia.

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Du et al; 2010.The Tight Junction Protein, Occludin, Regulates the Directional Migration of Epithelial Cells.Developmental Cell,Volume 18, Issue 1, 52-63, 19

Mejasy Caadas. 2008. Fisioterapia. Respuesta fisiolgica del tejido conjuntivo de msculos y tendones tras la aplicacin de los agentes fsicos.30:6Alberts et al; 2002. Biologa molecular de la clula. Uniones celulares y matriz extracelular. Omega. 641.http://www.cellbiol.net/docs/Integrins.pdfGreen et al; 1996.Desmosomes and hemidesmosomes: structure and function of molecular components. The FASEB Journal, Vol. 10, 871-881.Arenas y Zurbaran. 2002.La matriz extracelular:El ecosistema de la clula. Salud Uninorte. Barranquilla (Col.), 16: 9-18http://www.ks.uiuc.edu/Research/fibronectin/http://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/imagenes/colageno2.pnghttp://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/ampliaciones/2-mas-que-adhesion.phphttp://www.uv.es/derma/CLindex/CLampollosas/desmo1.htmhttp://webs.uvigo.es/mmegias/5-celulas/2-complejos.php