Metabolismul glucidelor

În alimentaţie glucidele sunt reprezentate de: În alimentaţie glucidele sunt reprezentate de: polizaharide (60%), dizaharide (30)% şi polizaharide (60%), dizaharide (30)% şi monozaharide.monozaharide. Monozaharidele pot fi absorbite ca atare, di – şi Monozaharidele pot fi absorbite ca atare, di – şi polizaharidele se supun în prealabil hidrolizeipolizaharidele se supun în prealabil hidrolizei.. În cavitatea bucala amilaza salivară iniţiază În cavitatea bucala amilaza salivară iniţiază digestia glucidelor, care va continua în stomac, aici digestia glucidelor, care va continua în stomac, aici enzima este protejată un anumit timp de amidonul enzima este protejată un anumit timp de amidonul îngeratîngerat..

În stomac polizaharidele se transformă în În stomac polizaharidele se transformă în proporţie 35 – 48 %proporţie 35 – 48 %..

Amilaza salivară la nou-născuţi are rol important Amilaza salivară la nou-născuţi are rol important la insuficienţa secreţiei de amilază pancreatică, de la insuficienţa secreţiei de amilază pancreatică, de alt fel ca şi la bolnavii de pancreatită cronicăalt fel ca şi la bolnavii de pancreatită cronică..

În intestin continuă hidroliza glucidelor sub În intestin continuă hidroliza glucidelor sub acţiunea amilazei pancreatice până la: maltoză, acţiunea amilazei pancreatice până la: maltoză, maltotrioză şi maltotrioză şi αα – dextrine – dextrine..

Digestia are loc în marginea în perie a Digestia are loc în marginea în perie a membranei enterocitale, enzimele nu sunt membranei enterocitale, enzimele nu sunt secretate în sucul intestinalsecretate în sucul intestinal..

Maltoza, maltotrioza, Maltoza, maltotrioza, αα – dextrinele, dizaharidele – dextrinele, dizaharidele îngerate străbat prin difuzie membranele îngerate străbat prin difuzie membranele enterocitelor, unde se va desăvârşi digestiaenterocitelor, unde se va desăvârşi digestia..

Există 7 dizaharidaze care desăvârşesc digestia - Există 7 dizaharidaze care desăvârşesc digestia - complexele: sucraza-izomaltaza, maltaza-complexele: sucraza-izomaltaza, maltaza-glicoamilaza, lactaza-florizin hidrolaza şi glicoamilaza, lactaza-florizin hidrolaza şi trehalazatrehalaza..

αα – dextrinele sunt scindate de 1,6 – glucozidaza – dextrinele sunt scindate de 1,6 – glucozidaza (dextrinaza)(dextrinaza)..Trehalaza hidrolizează trehaloza – dizaharid rar Trehalaza hidrolizează trehaloza – dizaharid rar întâlnit în alimentaţieîntâlnit în alimentaţie..Glucozidazele prezintă adaptare în funcţie de Glucozidazele prezintă adaptare în funcţie de regimul alimentar – lactaza este activă la nou-regimul alimentar – lactaza este activă la nou-născuţi şi dispare după întreruperea regimului de născuţi şi dispare după întreruperea regimului de alimentarealimentare..

Absorbţia glucidelor:Absorbţia glucidelor:

Monozaharidele rezultante (glucoza, galactoza, Monozaharidele rezultante (glucoza, galactoza, fructoza) sunt eliberate în vecinătatea imediată a fructoza) sunt eliberate în vecinătatea imediată a sistemelor de transportsistemelor de transport..

Sunt necesari ionii NaSunt necesari ionii Na++, Na, Na++//KK++ ATP-aza – care ATP-aza – care eliberează energia necesară pentru absorbţieeliberează energia necesară pentru absorbţie..

Procesul de absorbţie este activ prin fosforilareProcesul de absorbţie este activ prin fosforilare..

Fosforilarea este stimulată de vitaminele BFosforilarea este stimulată de vitaminele B11, C, , C,

metionina şi hormonii suprarenalimetionina şi hormonii suprarenali..

Transportorul leagă în locuri separate glucoza Transportorul leagă în locuri separate glucoza şi Naşi Na++, glucoza părăseşte celula prin difuzie , glucoza părăseşte celula prin difuzie facilitată, Nafacilitată, Na++ este expulzat contra gradientului este expulzat contra gradientului de concentraţie prin intervenţia enzimei de concentraţie prin intervenţia enzimei NaNa++/K/K++ ATP-aza ATP-aza..

Anabaena inhibă enzima şi respectiv Anabaena inhibă enzima şi respectiv transportul glucozeitransportul glucozei..

Monozaharidele ajung prin vena portă la Monozaharidele ajung prin vena portă la ficatficat..

O parte se transformă prin gliconeogeneză în O parte se transformă prin gliconeogeneză în glicogen, glicogen, iariar alt altaa (doar glucoza) trece în (doar glucoza) trece în circulaţicirculaţie.e.

Galactoza şi fructoza sunt transformate în Galactoza şi fructoza sunt transformate în glucozăglucoză..

Glucoza sanguină este Glucoza sanguină este utiliutilizată pentruzată pentru::necesităţi energeticenecesităţi energetice;; transformatransformarere la nivelul muşchilor în glicogen. la nivelul muşchilor în glicogen.

Absorbţia glucidelor depinde de prezenţa:Absorbţia glucidelor depinde de prezenţa:

Amilazei şi a unei funcţii pancreatice normaleAmilazei şi a unei funcţii pancreatice normale..

Dizaharidazelor la nivelul enterocituluiDizaharidazelor la nivelul enterocitului..

Mucoasei intestinale normale cu mecanisme Mucoasei intestinale normale cu mecanisme de transport active normalede transport active normale..

Transferul intracelular al glucozei:Transferul intracelular al glucozei:Străbate membrana celulară în ambele sensuri Străbate membrana celulară în ambele sensuri fără consum de energie cu ajutorul unor fără consum de energie cu ajutorul unor transportatori pasivitransportatori pasivi..

Transportatorii glucozei (Glu T) sunt o familie Transportatorii glucozei (Glu T) sunt o familie de glicoproteine transmembranare, codificate de glicoproteine transmembranare, codificate de diferite genede diferite gene..

Fixarea glucozei pe faţa extracelulară a Fixarea glucozei pe faţa extracelulară a membranei determină o modificare membranei determină o modificare conformaţională a proteinei transportatoare, conformaţională a proteinei transportatoare, facilitând trecerea şi eliberarea glucozei în facilitând trecerea şi eliberarea glucozei în interiorul celuleiinteriorul celulei..

Exprimarea genetică a Glu T este dependentă de Exprimarea genetică a Glu T este dependentă de tipul de ţesut şi se deosebesc între ei prin tipul de ţesut şi se deosebesc între ei prin afinitatea pentru glucoză, exprimată prin Km.afinitatea pentru glucoză, exprimată prin Km.

Tipurile de transportatori Glu T:Tipurile de transportatori Glu T:

a)a) GluT 1GluT 1 sunt preponderenţi la nivelul eritrocitelor, sunt preponderenţi la nivelul eritrocitelor, placentei; Km placentei; Km ≈ 1 ≈ 1 mmolmmol, concentraţie inferioară , concentraţie inferioară celei de glicemie, favorizând intrarea glucozei în celei de glicemie, favorizând intrarea glucozei în celule, chiar în condiţii de hipoglicemie, în celule, chiar în condiţii de hipoglicemie, în perioadele dintre meseperioadele dintre mese..

b)b) GluT 2GluT 2 sunt preponderenţi în ficat şi pancreas, sunt preponderenţi în ficat şi pancreas, Km se cuprinde între 15 – 20 mKm se cuprinde între 15 – 20 mmolmol, concentraţie , concentraţie superioară celei de glicemie postprandială, ceea superioară celei de glicemie postprandială, ceea ce determină intrarea rapidă a glucozei provenite ce determină intrarea rapidă a glucozei provenite din absorbţia intestinală în hepatocite, în condiţii din absorbţia intestinală în hepatocite, în condiţii de hiperglicemie; în caz contrar, în situaţii de de hiperglicemie; în caz contrar, în situaţii de hipoglicemie pătrunderea glucozei în hepatocite hipoglicemie pătrunderea glucozei în hepatocite este minimăeste minimă..

c)c) GluT 3GluT 3 sunt preponderenţi la nivelul sunt preponderenţi la nivelul encefalului, placentei şi au acelaşi caracteristici encefalului, placentei şi au acelaşi caracteristici ca şi GluT 1;ca şi GluT 1;

d)d) GluT 4GluT 4 sunt preponderenţi la nivelul ţesutului sunt preponderenţi la nivelul ţesutului adipos şi muscular; Km adipos şi muscular; Km ≈ 5 m≈ 5 mmolmol, valoare , valoare apropiată de cea a glicemiei; sinteza şi apropiată de cea a glicemiei; sinteza şi afinitatea lor pentru glucoză este reglată de afinitatea lor pentru glucoză este reglată de către insulină;către insulină;

e)e) GluT 5GluT 5 sunt prezenţi în special la nivelul sunt prezenţi în special la nivelul epiteliului intestinal, unde intervin şi în epiteliului intestinal, unde intervin şi în transportul fructozei.transportul fructozei.

Reglarea exprimării şi afinităţii Reglarea exprimării şi afinităţii transportatorilor:transportatorilor:

Este asigurată de insulină;Este asigurată de insulină;Sensibilitatea la insulină este variabilă în Sensibilitatea la insulină este variabilă în

dependenţă de ţesuturi:dependenţă de ţesuturi:

în ficat în ficat GluT 2GluT 2 sunt numeroşi şi aparent sunt numeroşi şi aparent independenţi faţă de concentraţia insulinei independenţi faţă de concentraţia insulinei plasmatice; randamentul funcţionării lor este mărit, plasmatice; randamentul funcţionării lor este mărit, încât concentraţiile extra- şi intracelulare ale încât concentraţiile extra- şi intracelulare ale glucozei se echilibrează aproape instantaneu;glucozei se echilibrează aproape instantaneu;

în ţesutul adipos şi muscular GluT 4în ţesutul adipos şi muscular GluT 4 sunt sunt dependenţi de dependenţi de insulină,insulină, care stimulează sinteza care stimulează sinteza şi afinitatea lor pentru glucoză, acesta fiinşi afinitatea lor pentru glucoză, acesta fiindd unul din cele mai importante mecanisme de unul din cele mai importante mecanisme de reglare a metabolismului glucidic, deoarece reglare a metabolismului glucidic, deoarece transportorul intracelular al glucozei constituie transportorul intracelular al glucozei constituie etapa limitată de viteză etapa limitată de viteză a metabolizării sale în a metabolizării sale în aceste ţesuturi.aceste ţesuturi.

Patologiile medicale:Patologiile medicale:MalabsorbMalabsorbţia glucidelorţia glucidelor cauzată de deficienţele cauzată de deficienţele dizaharidazelor de la nivelul marginii de perie a dizaharidazelor de la nivelul marginii de perie a enterocitelor; cel mai frecvent fiind enterocitelor; cel mai frecvent fiind deficitul deficitul ereditar al lactazeiereditar al lactazei, , manifestat prin intoleranţă la manifestat prin intoleranţă la lactoză şi la nou-născuţi prin diaree în urma lactoză şi la nou-născuţi prin diaree în urma ingestiei de lapteingestiei de lapte..

Malabsorbţia congenitală a glucozei şi galactozeiMalabsorbţia congenitală a glucozei şi galactozei exprimată prin diaree severă, care poate cauza exprimată prin diaree severă, care poate cauza moartea prin deshidratare. Patologie cauzată de moartea prin deshidratare. Patologie cauzată de deficitul co-transportatorului glucoză-Nadeficitul co-transportatorului glucoză-Na++..

O

O UDP

CH2OH

H

H

HH

HOH

OH

HOO

CH2OH

H

H

HH

HOH

HO OH

NH

C O

CH3

+

UDP-D-galactoza

N-Acetil-D-glucozamina

UDPgalactozil-transferaza

O

CH2OH

H

H

HH

HOH

HO O

CH2OH

H

H

HHOH

OH

NH

C O

H

O

OH

CH3

D-Galactozil-N-acetil-D-glucozamina

Glicoproteina

Ţesuturile necapabile de lactaţieŢesuturile necapabile de lactaţie

Glanda mamară în perioada de lactaţieGlanda mamară în perioada de lactaţie

O

O UDP

CH2OH

H

H

HH

HOH

OH

HOO

CH2OH

H

H

H

HHOH

HO

OH+

UDP-D-galactoza D-glucoza

UDP

galactozil-transferaza

O

CH2OH

HH

HH

HOH

HO

O

CH2OH

HH

HOH

OHH

OH

O

alfa-lactalbumina

lactoz sintaza

OH

H OH

D-Lactoza

Insulinorezistenţa perifericăInsulinorezistenţa periferică evidenţiată la evidenţiată la nivelul celulelor musculare, unde GluT 4 nivelul celulelor musculare, unde GluT 4 răspund deficitar la secreţia de insulină, ca răspund deficitar la secreţia de insulină, ca urmare membranele celulare devin puţin urmare membranele celulare devin puţin permiabile pentru glucoză, degradarea ei permiabile pentru glucoză, degradarea ei intracelulară fiind diminuată.intracelulară fiind diminuată.

Metabolismul glicogenuluiMetabolismul glicogenuluiGlicogenul Glicogenul – principala formă de depozitare a – principala formă de depozitare a

glucozei la mamifere; virtual este prezent în glucozei la mamifere; virtual este prezent în fiecare celulă, fiind mai abundent în muşchi şi fiecare celulă, fiind mai abundent în muşchi şi ficatficat..

În muşchiÎn muşchi este depozitat sub formă de granule este depozitat sub formă de granule ((ββ-particule-particule) ) în citoîn citozzol şi R.E., ol şi R.E., în ficat în ficat totalitatea totalitatea de de ββ-particule formează -particule formează αα-particule-particule vizibile la vizibile la microscopul electronicmicroscopul electronic..

Greutatea moleculară medie a glicogenului este Greutatea moleculară medie a glicogenului este de câteva milioane Da (10.000 – 50.000 resturi de câteva milioane Da (10.000 – 50.000 resturi de glucoză pe moleculă).de glucoză pe moleculă).

Granulele depozitate conţin enzime necesare Granulele depozitate conţin enzime necesare sintezei, degradării şi reglării acestor căisintezei, degradării şi reglării acestor căi..

Conţinutul glicogenului hepatic este dependent Conţinutul glicogenului hepatic este dependent de disponibilitatea glucozei şi a precursorilor în de disponibilitatea glucozei şi a precursorilor în gluconeogeneză. Ficatul este responsabil de gluconeogeneză. Ficatul este responsabil de menţinerea nivelelor glucozei în sângemenţinerea nivelelor glucozei în sânge..

Glicogenul muscular diferă mai puţinGlicogenul muscular diferă mai puţin la la semnalele regimului alimentar, dar este semnalele regimului alimentar, dar este dependent de ritmul contracţiilor muscularedependent de ritmul contracţiilor musculare..

Glicogeneza şi glicogenoliza sunt căi Glicogeneza şi glicogenoliza sunt căi metabolice separate care au numai o enzimă în metabolice separate care au numai o enzimă în comun – comun – fosfoglucomutazafosfoglucomutaza..

Sinteza şi degradarea glicogenului sunt reglate Sinteza şi degradarea glicogenului sunt reglate reciproc – stimularea uneia inhibă altareciproc – stimularea uneia inhibă alta, v, viteza iteza sintezei este invers proporţională cu sintezei este invers proporţională cu degradarea lui.degradarea lui.

Mecanismul general de control este Mecanismul general de control este fosforilare/defosforilare sau dependent de fosforilare/defosforilare sau dependent de efectorii alosterici (glucoza, Glu-6-P şi efectorii alosterici (glucoza, Glu-6-P şi nucleotidele: ATP, ADP, AMP, UDP)nucleotidele: ATP, ADP, AMP, UDP)..

Reglarea metabolizmului glicogenului în ficat şi Reglarea metabolizmului glicogenului în ficat şi muşchi este diferit, care e dependentă de muşchi este diferit, care e dependentă de receptorii respectivireceptorii respectivi..

GlicogeninGlicogeninaa

TyrTyr194194

UDP-glucozaUDP-glucoza

UDPUDP

Protein-tirozin-glicoziltransferaza(glicogenina)

1

Glicogen sintazaGlicogen sintaza2

Glicogenina

UDP-glucozaUDP-glucoza

UDPUDP

3

Glicogenina

Glicogen sintazaGlicogen sintaza

UDP-glucozaUDP-glucoza

UDPUDP

4Glicogen sintaza

UDP-glucozaUDP-glucoza

UDPUDP

Glicogen sintaza, enzima de ramificarea glicogenului

5

......

......

......

Particule de glicogen

Glicogen sintazaGlicogen sintaza

Muşchii:Muşchii:Glicogenul este combustibil pentru metabolismul Glicogenul este combustibil pentru metabolismul anaerobic în explozia contracţiei musculareanaerobic în explozia contracţiei musculare..De altfel şi epinefrina semnalează o necesitate în De altfel şi epinefrina semnalează o necesitate în activitatea muscularăactivitatea musculară..Glicogenul din muşchi nu este o sursă de glucoză Glicogenul din muşchi nu este o sursă de glucoză pentru alte ţesuturi şi nu e sensibil la nivelul pentru alte ţesuturi şi nu e sensibil la nivelul glucozei în sângeglucozei în sânge..GS musculară (340 kDa) tetramer cu subunităţi GS musculară (340 kDa) tetramer cu subunităţi identice care există în câteva forme. GS A în identice care există în câteva forme. GS A în forma activă defosforilată conţine cel puţin 9 forma activă defosforilată conţine cel puţin 9 resturi de serină la extremităţile moleculei care resturi de serină la extremităţile moleculei care pot fi fosforilate de PKpot fi fosforilate de PK..

o o o o o

o o o

TerminaTerminaţii nereducătoareţii nereducătoareLegătura (Legătura (αα1→6)1→6)

GlicogenGlicogen

GGlicogen fosforilazalicogen fosforilaza

Molecule de glucoză 1-fosfatMolecule de glucoză 1-fosfat AActivitate transferazică a enzimeictivitate transferazică a enzimeice hidrolizează structura ramificatăce hidrolizează structura ramificată

Pi

AActivitate (ctivitate (αα1→6) glucozidazică1→6) glucozidazică a enzimei ce hidrolizează a enzimei ce hidrolizează structura ramificatăstructura ramificată GlucozăGlucoză

Polimer (Polimer (αα1→4) neramificat;1→4) neramificat;substrat pentru viitoarea acţiune fosforilazicăsubstrat pentru viitoarea acţiune fosforilazică

H2O

GF este reglată de fosforilaz kinaza care GF este reglată de fosforilaz kinaza care convertează forma dimerică prin intermediul convertează forma dimerică prin intermediul MgMg2+2+ şi fosforilării a două resturi de Ser în şi fosforilării a două resturi de Ser în forma activăforma activă..

Fosforilaz kinaza este un hexadecamer care are Fosforilaz kinaza este un hexadecamer care are 4 subunităţi diferite:4 subunităţi diferite:

1)1) αα (Mm 145 kDa) sau (Mm 145 kDa) sau άά (Mm 133 kDa);(Mm 133 kDa);

2)2) ββ (Mm 128 kDa); (Mm 128 kDa);

3)3) γγ (Mm 44,700 Da); (Mm 44,700 Da);

4)4) δδ (Mm 16,000 Da). (Mm 16,000 Da).

Prezenţa subunităţii Prezenţa subunităţii αα sau sau άά depinde de ţesut; depinde de ţesut;

SStoichiometria toichiometria este este αα44(sau (sau άά44))ββ44γγ44δδ44..

Activitatea FK are o cerinţă absolută pentru Activitatea FK are o cerinţă absolută pentru CaCa2+2+, care se leagă de subunitatea , care se leagă de subunitatea δδ..

Secvenţa de aminoacizi a acestei subunităţi Secvenţa de aminoacizi a acestei subunităţi este aproape identică cu cea a calmodulinei, este aproape identică cu cea a calmodulinei, cu patru situsuri de legare a calciuluicu patru situsuri de legare a calciului..

Dar spre deosebire de calmodulină, Dar spre deosebire de calmodulină, subunitatea subunitatea δδ este parte integră a enzimei şi nu este parte integră a enzimei şi nu disociază în adisociază în abbsenţa Casenţa Ca2+2+..

MMetabolismului glicogenului în muşchietabolismului glicogenului în muşchi

Insulina regleaInsulina reglează metabolismul glicogenului în ză metabolismul glicogenului în muşchi, ultimul este un loc major al absorbţiei muşchi, ultimul este un loc major al absorbţiei glucozei insulino-dependente; ce este mediată glucozei insulino-dependente; ce este mediată de GluT 4de GluT 4..

Fixarea insulinei de receptor iniţiază cascada Fixarea insulinei de receptor iniţiază cascada de reacţii fosforilare/defosforilarede reacţii fosforilare/defosforilare..

Reglarea Reglarea metabolismului metabolismului glicogenului în ficat:glicogenului în ficat:

El este rezerva imediată de Glu pentru alte El este rezerva imediată de Glu pentru alte ţesuturi – metabolismul cărora este dependent ţesuturi – metabolismul cărora este dependent de menţinerea concentraţiei de glucoză în de menţinerea concentraţiei de glucoză în sângesânge..

GluT 2 nu este reglat de insulină – GluT 2 nu este reglat de insulină – concentraţia Glu în sânge şi hepatocite sunt concentraţia Glu în sânge şi hepatocite sunt egaleegale..

În perioadele de foame (post în ajun), exerciţii În perioadele de foame (post în ajun), exerciţii fizice moderate, stresul, şocul hipovolemic fizice moderate, stresul, şocul hipovolemic este stimulată glicogenolizaeste stimulată glicogenoliza..

La foame îndelungată gluconeogeneza menţine La foame îndelungată gluconeogeneza menţine concentraţia glucozei în sângeconcentraţia glucozei în sânge..

În timpul realimentării rezervele de glicogen sunt În timpul realimentării rezervele de glicogen sunt restabilite prin G-6-P obţinută în gluconeogeneză restabilite prin G-6-P obţinută în gluconeogeneză ((AAAA, glicerol, propionat), glicerol, propionat)..

Reglează fenomenele glucagonul, vasopresina, Reglează fenomenele glucagonul, vasopresina, angiotensina II, adrenalinaangiotensina II, adrenalina..

Controlul stării fosforilare/defosforilare este Controlul stării fosforilare/defosforilare este mediat de Camediat de Ca2+2+, cAMP, concentraţia glucozei, cAMP, concentraţia glucozei..

Creşterea postprandială a Glu în sânge Creşterea postprandială a Glu în sânge contribuie la inhibarea glicogenolizcontribuie la inhibarea glicogenolizeei şi i şi activarea sintezeiactivarea sintezei..

Bolile de Bolile de depozitare a depozitare a glicogenuluiglicogenului

I.I. Boala “von Gierke”(Boala “von Gierke”(glicogenoza hepatorenalăglicogenoza hepatorenală):):Tip ATip A ddeficienţă de glucozo-6-fosfatază în ficat, eficienţă de glucozo-6-fosfatază în ficat,

intestin şi rinichi;intestin şi rinichi; sstructura glicogenului este normală;tructura glicogenului este normală; hhipoglicemie cauzată hormonal, cetoză;ipoglicemie cauzată hormonal, cetoză; ggalactoza şi fructoza nu sunt convertite la alactoza şi fructoza nu sunt convertite la

glucoză.glucoză.Tip BTip B ddeficienţa transportorului glucozo-6-fosfatului eficienţa transportorului glucozo-6-fosfatului

în membrana microzomală a hepatocitului; în membrana microzomală a hepatocitului; sstructura glicogenului este normală;tructura glicogenului este normală; cclinic identic cu tipul A.linic identic cu tipul A.

Tip CTip C ddeficienţa transportului fosfatului în membrana eficienţa transportului fosfatului în membrana

micromicrozzomală a hepatocitului;omală a hepatocitului; sstructura glicogenului este normală;tructura glicogenului este normală; cclinic identic cu tipul A.linic identic cu tipul A.

Tip DTip D ddeficienţa transportorului GluT 7eficienţa transportorului GluT 7 sstructura glicogenului este normală;tructura glicogenului este normală; cclinic identic cu tipul A.linic identic cu tipul A.

II.II. Boala “Pompe” Boala “Pompe” (glicogeneză generalizată)(glicogeneză generalizată)::ddeficit de eficit de αα-1,4-glucozidază lizozomală-1,4-glucozidază lizozomală sstructura glicogenului este normală;tructura glicogenului este normală; concentraţii excesive de glicogen în vacuole concentraţii excesive de glicogen în vacuole

anormale din citozol;anormale din citozol; în unele cazuri inima este principalul organ în unele cazuri inima este principalul organ

implicatimplicat cu moarte timpurie cu moarte timpurie, în altele , în altele ̶ ̶ sistemul nervos este afectat sever;sistemul nervos este afectat sever;

valori normale ale zahărului sanguin.valori normale ale zahărului sanguin.

III.III. Boala “Forbes”, “Cori” Boala “Forbes”, “Cori” (dextrinoza limitată)(dextrinoza limitată)::deficienţa enzimei amilo-1,6-glucozidazei deficienţa enzimei amilo-1,6-glucozidazei

(enzima de deramifiere);(enzima de deramifiere); structura glicogenului este anormală: lanţul structura glicogenului este anormală: lanţul

extern lipseşte sau este foarte scurt, numărul extern lipseşte sau este foarte scurt, numărul punctelor de ramificaţie este mărit;punctelor de ramificaţie este mărit;

hipoglicemie, răspuns hiperglicemic diminuat la hipoglicemie, răspuns hiperglicemic diminuat la epinefrină sau glucagon şi normal la fructoză şi epinefrină sau glucagon şi normal la fructoză şi galactoză;galactoză;

în proces este afectat ficatul, inima, muşchii în proces este afectat ficatul, inima, muşchii scheletici.scheletici.

IV.IV. Maladia Andersen Maladia Andersen (deficienţa de ramificare, (deficienţa de ramificare, amilopectinoză)amilopectinoză)::

deficienţa enzimei de ramifiere (1,4deficienţa enzimei de ramifiere (1,4→1,6)-→1,6)-transglucotransglucozzilazei;ilazei;

structura glicogenului este anormală: lanţ structura glicogenului este anormală: lanţ foarte lung intern şi neramificat extern;foarte lung intern şi neramificat extern;

boală rară, dificil de recunoscut;boală rară, dificil de recunoscut;depozitarea glicogenului anormal;depozitarea glicogenului anormal;progresează ciroza hepatică şi evoluţia este progresează ciroza hepatică şi evoluţia este

fatală până la vârsta de 20 ani.fatală până la vârsta de 20 ani.

V.V. Boala “McArdle”:Boala “McArdle”:deficienţa glicogen fosforilazei musculare deficienţa glicogen fosforilazei musculare

(miofosforilază);(miofosforilază); structura glicogenului este normală;structura glicogenului este normală; conţinut mărit a glicogenului muscular (2,5-conţinut mărit a glicogenului muscular (2,5-

4,1%, în normă 0,2-0,9%);4,1%, în normă 0,2-0,9%);nivel scăzut în sânge a lactatului şi piruvatului nivel scăzut în sânge a lactatului şi piruvatului

după exerciţii, scăderea pH-ului nu are loc.după exerciţii, scăderea pH-ului nu are loc.

mioglobinurie după exerciţii intense, mioglobinurie după exerciţii intense, slăbiciune temporară şi crampe ale muşchilor slăbiciune temporară şi crampe ale muşchilor scheletali;scheletali;

răspuns hiperglicemic normal la epinefrină răspuns hiperglicemic normal la epinefrină (datorită enzimei hepatice normale);(datorită enzimei hepatice normale);

pronostic bun.pronostic bun.

VI.VI. Boala “Hers”:Boala “Hers”:deficienţa glicogen fosforilazei hepatice deficienţa glicogen fosforilazei hepatice

(hepatofosforilaza);(hepatofosforilaza); structura glicogenului este normală;structura glicogenului este normală; este o formă atenuată a afecţiunii von Gierke;este o formă atenuată a afecţiunii von Gierke;hepatomegalie glicogenică;hepatomegalie glicogenică;hipoglicemie şi cetoză blândă. hipoglicemie şi cetoză blândă.

VII.VII. Maladia Tarui:Maladia Tarui: insuficienţa fosfofructokinazei musculare;insuficienţa fosfofructokinazei musculare; structura glicogenului este normală;structura glicogenului este normală; tablou clinic similar cu maladia McArdle;tablou clinic similar cu maladia McArdle; sunt afectate şi eritrocitele ce determină o sunt afectate şi eritrocitele ce determină o

hemoliză intensă;hemoliză intensă;are loc acumularea lactatului;are loc acumularea lactatului;nu este complet clar de ce acest defect rezultă nu este complet clar de ce acest defect rezultă

prin creşterea depozitării glicogenului.prin creşterea depozitării glicogenului.

VIII.VIII. Glicogenoza de tip VIII:Glicogenoza de tip VIII: reducerea activării fosforilazei în hepatocite reducerea activării fosforilazei în hepatocite

şi leucocite;şi leucocite; structura glicogenului este normală;structura glicogenului este normală;hepatomegalie, creşterea depozitării hepatomegalie, creşterea depozitării

glicogenului hepatic;glicogenului hepatic; etiologie neclară.etiologie neclară.

Deficitul de glicogen sintazăDeficitul de glicogen sintază se caracterizează prin: hipoglicemie, se caracterizează prin: hipoglicemie,

amplificarea cetogenezei, retard de creştere, amplificarea cetogenezei, retard de creştere, deces precoce;deces precoce;

Deficitul de fosforilaz kinază Deficitul de fosforilaz kinază

(glicogenoză de tip IX) şi deficitul de (glicogenoză de tip IX) şi deficitul de proteinkinază (glicogenoza de tip X)proteinkinază (glicogenoza de tip X)

se caracterizează prin hipoglicemie şi se caracterizează prin hipoglicemie şi hepatomegalie.hepatomegalie.

Majoritatea glicogenozelor sunt afecţiuni Majoritatea glicogenozelor sunt afecţiuni ereditare ce duc la acumularea glicogenului ereditare ce duc la acumularea glicogenului în ţesuturi şi afectarea metabolismului în ţesuturi şi afectarea metabolismului glucidic, cu generarea simptomelor clinice glucidic, cu generarea simptomelor clinice ca: hepatomegalie, hipoglicemie, hipotonie ca: hepatomegalie, hipoglicemie, hipotonie musculară, deficit energetic în caz de efort musculară, deficit energetic în caz de efort fizic.fizic.

Glucoza

Glucoza – 6 – fosfat

2

Fructoza – 6 – fosfat

Glicoliza (Calea Embden-Mejerhof)Glicoliza (Calea Embden-Mejerhof)

OH

OH

OHH

HOH

H

OH

H 1

23

4

5

6

CH2HO

OHO

HOH

CH2 OH

OH

H

H

CH2OP

OH

OH

OHH

HOH

H

OH

H 1

23

4

5

6

CH2OP

ATP

ADP

1

Fructoza – 6 – fosfat OHO

HOH

CH2 OH

OH

H

H

CH2OP

ATP

ADP

3

OHO

HOH

CH2 O

OH

H

H

CH2OP P

Fructoza – 1,6 – bifosfat

Gliceraldehida – 3 – fosfat

+

Dihidroxiaceton fosfat

4

P O CH2 CH C

O

HOH

P O CH2 C

O

CH2OH

5

5

P O CH2 CH C

O

HOH

Gliceraldehid 3 – fosfat (2)

1,3 – Bifosfoglicerat (2)

3 – Fosfoglicerat (2)

2 Pi2 NADH+

2 NADH + H+

6

P O CH2 CH C

O

OHO P

2 ADP

2 ATP

7

P O CH2 CH C

O

OH O-

2 – Fosfoglicerat (2)

Fosfoenolpiruvat (2)

Piruvat

8CH2 C

O

O-O

P

CH

OH

2 H2O

9CH2 C

O

O-O

P

CH

2 ADP

2 ATP

10

CH2 C

O

O-

C

O

Patologiile medicale:Patologiile medicale:

Mutaţiile la nivelul genei glucokinazeiMutaţiile la nivelul genei glucokinazei cauzează apariţia unei boli monogenice cu cauzează apariţia unei boli monogenice cu debut precoce de tip MODY-2 – scade nivelul debut precoce de tip MODY-2 – scade nivelul glicolizei în ficat şi pancreas ce duce la glicolizei în ficat şi pancreas ce duce la creşterea glicemiei şi hipersecreţia de insulină.creşterea glicemiei şi hipersecreţia de insulină.

Dar totuşi nivelul insulinei sintetizată este mult Dar totuşi nivelul insulinei sintetizată este mult diminuat ca urmare a deficitului energetic la diminuat ca urmare a deficitului energetic la nivelul beta celulelor din pancreas.nivelul beta celulelor din pancreas.

În ficat se diminuează glicogenogeneza şi se În ficat se diminuează glicogenogeneza şi se amplifică gluconeogeneza, ca răspuns la amplifică gluconeogeneza, ca răspuns la micşorarea glicolizei. micşorarea glicolizei.

Deficitul piruvat kinazei:Deficitul piruvat kinazei:

Blochează fluxul intermediarilor la nivelul Blochează fluxul intermediarilor la nivelul glicolizei.glicolizei.

Clinic apar anemii hemolitice ereditare, Clinic apar anemii hemolitice ereditare, datorită imposibilităţii desfăşurării glicolizei în datorită imposibilităţii desfăşurării glicolizei în eritrocite.eritrocite.

Enolaza:Enolaza:

Este inhibată sub acţiunea florurei de sodiu, Este inhibată sub acţiunea florurei de sodiu, care acţionează ca inhibitor competitiv, care acţionează ca inhibitor competitiv, blocând glicoliza şi producerea acidului lactic blocând glicoliza şi producerea acidului lactic în hematii. Efectul inhibitor se datorează în hematii. Efectul inhibitor se datorează formării unui complex între P, Mgformării unui complex între P, Mg2+2+, NaF., NaF.

Deficitul piruvat dehidrogenazei sau blocarea Deficitul piruvat dehidrogenazei sau blocarea lanţului respirator mitocondrial:lanţului respirator mitocondrial:

AAntrenează acumularea excesivă a acidului ntrenează acumularea excesivă a acidului piruvic cu geneză glicolitică, care va fi piruvic cu geneză glicolitică, care va fi convertit în acid lactic – cu apariţia acidozei convertit în acid lactic – cu apariţia acidozei respective, primară sau secundară.respective, primară sau secundară.

Deficitul ereditar a LDH:Deficitul ereditar a LDH:

Cauzează apariţia unor miopatii metabolice, Cauzează apariţia unor miopatii metabolice, manifestate prin reducerea nivelului seric al manifestate prin reducerea nivelului seric al lactatului şi intoleranţă la efort fizic.lactatului şi intoleranţă la efort fizic.

Distribuţia izoenzimelor tisulare ale LDH:Distribuţia izoenzimelor tisulare ale LDH:

LDHLDH11 şi LDH şi LDH22 sunt principalele izoforme în sunt principalele izoforme în

inimă, rinichi, creier şi eritrocite.inimă, rinichi, creier şi eritrocite.

LDHLDH33 şi LDH şi LDH44 – predominante în glandele – predominante în glandele

endocrine, splină, timus, leucocite şi trombocite;endocrine, splină, timus, leucocite şi trombocite;

LDHLDH44 şi LDH şi LDH55 – preponderent se află în ficat şi – preponderent se află în ficat şi

muşchii scheletici.muşchii scheletici.

Distribuţia izoenzimelor LDH în serul Distribuţia izoenzimelor LDH în serul sanguim este următoarea:sanguim este următoarea:

LDHLDH11 << LDH LDH22 >> LDH LDH33 >> LDH LDH44 <=><=> LDH LDH55

Infarctul miocardic:Infarctul miocardic:

Creşte atât LDHCreşte atât LDH11 cât şi LDH cât şi LDH22, dar LDH, dar LDH11 >>

LDHLDH22..

Maladiile mioplastice, limfoproliferative şi Maladiile mioplastice, limfoproliferative şi trombocitare:trombocitare:

CCreşte LDHreşte LDH33 cu mult faţă de LDH cu mult faţă de LDH22..

Infarctul pulmonar:Infarctul pulmonar:

Se majorează LDHSe majorează LDH22 şi LDH şi LDH33..

Afecţiuni ale ficatului şi muşchilor:Afecţiuni ale ficatului şi muşchilor:

Se depisteză valori majore ale LDHSe depisteză valori majore ale LDH55. .

HO C

O

O-

+ CH3 C

O

C

O

O-

ATP

ADP + Pi

Oxaloacetat

Bicarbonat Piruvat

piruvatcarboxilaza

C

O

O-

CH2 C

O

O

-O

C

+

Guanozina O

O

P

O-

O P

O-

O

P

O-

O

O

O-

Oxaloacetat

GTP

GDP

CO2

CH2 C COO-

O PO32-

Fosfoenolpiruvat

FEPcarboxikinaza

Acidoza lactică primarăAcidoza lactică primară::

Sindrom metabolic caracterizat prin acumularea Sindrom metabolic caracterizat prin acumularea acidului lactic în sânge (valori mai mari de 5 acidului lactic în sânge (valori mai mari de 5 mmol/L), concomitent cu scăderea pH-ului mmol/L), concomitent cu scăderea pH-ului sanguin sub 7sanguin sub 7..2.2.

Cauzele apariţiei acidozei lactice:Cauzele apariţiei acidozei lactice:deficit ereditar al PDH sau carenţa vitaminei deficit ereditar al PDH sau carenţa vitaminei

BB11;;

imposibilitatea regenerării formei oxidate a imposibilitatea regenerării formei oxidate a coenzimei NADcoenzimei NAD++ la nivelul LRmt prin dificitul la nivelul LRmt prin dificitul unei componente sau blocarea FO;unei componente sau blocarea FO;

producerea excesivă de NADH (intoxicaţie cu producerea excesivă de NADH (intoxicaţie cu alcool);alcool);

deficitul enzimelor gluconeogenezei (piruvat deficitul enzimelor gluconeogenezei (piruvat carboxilaza, glucozo-6-fosfataza);carboxilaza, glucozo-6-fosfataza);

accelerarea glicolizei anaerobe (efort fizic accelerarea glicolizei anaerobe (efort fizic prelungit);prelungit);

Preponderent se manifestă în perioada Preponderent se manifestă în perioada neonatală, se caracterizează prin deficit neonatală, se caracterizează prin deficit energetic tisular în special în organele cu energetic tisular în special în organele cu activitate metabolică intensă (insuficienţă activitate metabolică intensă (insuficienţă hepatorenală, encefalopatie metabolică).hepatorenală, encefalopatie metabolică).

Tratamentul vizează administrarea Tratamentul vizează administrarea substanţelor nutritive de natură lipidică a căror substanţelor nutritive de natură lipidică a căror oxidare este independentă de CPDH.oxidare este independentă de CPDH.

Acidoza lactică secundară:Acidoza lactică secundară:

Se întâlneşte în situaţiile caracterizate prin Se întâlneşte în situaţiile caracterizate prin hipoxie sahipoxie sauu anoxie prelungită (şoc, hipoperfizie, anoxie prelungită (şoc, hipoperfizie, insuficienţă cardiovasculară).insuficienţă cardiovasculară).

În carenţele de vitamină BÎn carenţele de vitamină B11..

Tratamentul constă în mărirea ratei de Tratamentul constă în mărirea ratei de perfuzie tisulară şi administrarea vitaminei perfuzie tisulară şi administrarea vitaminei BB11..

Se depistează în afecţiunile intestinului subţire Se depistează în afecţiunile intestinului subţire (malabsorbţie, rezecţie intestinală) – lactatul (malabsorbţie, rezecţie intestinală) – lactatul este rezultatul activităţii bacteriilor anaerobe.este rezultatul activităţii bacteriilor anaerobe.

Tratamentul – se utilizează antibiotice, se va Tratamentul – se utilizează antibiotice, se va limita folosirea carbohidraţilor şi este limita folosirea carbohidraţilor şi este necesară recolonizarea florei bacteriene.necesară recolonizarea florei bacteriene.

GluconeogenezaGluconeogenezaAlanina

Piruvat

Alanina Piruvat

CO2

ATP

ADP

Oxaloacetat

NADH

NAD+

Malat

Malat

MITOCONDRIE

NADH

NAD+

Oxaloacetat

GTP

GDP

CO2

Fosfoenolpiruvat

ADP

ATP

Fosfoenolpiruvat

2-Fosfoglicerat

3-Fosfoglicerat

ATP

ADP

ADP

ATP

1,3 - Bifosfoglicerat

Gliceraldehid 3-fosfat Dihidroxiaceton fosfat

Fructoza 1,3 - bifosfat

NADH

NAD+

NAD+

NADH

Fructoza 6 - fosfat

PiATP

ADP

Fructoza 6 - fosfat

Glucoza 6 - fosfat

Glucoza

PiATP

ADP

Glucoza 1 - fosfat

Glicogen

UTP

UDP

GluconeogeneGluconeogeneza:za:

GluGlu – – combustibil predominant pentru celulele combustibil predominant pentru celulele dependente de metabolismul anaerob, lipsite de dependente de metabolismul anaerob, lipsite de mitocondrii şi ţesuturi (creier) care în mod mitocondrii şi ţesuturi (creier) care în mod normal nu pot folosi alt combustibil metabolic.normal nu pot folosi alt combustibil metabolic.

Creierul nu poate utiliza acizii graşi, deoarece ei Creierul nu poate utiliza acizii graşi, deoarece ei sunt fixaţi de albumina serică şi nu trec prin sunt fixaţi de albumina serică şi nu trec prin bariera hematoencefalică.bariera hematoencefalică.

Corpii cetonici sunt combustibili alternativi.Corpii cetonici sunt combustibili alternativi.

Conţinutul de glicogen în creier este mic în Conţinutul de glicogen în creier este mic în comparaţie cu necesităţile lui – comparaţie cu necesităţile lui – gluconeogeneza este un proces esenţial pentru gluconeogeneza este un proces esenţial pentru supravieţuire.supravieţuire.

Gluconeogeneza micşorată duce la Gluconeogeneza micşorată duce la hipoglicemie, cu o daună ireversibilă pentru hipoglicemie, cu o daună ireversibilă pentru creier, nivelul de glucoză mai jos decât 2,2 creier, nivelul de glucoză mai jos decât 2,2 mmol/L la adulţi, şi 1,7 la nou-născuţi mmol/L la adulţi, şi 1,7 la nou-născuţi reprezintă o hipoglicemie severă.reprezintă o hipoglicemie severă.

Un nivel scăzut de glucoză este rezultatul:Un nivel scăzut de glucoză este rezultatul:Utilizării glucozei sau producerii ei scăzute, sau a Utilizării glucozei sau producerii ei scăzute, sau a

ambelor cauze.ambelor cauze.Utilizarea mărită apare în hiperinsulinemie Utilizarea mărită apare în hiperinsulinemie

secundară.secundară.La o însărcinată diabetică, hiperglicemia mamei La o însărcinată diabetică, hiperglicemia mamei

duce la hiperglicemia fătului, care cauzează duce la hiperglicemia fătului, care cauzează hiperinsulinemie neonatală a fătului.hiperinsulinemie neonatală a fătului.

Insuficienţa de glucocorticoizi, glucagon sau Insuficienţa de glucocorticoizi, glucagon sau hormonului de creştere şi a maladiei severe a hormonului de creştere şi a maladiei severe a ficatului pot produce hipoglicemie, graţie ficatului pot produce hipoglicemie, graţie micşorării gluconeogenezei.micşorării gluconeogenezei.

Consumul de alcool poate fi cauza hipoglicemiei, Consumul de alcool poate fi cauza hipoglicemiei, acetaldehida formată inhibă fosforilarea acetaldehida formată inhibă fosforilarea oxidativă, promovează glicoliza şi inhibă oxidativă, promovează glicoliza şi inhibă gluconeogeneza; hipoglicemie şi acidoza lactică gluconeogeneza; hipoglicemie şi acidoza lactică sunt trăsături caracteristice a alcoolismului sunt trăsături caracteristice a alcoolismului cronic.cronic.

Hipoglicemia intermitentă apare la deficienţa Hipoglicemia intermitentă apare la deficienţa carboxilării piruvatului însoţită de cetoză, carboxilării piruvatului însoţită de cetoză, acidoză lactică, retard psihomotor sever.acidoză lactică, retard psihomotor sever.

Deficienţa izoenzimelor citoDeficienţa izoenzimelor citozzolice sau olice sau mitocondriale ale PEPCK este caracterizată mitocondriale ale PEPCK este caracterizată prin inhibarea gluconeogenezei, ambele boli prin inhibarea gluconeogenezei, ambele boli sunt rare, iar deficienţa izoenzimei sunt rare, iar deficienţa izoenzimei mitocondriale este moştenită autosomal mitocondriale este moştenită autosomal recesiv.recesiv.

Clinic se depisteză hipoglicemie, acidoză lactică, Clinic se depisteză hipoglicemie, acidoză lactică, hipotonie, hepatomegalie.hipotonie, hepatomegalie.

─ Tratamentul este simptomatic, de susţinere.Tratamentul este simptomatic, de susţinere.Deficienţa F-1,6-DP moştenită autosomal recesiv Deficienţa F-1,6-DP moştenită autosomal recesiv

afectează sever gluconeogeneza cauzând afectează sever gluconeogeneza cauzând hipoglicemie, cetoză şi acidoză lactică.hipoglicemie, cetoză şi acidoză lactică.

Deficitul G-6-P-aza, enzimă comună Deficitul G-6-P-aza, enzimă comună gluconeogenezei şi glicogenolizei este gluconeogenezei şi glicogenolizei este responsabilă de boala von Gierke. responsabilă de boala von Gierke.

Acumularea de G-6-P are ca consecinţă sinteza Acumularea de G-6-P are ca consecinţă sinteza excesivă a glicogenului în ficat şi rinichi, excesivă a glicogenului în ficat şi rinichi, activarea şuntului pentozofosfat cu producerea activarea şuntului pentozofosfat cu producerea masivă de R-5-P, şi implicit de nucleotide masivă de R-5-P, şi implicit de nucleotide purinice având în consecinţă hiperuricemia. purinice având în consecinţă hiperuricemia.

Hipoglicina AHipoglicina A toxina unui fruct verde din toxina unui fruct verde din Jamaica, inhibă gluconeogeneza, provoacă Jamaica, inhibă gluconeogeneza, provoacă hipoglicemie; formează esteri nemetabolizabili hipoglicemie; formează esteri nemetabolizabili cu CoA şi carnitină – inhibând oxidarea cu CoA şi carnitină – inhibând oxidarea acizilor graşi. Ca urmare se formează acidoza acizilor graşi. Ca urmare se formează acidoza lactică manifestată prin tulburări neurologice, lactică manifestată prin tulburări neurologice, digestive şi musculare. digestive şi musculare.

Reglarea hormonală a Reglarea hormonală a

nivelului glucozei în sânge:nivelului glucozei în sânge:

Un rol unic îi aparţine insulinei – hormon ce Un rol unic îi aparţine insulinei – hormon ce facilitează depozitarea tuturor tipurilor de bază facilitează depozitarea tuturor tipurilor de bază ale substanţelor energetice.ale substanţelor energetice.

Este unicul hormon secreţia căruia este Este unicul hormon secreţia căruia este dependentă de nivelul glucozei sanguine.dependentă de nivelul glucozei sanguine.

Toţi ceilalţi hormoni necesită ca excitanţi o Toţi ceilalţi hormoni necesită ca excitanţi o hipoglicemie vădită sau intercalarea semnalelor hipoglicemie vădită sau intercalarea semnalelor de tipul stresului, raţiei alimentare proteice, de tipul stresului, raţiei alimentare proteice, efortului fizic. efortului fizic.

Adrenalina, glucagonul, cortizolul, Adrenalina, glucagonul, cortizolul, somatotropina, tiroxina – accelerează utilizarea somatotropina, tiroxina – accelerează utilizarea de energie, măresc nivelul glucozei prin de energie, măresc nivelul glucozei prin următoarele mecanisme:următoarele mecanisme:

− glucagonul amplifică glicoglucagonul amplifică glicogenolizgenoliza şi a şi gluconeogeneza;gluconeogeneza;

− cortizolul facilitează gluconeogeneza şi cortizolul facilitează gluconeogeneza şi blochează absorbţia glucozei;blochează absorbţia glucozei;

− catecolaminele favorizeză glicogenoliza şi catecolaminele favorizeză glicogenoliza şi blocheză absorbţia glucozei; blocheză absorbţia glucozei;

− somatotropina inhibă absorbţia glucozei;somatotropina inhibă absorbţia glucozei;

Patologii medicale:Patologii medicale:Insulinorezistenţa perifericăInsulinorezistenţa periferică – sindrom – sindrom biochimic caracterizat prin creşterea marcată a biochimic caracterizat prin creşterea marcată a sintezei de insulină în pofida unui nivel normal sintezei de insulină în pofida unui nivel normal al glicemiei, cauzat de unele mutaţii ale genei ce al glicemiei, cauzat de unele mutaţii ale genei ce codifică receptorul de insulină; apare codifică receptorul de insulină; apare imposibilitatea transmiterii intracelulare a imposibilitatea transmiterii intracelulare a mesajului hormonal.mesajului hormonal.

− AAceceaastă categorie includstă categorie includee diverse diverse afecafecţiuni ţiuni ereditare cum ar fi: diabetul lipoatrofic ereditare cum ar fi: diabetul lipoatrofic infantil, diferite forme de obezitate, sindromul infantil, diferite forme de obezitate, sindromul Donahue (dismorfism facial, caşexie, retard Donahue (dismorfism facial, caşexie, retard mintal, hipotrofie staturală) sau diverse mintal, hipotrofie staturală) sau diverse tulburări endocrine. tulburări endocrine.

− O mutaţie la nivelul situsului de scindare a O mutaţie la nivelul situsului de scindare a precursorului insulinei generează creşterea precursorului insulinei generează creşterea marcată a proinsulinei în circulaţie, în marcată a proinsulinei în circulaţie, în detrimentul insulinei active.detrimentul insulinei active.

Diabetul zaharatDiabetul zaharat – – sunt descrise mai multe tipuri:sunt descrise mai multe tipuri: Tip ITip I – insulinodependent: este cauzat de deficitul – insulinodependent: este cauzat de deficitul

insulinei, consecinţa unor mecanisme autoimune insulinei, consecinţa unor mecanisme autoimune (este depistată prezenţa anticorpilor anticelulei (este depistată prezenţa anticorpilor anticelulei ββ); ); boala debutează timpuriu, se manifestă prin boala debutează timpuriu, se manifestă prin deficitul total adeficitul total a insulinei, concomitent cu insulinei, concomitent cu degenerarea marcată a celulelor degenerarea marcată a celulelor ββ..

Tip IITip II –– non-insulinodependent – afecţiune non-insulinodependent – afecţiune multifactorială, relativ frecventă este asociat multifactorială, relativ frecventă este asociat frecvent cu obezitate, insulinorezistenţa periferică frecvent cu obezitate, insulinorezistenţa periferică şi perturbarea metabolismului lipidic.şi perturbarea metabolismului lipidic.

Tip MODY - 2Tip MODY - 2 – o afecţiune ereditară – o afecţiune ereditară monogenică provocată de deficitul glucokinazei; monogenică provocată de deficitul glucokinazei; se observă diminuarea glicolizei şi a se observă diminuarea glicolizei şi a glicogenogenezei în ficat, ceea ce determină glicogenogenezei în ficat, ceea ce determină activarea gluconeogenezei.activarea gluconeogenezei.

SecundarSecundar – se desemnează în pancreatite cronice – se desemnează în pancreatite cronice sau în alte afecţiuni care lizează integritatea sau în alte afecţiuni care lizează integritatea pancreasului.pancreasului.

Secundar cu exces de hormoni hiperglicemiciSecundar cu exces de hormoni hiperglicemici – – în afecţiunile endocrine, caracterizate prin în afecţiunile endocrine, caracterizate prin hipersecreţia de catecolamine, cortizol, hipersecreţia de catecolamine, cortizol, somatotropina; aceste sindroame sunt însoţite somatotropina; aceste sindroame sunt însoţite de insulinorezistenţă periferică.de insulinorezistenţă periferică.

GestaţionalGestaţional – debutează pe parcursul sarcinii şi – debutează pe parcursul sarcinii şi poate evalua spre instalarea diabetului zaharat, poate evalua spre instalarea diabetului zaharat, reducerea toleranţei la glucoză. reducerea toleranţei la glucoză.

HCOH

HCOH

HOCH

HCOH

HC

CH2OPO32-

O

NADP+

Mg2+

NADPH + H+

Glucozo – 6 – Glucozo – 6 – ffosfatosfat

gglucolucozo – 6 – fosfatzo – 6 – fosfatdehidrogenazadehidrogenaza

HMSHMS

HCOH

HOCH

HCOH

HC

CH2OPO32-

O

C O

6 – Fosfo-Glucono-6 – Fosfo-Glucono-δδ-Lactonă-Lactonă

H2O

Mg2+lactonazălactonază

HCOH

HCOH

HOCH

HCOH

CH2OPO32-

C

O-O

6 – Fosfo-Gl6 – Fosfo-Gluuconatconat

NADP+

NADPH + H+

CO2

Mg2+

6 – fosfogluconat6 – fosfogluconatdehidrogenazădehidrogenază

HCOH

HCOH

CH2OPO32-

C O

CH2OH

HCOH

HCOH

CH2OPO32-

CHO

HCOH

D – Ribulozo-5-fosfatD – Ribulozo-5-fosfat D – Ribozo-5-fosfatD – Ribozo-5-fosfat

Fosfopentoz izomerazăFosfopentoz izomerază

reacţiile nonoxidative ale căii pentozofosfat

Xiluloza 5-fosfat

Sedoheptuloza 7-fosfat

Gliceraldehida 3-fosfat Eritroza 4-fosfat

Xiluloza 5-fosfat Gliceraldehida 3-fosfat

Fructoza 6-fosfat

Glucoza 6-fosfatFructoza 6-fosfatRiboza 5-fosfat

trancetolaza transaldolaza

trancetolaza

fosfohexozizomeraza

fructoza 1,6-bifosfataza

aldolaza

trioza fosfat izomeraza

HMS şi celulele roşii ale sângelui:HMS şi celulele roşii ale sângelui:Şuntul este foarte activ în eritrocite.Şuntul este foarte activ în eritrocite.NADPH format protejează AGN de NADPH format protejează AGN de interacţiunea anormală cu Ointeracţiunea anormală cu O22 (în membrană) şi (în membrană) şi asigură gradul de oxidare a Feasigură gradul de oxidare a Fe2+2+ în Hb. în Hb.La insuficienţa de GLa insuficienţa de G--66--PP--DH apare o hemoliză DH apare o hemoliză patologică, determinată de gradul mic de patologică, determinată de gradul mic de reducere a glutationului; în consecinţă eritrocitele reducere a glutationului; în consecinţă eritrocitele sunt expuse la efectele nocive ale radicalilor sunt expuse la efectele nocive ale radicalilor liberi.liberi.

Deosebit de activ este şuntul în celulele Deosebit de activ este şuntul în celulele fagocitare unde are loc liza bacteriilor şi fagocitare unde are loc liza bacteriilor şi celulelor anormale.celulelor anormale.

NADPH + 2ONADPH + 2O22 → → 2O 2O22-- +NADP +NADP++ + H + H++

EnEnzima este o NADP-oxidază; în fagolizozomi zima este o NADP-oxidază; în fagolizozomi anionul superoxid generează spontan Hanionul superoxid generează spontan H22OO22, , substrat pentru mieloperoxidază, prezentă în substrat pentru mieloperoxidază, prezentă în granulele neutrofile primare, în prezenţa granulele neutrofile primare, în prezenţa metalelor Hmetalelor H22OO22 şi anionul superoxid va genera şi anionul superoxid va genera radicalul hidroxil şi oxigenul singlet (radicalul hidroxil şi oxigenul singlet ( ··OO22).).

2O2O22- - + 2H+ 2H++

→ H→ H22OO22 + O + O2 2 (SOD)(SOD)

OO22- - + H+ H22OO2 2 → → ··OO22+ OH+ OH- - + OH+ OH··

Radicalul hidroxil (OH) este foarte activ şi va Radicalul hidroxil (OH) este foarte activ şi va oxida diferite molecule. oxida diferite molecule. Şuntul din eritrocite este singura sursă de Şuntul din eritrocite este singura sursă de NADPH.NADPH.Intră în componenţa glutation reductazei unde Intră în componenţa glutation reductazei unde electronul se transferă de la NADPH la FAD, electronul se transferă de la NADPH la FAD, apoi la punţile disulfidice în subunitate şi apoi pe apoi la punţile disulfidice în subunitate şi apoi pe glutationul oxidat.glutationul oxidat.

GR reprezintă un dimer cu o masă moleculară de GR reprezintă un dimer cu o masă moleculară de 50 kDa. Fiecare subunitate este constituită din 3 50 kDa. Fiecare subunitate este constituită din 3 domenii structurale: fixatori de FAD, NADPH şi domenii structurale: fixatori de FAD, NADPH şi domeniul intermediar.domeniul intermediar.Relaţia GSH/G-S-S-G în condiţii normale este Relaţia GSH/G-S-S-G în condiţii normale este 500.500.GSH joacă un rol deosebit în procesele de GSH joacă un rol deosebit în procesele de detoxicaţie, este utilizat în inactivarea detoxicaţie, este utilizat în inactivarea potenţialului de distrugere a peroxizilor organici potenţialului de distrugere a peroxizilor organici şi a Hşi a H22OO22, rezultant al acţiunii SOD., rezultant al acţiunii SOD.

GP enzimă seleno-constituentă neutralizează GP enzimă seleno-constituentă neutralizează peroxidul:peroxidul:

2GSH+H2GSH+H22OO22 → G-S-S-G + 2H→ G-S-S-G + 2H22O.O.

Scăderea nivelului GSH se depistează în Scăderea nivelului GSH se depistează în favism favism (deficit congenital de G-6-P-DH) – leziune (deficit congenital de G-6-P-DH) – leziune metabolică, indivizii prezintă o mare sensibilitate metabolică, indivizii prezintă o mare sensibilitate la sulfamide sau medicamente antimalarice cu la sulfamide sau medicamente antimalarice cu declanşarea unor manifestări hemolitice declanşarea unor manifestări hemolitice generalizate.generalizate.

Defectele genetice în activitatea Defectele genetice în activitatea γγ-glutamil -glutamil cistein sintazei şi glutation sintazei sunt cistein sintazei şi glutation sintazei sunt cauzele anemiilor hemolitice. De asemenea cauzele anemiilor hemolitice. De asemenea deficienţile nutriţionale în riboflavină sau deficienţile nutriţionale în riboflavină sau seleniu determină anormalităţi în metabolismul seleniu determină anormalităţi în metabolismul glutationului.glutationului.

O ameliorare parţială se obţine la utilizarea O ameliorare parţială se obţine la utilizarea vitaminei E şi antioxidanţilor. vitaminei E şi antioxidanţilor.

Acidul glucuronicAcidul glucuronic

O

HO

O P

CH2OH

OH

OH

O

O1

2

3

4

5

6

ON

NH

O

O

OHHO

P O CH2

O

O- O-

UDP glucoza

H2O

H+

2NAD+

2NADH + 2H+

UDP - glucozo - dehidrogenaza

O

HO

O POH

OH

O

O1

2

3

4

5

6

ON

NH

O

O

OHHO

P O CH2

O

O- O-

UDP glucoronat

COO-

Acidul glucuronic este utilizat la:Acidul glucuronic este utilizat la:

Conjugarea diverşilor compuşi endo- şi exogeni Conjugarea diverşilor compuşi endo- şi exogeni din clasa aminelor, fenolilor, acizilor carboxilici.din clasa aminelor, fenolilor, acizilor carboxilici.

UDP-glucuronatul este donator de glucoronil în UDP-glucuronatul este donator de glucoronil în sinteza polizaharidelor acide (proteoglicani – sinteza polizaharidelor acide (proteoglicani – glicozoaminglicani).glicozoaminglicani).

Se conjugă cu hormonii tiroidieni în Se conjugă cu hormonii tiroidieni în hipertiroidism. La nivel scăzut de hormoni are hipertiroidism. La nivel scăzut de hormoni are loc hidroliza acestor compuşi cu eliberarea loc hidroliza acestor compuşi cu eliberarea hormonilor activi.hormonilor activi.

Reacţiile sunt catalizate de glucuronil Reacţiile sunt catalizate de glucuronil transferaze – enzime inductibile.transferaze – enzime inductibile.

Reacţiile sunt realizate în ficat şi reprezintă o Reacţiile sunt realizate în ficat şi reprezintă o etapă de detoxifiere a compuşilor străini etapă de detoxifiere a compuşilor străini (xenobiotice) sau proprii organismului, (xenobiotice) sau proprii organismului, formând glucuronide – compuşi cu polaritate formând glucuronide – compuşi cu polaritate evidentă, facilitând transportul şi excreţia lor. evidentă, facilitând transportul şi excreţia lor.

Imaturitatea sau deficienţele genetice ale acestor Imaturitatea sau deficienţele genetice ale acestor enzime duc la perturbarea proceselor de enzime duc la perturbarea proceselor de detoxifiere.detoxifiere.

Când necesităţile organismului în acid glucuronic Când necesităţile organismului în acid glucuronic sunt satisfăcute, metabolizarea lui conduce la D-sunt satisfăcute, metabolizarea lui conduce la D-xiluloză, substrat al HMS.xiluloză, substrat al HMS.

Maladia ereditară - Maladia ereditară - pentozuria esenţialăpentozuria esenţială se datoreză se datoreză imposibilităţii conversiei L- în D-xiluloză, ca rezultat imposibilităţii conversiei L- în D-xiluloză, ca rezultat al absenţei enzimei L-xilitol-DH – NADPd, cu al absenţei enzimei L-xilitol-DH – NADPd, cu eliminarea în urină a L-xilulozei, conform reacţiiloreliminarea în urină a L-xilulozei, conform reacţiilor::

Acidul glucuronic + NADPH + H+ Acidul L-gulonic + NADP+

Acidul gulonic + NAD+ Acidul 3-ceto-L-gulonic + NADH + H+

Acidul 3-ceto-L-gulonic L-xilulozã + CO2

L-xiluloza D-xiluloza

La animale, cu excepţia maimuţelor La animale, cu excepţia maimuţelor antropoide, cobaiul şi omului, acidul L-gulonic antropoide, cobaiul şi omului, acidul L-gulonic poate fi convertit în acid ascorbic.poate fi convertit în acid ascorbic.

Incapacitatea de a sintetiza ascorbatul Incapacitatea de a sintetiza ascorbatul (vitamina C) se datorează lipsei ereditare a (vitamina C) se datorează lipsei ereditare a gulonolacton-oxidazei. gulonolacton-oxidazei.

O

O UDP

CH2OH

H

H

H

HHOH

OH

HO

2NAD+ + H2O

2NADH + 3H+

O

O UDP

COO-

H

H

H

HHOH

OH

HO

H2O

UDP

UDP-glucoz dehidrogenaza

UDP-glucozaUDP-glucoza

UDP-D-glucuronatUDP-D-glucuronat

Inserţia glucoronatuluiîn glicozaminoglicani aşa cahialuronatul, condroitin sulfatul

Glucuronidarea medicamentelor,toxinelor

SintezaSintezavitaminei Cvitaminei C

COO-

HOCH

HOCH

HCOH

HOCH

CHO

NADPH+ H+

NADP+

COO-

HOCH

HOCH

HCOH

HOCH

CH2OH

H2O

HOCH

HOCH

HOCH

CH2OH

CO

HC

O2H

HOCH

HOCH

HOCH

CH2OH

CO

HC

O

D-GlucuronatD-Glucuronat

L-GulonatL-Gulonat

L-GulonolactonăL-Gulonolactonă

Acidul ascorbicAcidul ascorbic(vitamina C)(vitamina C)

glucuronatreductaza

aldonolactonaza gulonolactonoxidaza

O

O

CH2OH

H

H

HH

HOH

OH

HO

Galactoza 1-fosfat

GALACTOZA

ATP

ADP

Mg2+galactokinaza

P

UDP-glucoza galactoza 1-fosfat uridililtransferaza

UDP-glucoza

O

CH2OH

H

H

HH

HOH

OH

HO

O

P

O

H

N

HN

O

O

H

CH2O

O P-O O-

O

O

H

OHOH

H

O

CH2OH

H

H

H

HHOH

OH

HO

O

P

O

H

N

HN

O

O

H

CH2O

O P-O O-

O

O

H

OHOH

H

4

4

UDP- glucoza

UDP- glucoza

GLUCOZA 1-FOSFAT

NAD+ UDP-glucoza4-epimeraza

Patologiile medicale:Patologiile medicale:

La insuficienţa enzimeiLa insuficienţa enzimei UDP- UDP-αα-glucoză--glucoză-αα--galacto-1-P-uridil-transferazagalacto-1-P-uridil-transferaza are loc acumularea are loc acumularea în sânge a Gal-1-P; consecinţele sunt nefavorabile în sânge a Gal-1-P; consecinţele sunt nefavorabile pentru organism: mărirea ficatului şi a altor pentru organism: mărirea ficatului şi a altor organe, cataracta, dereglări mintale; se mai organe, cataracta, dereglări mintale; se mai acumulează şi acumulează şi galactitolulgalactitolul – cauza directă a – cauza directă a cataractei; suferă preponderent copiii, de aceea cataractei; suferă preponderent copiii, de aceea reducând sau eliminând complet laptele din raţie, reducând sau eliminând complet laptele din raţie, scad simptomele patologice;scad simptomele patologice;

GalactozemiaGalactozemia şi şi galactouriagalactouria sunt provocate de sunt provocate de deficienţa galactokinazei care conduce la deficienţa galactokinazei care conduce la acumularea galactitolului, dacă în dietă este acumularea galactitolului, dacă în dietă este prezentă galactoza.prezentă galactoza.

Aldozreductaza - enzimă prezentă în ficat, Aldozreductaza - enzimă prezentă în ficat, ţesutul nervos, veziculele seminale, nu este ţesutul nervos, veziculele seminale, nu este importantă din punct de vedere fiziologic în importantă din punct de vedere fiziologic în metabolismul galactozei dacă nivelul galactozei metabolismul galactozei dacă nivelul galactozei nu este ridicat;nu este ridicat;

Intoleranţa la lactozăIntoleranţa la lactoză este de 3 tipuri: este de 3 tipuri:copii prematuri (deficit congenital);copii prematuri (deficit congenital);deficitul care apare ca rezultat a înlăturării deficitul care apare ca rezultat a înlăturării

chirurgicale a unei porţiuni din intestinul subţire;chirurgicale a unei porţiuni din intestinul subţire;

deficit provocat de lezarea celulelor mucoase deficit provocat de lezarea celulelor mucoase intestinale – care necesită eliminarea din dietă intestinale – care necesită eliminarea din dietă a sursei majore de galactoză;a sursei majore de galactoză;

Organismul poate sintetiza cantitatea Organismul poate sintetiza cantitatea suficientă de UDP-Gal prin reacţia de suficientă de UDP-Gal prin reacţia de epimerizare.epimerizare.

Glicogen

Glucoza

Zaharoza

Glucozo-6-P Gluconeogeneza

Fructozo-6-P

Fructozo-6-diP

Pi

FructozaPi

Fructozo-1-P

b)

ATP

ADP

Dihidroxiaceton-P

Gliceraldehida

a)Aldolaza B

Fructokinaza

Glucozo-6-fosfataza

Fosfogluco-izomeraza

Fructozo-1,6-difosfataza

Aldolaza A

NADH + H+

NAD+Alcool dehidrogenaza

Glicerol

ATP

ADP

Glicerol kinaza

Glicerol-PFosfogliceride

Triacilgliceroli

Gliceraldehid-3-PATP

ADP

Triozo-P-izomerazaGliceraldehid

kinaza

Glicoliza

PiruvatDihidroxiaceton-P

Triozo-P-izomeraza

Glicerol-Pdehidrogenaza

Patologii medicale:Patologii medicale:

Intoleranţa ereditară la fructozăIntoleranţa ereditară la fructoză – se – se caracterizează prin absenţa aldolazei B, care caracterizează prin absenţa aldolazei B, care conduce la acumularea intracelulară a F-1-P. conduce la acumularea intracelulară a F-1-P. Ultima inhibă Glu-6-P-aza şi Ultima inhibă Glu-6-P-aza şi glicogen fosforilazaglicogen fosforilaza şi prin urmare glucoza este depozitată în ficat ca şi prin urmare glucoza este depozitată în ficat ca ester fosforic, ceea ce explică hipoglicemia ester fosforic, ceea ce explică hipoglicemia severă, voma, icterul şi hemoragia; poate provoca severă, voma, icterul şi hemoragia; poate provoca insuficienţa hepatică.insuficienţa hepatică.

FructozuriaFructozuria este provocată de deficienţa este provocată de deficienţa ereditară a fructokinazei, care conduce la ereditară a fructokinazei, care conduce la acumularea fructozei în sânge. acumularea fructozei în sânge.

Deficitul enzimelor responsabile de Deficitul enzimelor responsabile de interconversia monozaharidelor şi de biosinteza interconversia monozaharidelor şi de biosinteza glicoproteinelor, se exprimă prin glicoproteinelor, se exprimă prin sindromul sindromul deficienţei carbohidraţilordeficienţei carbohidraţilor din structura din structura glicoproteinelor. Afecţiuni ereditare care se glicoproteinelor. Afecţiuni ereditare care se manifestă prin retard de creştere, anomalii manifestă prin retard de creştere, anomalii neurologice şi afectare multienzimatică.neurologice şi afectare multienzimatică.

Diagnosticul de laborator constă în analiza Diagnosticul de laborator constă în analiza profilului electroforetic al profilului electroforetic al transfertransferineiinei serice serice, , care migrează mai lent în absenţa acidului sialic care migrează mai lent în absenţa acidului sialic din componenta lanţurilor oligozaharidice ale din componenta lanţurilor oligozaharidice ale proteinei.proteinei.

O grupă de glicoproteine ce conţin acid sialic O grupă de glicoproteine ce conţin acid sialic sunt prezente în saliva oamenilor sănătoşi, la sunt prezente în saliva oamenilor sănătoşi, la pierderea acidului sialic, graţie unor enzime pierderea acidului sialic, graţie unor enzime salivare, aceste proteine precipită pe suprafaţa salivare, aceste proteine precipită pe suprafaţa smalţului dentar, generând placa dentară - smalţului dentar, generând placa dentară - cauza cariei şi maladiei paradontale; În cauza cariei şi maladiei paradontale; În condiţii normale acidul sialic nu precipită şi condiţii normale acidul sialic nu precipită şi prin urmare glicoproteinele salivare protejează prin urmare glicoproteinele salivare protejează dinţii de diferite afecţiuni.dinţii de diferite afecţiuni.

În salivă se întâlnesc şi polizaharide În salivă se întâlnesc şi polizaharide extracelulare de origine bacteriană: dextranii – extracelulare de origine bacteriană: dextranii – polimeri ai glucozei (polimeri ai glucozei (αα-1,6; -1,6; ββ-1-3 şi 1-2) şi -1-3 şi 1-2) şi levanii (polimeri ai fructozei – 1,2); aceşti levanii (polimeri ai fructozei – 1,2); aceşti polimeri sunt adevăraţi lianţi ai plăcii dentare, polimeri sunt adevăraţi lianţi ai plăcii dentare, se formează pe contul se formează pe contul zaharozei, zaharozei, considerată, considerată, din acest motiv, cea mai cariogenă.din acest motiv, cea mai cariogenă.

În natură ne mai întâlnim cu un diglucid – În natură ne mai întâlnim cu un diglucid – amigdalinaamigdalina, care se află în migdalele amare, în , care se află în migdalele amare, în sâmburi de piersici, caise, prune.sâmburi de piersici, caise, prune.

La hidroliza ei formează două molecule de La hidroliza ei formează două molecule de ββ–D–glucoză, una de aldehidă benzoică –D–glucoză, una de aldehidă benzoică şişi una una de acid cianhidric (HCN).de acid cianhidric (HCN).

Enzimele florei intestinale sunt capabile să Enzimele florei intestinale sunt capabile să hidrolizeze amigdalina, cu eliberarea acidului hidrolizeze amigdalina, cu eliberarea acidului cianhidric; absorbţia lui generează efectul cianhidric; absorbţia lui generează efectul toxic.toxic.

Amigdalina se consideră agent antitumoral. Amigdalina se consideră agent antitumoral. Tumorile posedă activitate Tumorile posedă activitate ββ-glucuronidazică -glucuronidazică sau sau ββ-glucozidazică eliberând HCN – cauza -glucozidazică eliberând HCN – cauza morţii celulare.morţii celulare.