MikronährstoffdiagnostikHämatokrit-korrelierte Vollblutanalytik

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+++ Wichtige Laborinformation +++

+++ geänderte Normwerte +++

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Die praktischen Erfahrungen aus dem Bereich der Vollblutanalytik haben gezeigt, dass die in der Literatur angegebe-nen Normwertbereiche die erheblichen alters- und geschlechtsspezifischen Unterschiede sowie die Abhängigkeit derErgebnisse von der erythrozytären Zellmasse nur unzureichend berücksichtigen. Die Zielsetzung war es, mit Hilfeeiner aussagekräftigen Datenerhebung diese Informationslücken zu schließen.

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Hämatokrit-korrelierte VollblutanalytikAlters- und geschlechtsspezifische Normwerte in der Mikronährstoffdiagnostik

Im Rahmen einer von der GANZIMMUN Diagnostics AGdurchgeführten Studie wurden, zur Erstellung alters- undgeschlechtsspezifischer Normbereiche, die Untersu-chungsergebnisse von 3.000 heparinisierten Vollblutpro-ben ausgewertet. Mittels ICP-OES* und -MS** wurden dieintra- und extrazellulären Elektrolyte Calcium, Kalium, Mag-nesium und Natrium sowie die Spurenelemente Eisen,Selen und Zink erfasst. Darüber hinaus wurde der Einflussder erythrozytären Zellmasse auf die Messergebnisseuntersucht. Dabei konnten durch mathematische Regres-sionsanalysen die Abhängigkeit der intra- und extrazellulä-ren Mikronährstoffe von der erythrozytären Zellmasse auf-zeigt werden.

Die Ergebnisse unserer Normwertstudie ermöglichen erst-malig die Festlegung alters- und geschlechtsabhängigerNormwerte und die mathematisch exakte Objektivierungpatientenabhängiger Einflussfaktoren, die den individuel-len Versorgungsstatus im Vergleich zum Normkollektiv dar-stellen.

*inductively coupled plasma optical emission spectrometry (optische Emissions-spektrometrie mittels induktiv gekoppeltem Plasma)**inductively coupled plasma mass spectrometry (Massenspektrometrie mittelsinduktiv gekoppeltem Plasma)

Die Konzentrationen der Spurenelemente und Mineralstof-fe, die überwiegend erythrozytär gebunden sind (Abb. 1)und somit in Abhängigkeit zur erythrozytären Zellmassestehen, unterliegen erheblichen Schwankungen. So führteine Hämokonzentration (Anstieg des Hämatokrit) zu

einem Anstieg der intrazellulären Elemente, während beiextrazellulären Elementen wie Natrium und Calcium ernie-drigte Untersuchungsergebnisse zu erwarten sind. Bei ver-ringerter erythrozytäre Zellmasse bzw. Anämie zeigt sicheine inverse Korrelation (Abb. 2).

Natrium

90%

10%

Calcium

90%

10%

Kalium

10%

90%

Magnesium

30%

70%

Kupfer

60%

40%

Zink

10%

90%

Selen

35%

65%

Eisen

1%

99%

Blut

zelle

nPl

asm

a/Se

rum

Vollb

lut

Abb. 1: Verteilung der Mikronährstoffe in Blutzellen und Plasma (Angaben in %).

Vollblutdiagnostik und Erythrozytenzellmasse

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In der Literatur finden sich nur spärliche Angaben über dieValidierung der Normwertbereiche für Elektrolyte im Voll-blut, wobei die letztlich zur Anwendung kommendenGrenzwerte ausgesprochen uneinheitlich ausfallen. Soschwanken die Angaben für Zink im Vollblut je nach Autorzwischen 4,0 mg/l - 7,5 mg/l1 und 7,0 mg/l - 8,0 mg/l 2. Es istdavon auszugehen, dass einerseits mit der weiten Sprei-zung zwischen oberem und unterem Cut-Off (4,0 bis 7,5mg/l) die unterschiedlichen Blutbildverhältnisse von Män-nern, Frauen und Kindern im Sinne „universeller“ Normwer-te berücksichtigt werden sollen und andererseits die deut-lich enger ausgelegten Normwertbereiche (7,0 – 8,0 mg/l)ausschließlich auf einheitliche Blutbilder bezogen sind.

Als Fazit muss hier aber gesagt werden, dass die Nichtbe-achtung der konkreten Blutbildverhältnisse ebenso wieetwaige Abweichungen des Hämatokritwertes bzw. derErythrozytenzellzahl über bzw. unter die Normwertberei-che hinaus eine präzise Beurteilung von Vollblutunter-suchungen unmöglich machen. Ebenso sind „universelle“Normwertbereiche, die die unterschiedlichen geschlechts-und altersabhängigen Normwerte des roten Blutbildesunberücksichtigt lassen, kaum interpretierbar.

Die Nachteile einer Vollblutanalytik ohne Berücksichti-gung der erythrozytären Zellmasse (Hämatokrit) sindoffensichtlich: Die in der Literatur angegebenen statisti-schen Normwerte erfolgen ohne Berücksichtigung derindividuellen erythrozytären Zellmasse, so dass bei einemhohen Messwert zunächst nicht zu erkennen ist, ob dasElement tatsächlich erhöht ist oder ob nur der Zellanteilim Blut erhöht ist, die intrazelluläre Konzentration des Ele-mentes aber im Normbereich liegt. Die Schwankungender Messergebnisse sind somit nicht nur von etwaigen

Messfehlern oder von der Unpräzision einer Methode,sondern auch von der erythrozytären Zellmasse einesIndividuums abhängig. Daraus lässt sich ableiten, dasseine Validierung des Messergebnisses ohne Kenntnis desBlutbildes nicht möglich ist.

In der praktischen Anwendung der Vollblutanalytik führtein der Vergangenheit die „blutbildbedingte Unpräzision“zu der Tatsache, dass eine objektivierbare Therapiekontrol-le häufig kaum möglich war.

erhöhtnormal

Blut

zelle

nPl

asm

a/Se

rum

Kalium

Eisen

Magnesium

Zink

erniedrigt

Abb. 2:

Bei einer erniedrigten Blutzellmasse ist zwangsläufig mit erniedrigten Konzen tra tionen derjenigen Mikronährstoffe zu rechnen, die maximalerythrozytär ge bunden sind.

Bei einer erhöhten Blutzellmasse ist zwangsläufig mit erhöhten Kon-zentrationen derjenigen Mikronährstoffe zu rechnen, die maximalerythrozytär gebunden sind.

Bewertung von Vollblutwerten ohne Berücksichtigung des Hämatokritwertes nicht möglich

Vollblutanalyse und BlutbildDie Berücksichtigung des Hämatokrits ermöglichteine korrekte Interpretation des Versorgungsstatus imVollblut. Hintergrund: Die Konzentration der über-wiegend intra zellulär gebundenen Elemente steht indirektem Zusam menhang mit der erythrozytären Zell-masse, so dass eine anämische Situation defizitäreMikronährstoffspiegel vortäuschen kann und imUmkehrschluss eine Poly globulie-Tendenz als Über-versorgung erscheinen würde.

Info

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Erstellt man ein Korrelationsdiagramm zwischen denMikronährstoff- und den Hämatorkritmesswerten, soerkennt man, dass die gesuchte Abhängigkeit näherungs-weise als linear angenommen werden kann. Man erhälterwartungsgemäß, für maßgeblich intrazelluläre Elemente,eine positive Steigung und für solche die vor allem im Plas-ma zu finden sind eine negative Steigung. Ist die Steigungder Gerade gering, so spricht dies für eine schwache HK-Abhängigkeit und damit für eine (annähernd) gleich-mäßige Verteilung des Elements zwischen Zellen und Plas-ma. Wiederum erwartungsgemäß findet man in den entsprechenden Korrelationsdiagrammen eine deutliche

Geschlechtsabhängigkeit der Ergebnisse, die sich nicht nurin unterschiedlichen Erwartungswerten für den Hämatokritsondern auch in einer unterschiedlich stark ausgeprägtenHämatokrit-Abhängigkeit (Steigung) ausdrückt.

Die Abbildungen 3a und 3b zeigen an den Beispielen derElemente Kalium und Zink die enge Abhängigkeit zwi-schen dem Hämatokritwert und der Elementkonzentrationsowie dem Geschlechtsunterschied. Der Anstieg desHämatokritwertes (Blau Männer, Rot Frauen) führt direktproportional zu einem Anstieg der Kalium- und Zinkkon-zentrationen.

Die Lösung des Problems besteht darin, die gemessenenMikronährstoffergebnisse direkt mit Hilfe des zeitgleichgemessenen Hämatokrit zu „korrelieren“. Die auf dieseWeise erhaltenen Ergebnisse sind mathematisch exakt und

berücksichtigen die individuellen Blutbildverhältnisse.Patientenalter und Geschlecht sind somit als „hämatokrit-unabhängig“ sicher interpretierbar.

Das Prinzip der Hämatokritkorrektur

Problemlösung: Hämatokrit-korrelierte Vollblutwerte

20 30 40 50 60

50

0

-50

50

0

-50

20 30 40 50 60

Abb. 3a und 3b: Steigende Hämatokritwerte (rote Linie Frauen, blaue Linie Männer) führen zu erhöhten Kalium- und Zinkspiegeln. Umgekehrt zeigen niedrige Hämatokritwerteebenso erniedrigte Spiegel der Elemente. Deutlich zeigen sich hier auch die Geschlechtsunterschiede.

Abweichung vom mittleren Wert in Prozent Hämatokrit + Frauen + Männer

Korrelation Kalium/Hämatokrit Korrelation Zink/Hämatokrit

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Demgegenüber ist in den Abb. 4a und 4b am BeispielNatrium und Calcium deutlich zu erkennen, dass die Spie-gel der extrazellulären Elemente mit zunehmenden Häma-

tokrit abfallen. Eine Hämatokritkorrelation der extrazellulären Elemente istallerdings für die Diagnostik nicht sinnvoll.

Bei Anwendung der bisherigen Vorgehensweise konntendie Ergebnisse der Vollblutanalytik – unter Berücksichti-gung der bereits dargestellten Einschränkungen – nur beiphysiologischen Blutbildverhältnissen interpretiert wer-den.

Neben den bereits dargestellten Problemen konnte durchdie Hämatokritkorrelation noch ein weiterer Störfaktor, derdie Anwendung der Mikronährstoffdiagnostik aus demVollblut erheblich einschränkte, beseitigt werden. BeiAnwendung der bisherigen Vorgehensweise konnten dieErgebnisse der Vollblutanalytik nur bei physiologischenHämatokritwerten interpretiert werden.

Mit zunehmender Abweichung des Hämatokrit entstanddas Problem, im Untersuchungsergebnis eine Erniedrigungder Elemente, die auf die reduzierte Zellmasse zurückzu-

führen ist, von tatsächlich vorliegenden Defiziten zu unter-scheiden. Somit bestand immer das Risiko, überproportio-nale Elektrolyt- und Spurenelementverschiebungen, diesich nicht mehr durch die Hämatokritwerte erklären lassen,zu übersehen oder aber die Werte fälschlicherweise alsdefizitär zu interpretieren.

Bei tendenziell anämischen Patienten müssen zwar stetshämatokrit-bedingte Erniedrigungen der Vollblutergeb-nisse erwartet werden, dennoch könnten gleichzeitig Ver-sorgungslücken vorliegen. Nur überproportionale Erniedri-gungen wären erkennbar. Eine objektive Interpretationwäre aber keinesfalls möglich. Diese Problematik ist durchdie Hämatokrit-Korrelation zuverlässig lösbar, so dass sichjetzt auch bei Patienten mit anämischen Blutbildern dieVollblutanalytik zuverlässig einsetzen lässt.

Abb. 4a und 4b: Intra- und extrazelluläre Elemente verhalten sich in Abhängigkeit zur Blutzellmasse genau gegenteilig. Steigende Hämatokritwerte (rote Linie Frauen, blaue LinieMänner) führen zu niedrigen Natrium- und Calciumwerten. Umgekehrt zeigen niedrige Hämatokritwerte höhere Spiegel beider Elemente.

Abweichung vom mittleren Wert in Prozent Hämatokrit + Frauen + Männer

Vollblutanalytik bei Anämie: bisher kaum möglich

20 30 40 50 60

50

0

-50

50

0

-50

20 30 40 50 60

Korrelation Natrium/Hämatokrit Korrelation Calcium/Hämatokrit

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Unter Berücksichtigung des oben Gesagten ist es sinnvoll,sowohl den Mikronährstoffmesswert als auch den Hämato-krit für die Auswertung auf deren jeweiligen (geschlechts-spezifischen) Median zu beziehen. Auf diese Weise lässtsich je ein Satz Korrekturgleichungen für alle Analyte beiweiblichen bzw. bei männlichen Patienten ermitteln.

Die Bestimmung dieser Gleichungen erfolgt dabei auf Basiseiner Regressionsanalyse. Eine Überprüfung der Methodeist leicht möglich, indem man die korrigierten Werte wie-der gegen den Hämatokrit aufträgt, um zu zeigen, dassnach der Korrektur keine Hämatokritabhängigkeit mehrfeststellbar ist. Da der Hämatokrit bekanntermaßen alters-abhängig ist, kann man schließlich die korrigierten Werte

nach dem Alter auswerten. Stellt man dann immer nocheine Altersabhängigkeit fest, so muss es sich um eine echteAltersabhängigkeit des Analyten handeln, die unabhängigvon der Altersabhängigkeit des Hämatokrit besteht.

Aus statistischen Gründen ist es notwendig, die Dateneines genügend großen Kollektives für die Ermittlung derMittelwerte und der Korrekturgleichungen jedes einzelnenAnalyten zu verwerten. In der GANZIMMUN Diagnostics AGwurden dazu die Untersuchungsergebnisse von 3.000 Ein-zeluntersuchungen für die Elemente Calcium, Kalium, Mag-nesium, Natrium, Kupfer, Eisen, Zink und Selen, getrenntnach Alter und Geschlecht, herangezogen.

Die Abb. 5 zeigt am Beispiel des Spurenelementes Kupfer,dass, bei der oben beschriebenen Vorgehensweise, nebenden Auswirkungen durch Alter und Blutbildverhältnisse

auch iatrogene und geschlechtstypische BesonderheitenBestätigung finden.

0 20 40 60 80 100

50

0

-50

Abb. 5: Frauen ab dem 16. Lebensjahr sind durch rote Kreuze dargestellt, unter 16 Jahre durch rote Kreise. Männer sind dementsprechend in blau dargestellt. Die Grafik zeigt deut-lich, dass Frauen zwischen ca. dem 16. und 45. Lebensjahr überproportional hohe Kupferspiegel aufweisen. Dieses Phänomen ist auf die in dieser Altersgruppe übliche Einnahmehormoneller Kontrazeptiva bzw. östrogenhaltiger Hormonpräparate zurückzuführen.

Abweichung vom mittleren Wert in Prozent Alter + Frauen o Frauen unter 16 Jahren + Männer o Männer unter 16 Jahren

Kupfer – korrigierte Altersabhängigkeit

Beurteilung der prozentualen Abweichung vom Mittelwert

Der „Pillenpeak“ bei Kupfer

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Konzentrationsabweichungen der Elemente im Vollblutoder Serum sind nicht prinzipiell als Ausdruck von Mangel-oder Überversorgungszuständen zu interpretieren. Die Ele-mente Eisen, Kupfer und Zink reagieren beispielsweise spe-zifisch im Rahmen immunologischer Reaktionen (Stimulie-rung des RES), während für die Elemente Calcium, Kalium,Natrium und Magnesium bei Veränderungen der sog.

Grundregulationen oder bei Reaktionen des neurovegeta-tiven Systems Konzentrationsabweichungen beschriebenwerden3. Die Abbildungen 6a und 6b zeigen dabei in direk-ter Abhängigkeit der vegetativen Ausgangslage charakteri-stische Verteilungsmuster zwischen den intra- und extra-zellulären Elementen.

Die Bedeutung der Vollblutanalytik für die Regulationsmedizin

Normbereich

Calcium

Magnesium Eisen Zink

Natrium

Kalium

+

–

Normbereich

Calcium

Magnesium Eisen Zink

Natrium

Kalium+

–

Abb. 6a und 6b: Darstellung des vagotonen (links) und sympathikotonen Musters (rechts).

Bekanntermaßen kommt es unter Einnahme östrogenhalti-ger Hormonpräparate bzw. der Einnahme hormonellerKontrazeptiva zu einem Anstieg der Kupferspiegel im Blut.

Die roten Markierungen in der Abbildung entsprechen denErhebungen bei Frauen (blaue Markierungen repräsentie-ren die männlichen Probanden), wobei das Alter < 16 Jahreals Kreis und das Alter > 16 Jahre als Pluszeichen dargestelltsind. Die Verteilung der Markierungen lässt erwartungsge-mäß einen deutlichen Peak im Altersbereich zwischen ca.dem 16. und 45. Lebensjahr erkennen. Dieses Phänomen

korreliert mit der in dieser Lebensphase üblichen Einnah-me hormoneller Kontrazeptiva.

Allerdings gilt bei der Beurteilung der Kupferspiegel auchzu beachten, dass Immunreaktivierungen unterschied-licher Genese (Entzündungen, maligne Erkrankungen,Autoimmunerkrankungen) zu einem Anstieg von Kupferführen. Entsprechende Zusammenhänge sollten bei männ-lichen Patienten sowie bei Frauen, die keine hormonhalti-gen Präparate einnehmen, weiterführend abgeklärt wer-den.

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Von verschiedenen Autoren wird der unmittelbare Einflussdes vegetativen Nervensystems auf die Elektrolytvertei-lung beschrieben,3,4 wobei bei den intrazellulären Spuren-elementen Zink und Eisen die gleichen Phänomene zubeobachten sind. Betrachtet man sich aber die Auswirkun-gen einer Sympathikotonie bzw. Vagotonie auf die ver-schiedenen Organ- und Stoffwechselfunktionen, findetsich auch hier die Korrelation zum Hämatokrit wieder.

Unter Sympathikotonie kommt es zu einer Hämokonzen-tration – gekennzeichnet durch einen Anstieg des Hämato-krits, während die Vagotonie zu seiner Erniedrigung führt.Somit ist – in Anlehnung an die obigen Ausführungen –eine entsprechende „Verschiebung“ der Elektrolytezwangsläufig zu erwarten. Die jeweiligen neurovegetativen Zustände bewirken dem-nach nicht unmittelbar eine Verteilungsänderung der intra-und extrazellulären Elemente, sondern eine Veränderungder Hämokonzentration.

Sympathikotonus Vagotonus

Innere Sekretion

Stoffwechsel

Blut

Elektrolyte

Hemmung der Sekretion von Insulin, insulin-like growth-factor, somatotropes Hormon undanabolen Peptiden Steigerung der Sekretion von Katecholami-nen, Glucokortikoiden und T3/4

Katabolismus � Leistung (Ergotropie) Tendenz zur Azidose

Hämatokrit steigtIgM steigt, Neutrophilie, NK-Zellen sinken

Abfall von Na+ und Ca2+

Anstieg von K+ und Mg2+

Steigerung der Sekretion von Insulin, insulin-like growth-factor, somatotropes Hormon undanabolen Peptiden Hemmung der Sekretion von Katecholaminen,Glucokortikoiden und T3/4

Anabolismus � Erholung (Trophotropie)Tendenz zur Alkalose

Hämatokrit sinktIgG steigt (?), Lymphozytose, Eosinophilie

Anstieg von Na+ und Ca2+

Abfall von K+ und Mg2+

Pathophysiologie bei dauernder autonomer Fehlsteuerung (modifiziert nach 3)

? ?

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Neben dem analytischen Ergebnis (Rohwert) wird in denBefundberichten der GANZIMMUN Diagnostics AG auchdie prozentuale Abweichung vom jeweils gültigen alters-und geschlechtsabhängigen Mittelwert der gemessenenElemente (Abb. 7) dargestellt. Auf diesem Wege ist es erst-mals möglich, sämtliche Einflussgrößen zu berücksichti-gen, die bei der Mikronährstoffdiagnostik im Vollblut rele-vant sind.

Die geänderte grafische Darstellung bietet mehrere ent-scheidende Vorteile. Die prozentuale Abweichung vomNormkollektiv ist anschaulicher zu interpretieren als dieÜbermittlung absoluter Messwerte.

Beispielsweise ist die Aussage: „Der hämatokrit-korrigierte Kaliumwert liegt 12%unterhalb des Medians“

rascher zu erfassen als: „Der korrigierte Kaliumwert beträgt 1824,8 mg/l“

mit zusätzlicher Angabe der entsprechenden Normwerte.

Die Angabe als prozentuale Abweichung vom Median desNormkollektivs ermöglicht eine von der Veränderung dererythrozytären Zellmasse unabhängige Verlaufskontrolle.Notwendige therapeutische Maßnahmen leiten sich direktaus der hämatokrit-korrelierten Abweichung ab.

Die neue grafische Darstellung ermöglicht mit einem Blick,die Untersuchungsergebnisse mit dem als senkrechte Liniedargestellten Median zu vergleichen. Der anzustrebende,optimale Versorgungsbereich liegt ca. 10% oberhalb desMedians.

Neue Wege gehen bei der Befunddarstellung und -interpretation

Abb. 7: Die Grafik zeigt die prozentualen Abweichungen der gemessenen Elemen-te von definierten Mittelwerten. Eine schnelle Orientierung wird durch den in Formder senkrechten Linie dargestellten Mittelwert ermöglicht. Die Ergebnisse sindHämatokrit-korreliert. Hier liegt z.B. das Element Selen 42% unterhalb des Mittel-wertes. Die exakte Aussage wäre: der Selenspiegel des Patienten liegt 42% unter-halb des mittleren Selengehaltes von 3.000 untersuchten Vergleichsproben.

Entsprechend es gilt bei diesem Beispiel für die Elemente Kupfer und Kalium. Dieanzustrebenden, optimalen Versorgungsbereiche liegen zwischen 10 und 20%oberhalb des Medians und werden durch Grünfärbung der Balken angezeigt.Unterhalb des Medians kann nicht mehr von einer optimalen Versorgungssituationausgegangen werden, was durch Gelbfärbung angezeigt wird. Mit zunehmenderAbweichung geht die Darstellung in den roten Bereich. Die Therapieempfehlungenbzw. Dosierungen stehen in Abhängigkeit der prozentualen Abweichungen.

erweiterte Befunddarstellung

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Bitte beachten:

In den Befunden zeigen nun die in Form einer Ampelgrafikdargestellten Messergebnisse (Abb. 8) ausschließlich die inder Probe vorliegenden Elementkonzentrationen, beidenen die blutbildbedingten Einflüsse nicht berücksichtigt

werden. Die in dieser Grafik dargestellten Ergebnisse wer-den deshalb nicht interpretiert, sondern dienen nur derOrientierung.

Literaturangaben1 Kapitel 10.10 in Thomas, L. (Herausgeber) Labor und Diagnose, 6. Auflage 2005

2 Kapitel 10.3.9 in Martin, M. (Herausgeber) Labordiagnostik in der Naturheilkunde, 3. Auflage 2006

3 Heines, J.: Die Vollblutanalyse der Elektrolyte – eine Erweiterung der Regulationsdiagnostik; Biol med 2000;29(2):80-5

4 Hietkamp, H., Bayer, W.: Die Vollblutanalyse als Instrument der Regulationsmedizin während der Kur nach F.X. Mayr; EHK 2006, 55: 525-535

Abb. 8: Messergebnisse (Absolutwerte), bei denen die blutbildenden Einflüsse nicht berücksichtigt sind.

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