metabolismo de lipidos
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CaptuloNo.16:Metabolismodelpidos
La principal fuente de energa de nuestro cuerpo proviene de los carbohidratos. Sin embargo, en ciertas ocasiones, cuando
nuestrasreservasdecarbohidratosseacaban,tenemosquerecurriraloscidosgrasoscomofuentedeenerga.
Existen3fuentesdecidosgrasosparaelmetabolismodeenerga:
a. Lostriglicridosdeladieta
b. Lostriglicridossintetizadosenelhgadocuandolasfuentesdeenergainternassonabundantes
c. Lostriglicridosalmacenadoseneltejidoadiposo.
Triacilglicerol Glicerol cidosgrasos
Lostriglicridosdeladietavienendelasgrasasdelacomidaqueingerimos.Ladegradacindelostriglicridosqueingerimos
ocurrecuandolacomidaparcialmentedigeridaingresaalintestinodelgado.
Cuandolasfuentesdecomidaexcedenlasnecesidadesinmediatasdeenergadelcuerpo,
elexcesodeenergaesmetabolizadoyalmacenadocomotriglicridosde ladietaen las
clulas grasas. La comida viaja al estmago donde es degradada a sus componentes
mnimos,lostriglicridos.Estamolculasluegoviajanalintestinodelgadodondelassales
biliaresdelavesculabiliaremulsificanlasgrasasparaformarmicelas.
Los triacilgliceroles forman micelas (Figura No.1) con
ncleosnopolaresyestnrodeadasdelassalesbiliares
durantelasolvatacin.LosgruposRdelostriacilglicerolessonnopolares,porloqueapuntan
alcentrode lasmicelas. Lasmicelascontinansiviajea travsdel intestinodelgadodonde
unaenzimallamadalipasapancreticadegradalostriacilglicerolesencidosgrasosyglicerol.
Enlasparedesdelintestinodelgadolostriacilglicerolessonempacadosconapoprotenasy
colesterolencomplejossolublesenelplasmasanguneodenominadosquilomicrones.Estos
quilomicronessemuevenatravsdelamembranadelvasosanguneohaciaeltorrente
sanguneo.Losquilomicronesviajanatravsdeltorrentesanguneoypuedentenerdos
destinos(FiguraNo.2):
a. Puedenviajaralosadipositosparasualmacenamiento.
b. Puedenviajaralmsculoparasudegradacinaenerga.
FiguraNo.1Micelas
FiguraNo.2
Destinodeltriacilglicerol
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Paraelalmacenajedegrasaenlosadipositos,eltriacilglicerolesescindidoenlapareddelvasosanguneoporlalipoprotena
lipasa en cidos grasos y glicerol. Estos componentes viajan hacia dentro de la clula adiposa, y son almacenados como
triacilglicerolesenformadegotasdegrasa.Enelcasodequelapersonaseejercitedespusdecomer,lagrasadeladietasera
utilizadaporlasclulasmuscularescomoenerga.
Enelejerciciointenso,lasreservasdeglucgenoseacabanrpidamente,porloqueelcuerpodebederecurrirasusreservas
deenergaalmacenadaenformadegotasdegrasaenlosadipocitos:
Metabolismodeloscidosgrasosanivelmolecular
Los triacilgliceroles en la comida no son solubles en agua. En
consecuencia, las sales biliares como el colato y glicocolato deben
solvatarlas para hacerlas ms accesibles a enzimas solubles en agua
comolaslipasas.Lassalesbiliaresrodeanloscidosgrasosnopolaresy
orientansusgruposhidrofbicoscargadoshacia lasmolculasdeagua
circundantes, aumentando drsticamente la solubilidad de los
triacilgliceroles.
Unavez solvatados, losenlacessterquemantienenunidos loscidos
grasos al esqueleto de glicerol se rompen por medio de enzimas
denominadas lipasas. Esto se lleva a cabo en el intestino delgado. Los
cidosgrasosyelglicerolsonreabsorbidosenlamucosaintestinal.
En la mucosa intestinal, los cidos grasos y el glicerol son resintetizados a triacilgliceroles. Luego son combinados con el
colesterol de la dieta y protenas especiales para formar agregados denominados, quilomicrones (Figura No.3) . Los
quilomicronessontransportadosatravsdeltorrentesanguneoalosadipocitosomiocitos.Loscidosgrasosalmacenadosen
los adipocitos pueden ser liberadosms adelante y transportados por el torrente sanguneo a losmiocitos por la albmina
srica.
Epinefrinay/oglucagnsalendel
torrentesanguneoyseunenalamolcula
receptoradelamembranacelulardeladipocito.
EstopermitequelaadenilatociclasaconviertaATPen
AMPc.
ElAMPcseuneaunprotenkinasayla
acWva.
Laproteinakinasaahoraacivada
procedeaunirsealatriacilglicerollipasa
acWvndola.
UnavezacWvada,latriacilglicerollipasaescapazderomperlostriacilglicerolesensuscomponentesde
cidosgrasos.
Lasmolculasdecidosgrasossonrecogidasporla
albminasricaeneltorrentesanguneo.
Laalbminasricaviajaatravsdelosvasossanguneosyliberalasmolculasdecidosgrasosalosmiocitosconformesusnecesidades.
FinalmenteloscidosgrasospasanporunprocesodeoxidacinqueliberaCO2yATP
paraelusodelmiocito.
FiguraNo.3
Quilomicrneneltorrentesanguneo
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Liplisis:Oxidacindecidosgrasos
Loscidosgrasosseoxidanporunarutaquelosdegradaen2carbonosalavez.Losfragmentosdedoscarbonossetransfieren
alacoenzimaAparaformaracetilCoAyelrestodelcidograsovuelveaentraralarutaoxidante.Ahora,recordemosquelos
cidosgrasospuedenexistirdedistintasmaneras,yporlotantopuedenseroxidadosdedistintasmaneras,quesonlaalfa,beta
yomegaoxidacin.
Antesdeoxidarlamolculadecidograsopropiamente,esnecesarioactivarlayesteprocesosedadelasiguientemanera:
Betaoxidacindeuncidograsosaturadodecadenapar
Senombresedebeaqueduranteesteprocesoseoxidaeltomodelcarbonodelcidograso.La
oxidacindelcidograsosedivideendosetapas:unadeactivacindeloscidosgrasosyotrade
degradacindelosfragmentoscondoscarbonos(comoacetilCoA).ElNADH+Hyelubiquinolque
seproducendurantedichaoxidacin sepuedenoxidar con laCTE, y el acetilCoApuedeentrar a
ciclodeKrebsrespectivamente.
ElacetilCoAsepuedeoxidartotalmenteenelciclodeKrebsparaproducirenerga,quepuedeser
utilizada en otras rutas bioqumicas. Los tomos de carbono de los cidos grasos se pueden usar
tambin como sustratos para la sntesis de los aminocidos, ya que varios de los compuestos
intermediosenelciclodeKrebssedesvanarutasdebiosntesisdelosaminocidos.
Cadarondadelabetaoxidacinconsisteen4reaccionescatalizadasporenzimas(FiguraNo.4).Cada
rondageneraunamolculadeQH2,unadeNADH+H+,unadeacetilCoAyunamolculadeacil
CoAgraso,dostomosdecarbonomscortaquecuandolamolculainicienlaronda.
Enlamembranaexternadela
mitocondriaseleagregaCoAala
molculadecidograsopormediodeleenzimaAcilCoA
sintetasa.
EsteprocesouWlizaATPquesehidroliza
aAMP+Pi.
LapirofosfatasahidrolizaesaPia2PPiobteniendoenerga
enelproceso.
Ahoraenelespaciointermembranasenecesitadeunaenzimaque
transporteelacilCoAhacialamatriz
mitocondrial.
Dichoprocesoesrealizadoporla
enzimaCat1,lacualtransereuna
molculadecarniWnaalacilCo,liberandolamolculadeCoA.
Ahora,lamolcularecinformadadeacilcarniWnapuede
atravesarlamembrana
mitoconrdialinternaporlacarniJnaacil
carniJnatransferasa.
DichaenzimabombeaunmolculadecarniWnahaciael
espaciointermembranaporcadamolculadeacilcarniWnaquedejapasarala
matriz.
LuegolamolculadeacilcarniWna
reaccionaconlaenzimaCat2querealizalareaccin
inversaquelaCat1:liberalamolculadecarniWnayformanuevamenteacil
CoA.
FiguraNo.4Betaoxidacin
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Reaccionesdelabetaoxidacin
(Figura No.5) La
primera reaccin de la
beta oxidacin toma
como sustrato a la
molcula de acilCoA.
Pormediodelaenzima
acilCoadeshidrogenasa
catalizalaformacinde
un doble enlace entre
los carbonos 2 y 3 del
grupo acilo, formando
trans2enolCoA.
Cuando se forma el
doble enlace, los
electrones del acilCoA
graso se trasnfieren al
grupo prosttico FAD+
de la acilCoA
deshidrogenasa, y
despus a otro grupo prosttico FAD+, unido a una protena coenzima hidrosoluble y mvil denominda flavoprotena de
transferenciadeelectrones(ETF).AcontinuacinloselectronespasanalaQH2(ubiquinol)enunareaccincatalizadaporlaETF
ubiquinonaoxidorreductasa.Estaenzimaestembebidaenlamembrana,yelQH2delaoxidacindeloscidosgrasosentraala
reservadeQH2,quesepuedeoxidarporelsistemadetransportedeelectronesasociadoamembrana.
Elsegundopasoesunareaccindehidratacinen lacualseaadeaguaa latrans2enolCoAproducidaenelprimerpaso,
paraformarelismeroLdela3hidroxiacilCoA.Laenzimaesla2enolCoAhidratasa.
EltercerpasoesunasegundaoxidacincatalizadaporlaL3hidroxiacilCoAdeshidrogenasa.Estareaccinesdependientede
NAD+,porquelosequivalentesqueresultan(NADH+H+)sepuedenusarenformadirectaenrutasdebiosntesis,osepueden
oxidarconelsistemadetransportedeelectronesasociadoamembrana.
Porltimo,enelpaso4,elgruposulfhidrilodelaHSCoA,atacaalcarbonocarbonlicodela3cetoacilCoAenunareaccinde
escisindebilisis,catalizadapor la3cetoacilCoAtiolasa.La liberacinde laacetilCoAdejaunamolculadeacilCoAgraso
acortada en 2 carbonos. Estamolcula de acilCoA es sustrato para otra ronda de las 4 reacciones, y la espiralmetablica
continahastaquetodalamolculasehayaconvertidoenacetilCoA.
Lastresprimerasreaccionesdeoxidacindeloscidosgrasossonparalelas,qumicamente,alostrespasosdelciclodeKrebs:
Oxidacindeungrupoetileno(comoenelsuccinato)paraformarunaunidadcon3carbonosquecontieneungrupocarbonilo
(comoeneloxalacetato).Lospasossonlasreaccionesinversasalasdelarutadesntesisdeloscidosgrasos.
FiguraNo.5Betaoxidacindecidosgrasossaturados
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Sntesisdeloscidosgrasosylabetaoxidacin
Sntesisdecidosgrasos Betaoxidacin
Formacindeenlacescarbonocarbono(condensacin),seguidadeunareduccin,deshidratacinyreduccin,
comopreparacinparalasiguientereaccindecondensacin.
Reaccionesdeoxidacin,deshidratacin,oxidacinyrupturadeenlacecarbonocarbono.
Loscompuestosintermediosestnenlazados,comotiosteres,alaprotenaportadoradeacilo(ACP).
LostiosteresactivossonderivadosdelaCoA.
Requieredeunsustratodetrescarbonos(malonilCoA),quetransfiereunaunidaddedoscarbonosalacadena
creciente,desprendiendoCO2.DacomoresultadoacetilCoA
ElpoderreductordependedeNADPH DependedeNAD+ylacoenzimaQ.
Lasrutasdebiosntesisydecatabolismosoncatalizadasporconjuntosdeenzimasdistintos,loscompuestosintermediosformanreservasseparadas,debidoaqueestnunidosacofactoresdiferentes(ACPyCoA).Enlasclulaseucariotas,lasdosrutasopuestasestnseparadasfsicamente.Lasenzimasdebiosntesisseencuentranenelcitosol,ylasdelabetaoxidacin
estnenlasmitocondriasyperoxisomas.
GeneracindeATPapartirdelaoxidacindeloscidosgrasos
Laoxidacincompletadeloscidosgrasossuministramsenergaquelaoxidacindeunacantidadequivalentedeglucosa.
Balanceenergticodelabetaoxidacindecidosgrasossaturadosdecadenapar(18carbonos)
Betaoxidacin 4reacciones:oxidacinhidratacinoxidacintilisis.No.demolculasdeAcetilCoAproducidas No.deciclosdebetaoxidacin
No.demolculasdeFADH2generadas
No.demolculasdeNADH2generadas
Balanceenergticoparaunacadenade18carbonos(8ciclosdebetaoxidacin)
16.7 ! Fatty Acid Oxidation 501
Fatty acid synthesis
Reduction
Acyl ACP (Cn ! 2)
trans-"2-Enoyl ACP (Cn ! 2)
Acyl ACP (Cn)
Dehydration
NADPH ! H !
Reduction
D-3-Hydroxylacyl ACP (Cn ! 2)
3-Ketoacyl ACP (Cn ! 2)
Condensation
NADP !
NADPH ! H !NAD !
NADP !
NADH ! H !
Malonyl CoA
Hs-CoA ! CO2
b-oxidation
Oxidation
Hydration
Acyl CoA (Cn ! 2)
trans-"2-Enoyl CoA (Cn ! 2)
Acyl CoA (Cn)
QQH2
Oxidation
Hs-CoA
Acetyl CoAThiolysis
L-3-Hydroxylacyl CoA (Cn ! 2)
3-Ketoacyl CoA (Cn ! 2)
Figure 16.20Fatty acid synthesis and oxidation.b-
"
condensation reaction. The reverse reactionsoxidation, hydration, oxidation, andcarbon-carbon bond cleavageare part of the degradation pathway of We compare the two pathways in Figure 16.20.
The active thioesters in fatty acid oxidation are CoA derivatives whereas theintermediates in fatty acid synthesis are bound as thioesters to acyl carrier protein(ACP). In both cases, the acyl groups are attached to phosphopantetheine. Synthe-sis and degradation both proceed in two-carbon steps. However, oxidation resultsin a two-carbon product, acetyl CoA, whereas synthesis requires a three-carbonsubstrate, malonyl CoA, which transfers a two-carbon unit to the growing chain. Inthe process, is released. Reducing power for biosynthesis is supplied byNADPH, whereas oxidation depends on and ubiquinone (via the electron-transferring flavoprotein). Finally, the intermediate in fatty acid synthesis is D-3-hydroxylacyl-ACP whereas the L isomer (L-3-hydroxylacyl-CoA) is producedduring
The biosynthesis and catabolic pathways are catalyzed by a completely differ-ent set of enzymes and the intermediates form separate pools due to the fact thatthey are bound to different cofactors (CoA and ACP). In eukaryotic cells the twoopposing pathways are physically separated. The biosynthesis enzymes are foundin the cytosol and the enzymes are confined to mitochondria andperoxisomes.
C. Transport of Fatty Acyl CoA into Mitochondria
Long-chain fatty acyl CoA formed in the cytosol cannot diffuse across the innermitochondrial membrane into the mitochondrial matrix, where the reactions of
occur. A transport system, called the carnitine shuttle system, activelytransports fatty acids into mitochondria (Figure 16.21, on page 503). In the cytosol,the acyl group of fatty acyl CoA is transferred to the hydroxyl group of carnitine toform acylcarnitine in a reaction catalyzed by carnitine acyltransferase I. This reac-tion is a key site for regulation of the oxidation of intracellular fatty acids. The acylester acylcarnitine is an energy-rich molecule, with a free energy of hydrolysis sim-ilar to that of a thiol ester. Acylcarnitine then enters the mitochondrial matrix inexchange for free carnitine via the carnitine:acylcarnitine translocase. In the mito-chondrial matrix, the isozyme carnitine acyltransferase II catalyzes the reverse ofthe reaction catalyzed by carnitine acyltransferase I. The effect of the carnitineshuttle system is to remove fatty acyl CoA from the cytosol and regenerate fattyacyl CoA in the mitochondrial matrix.
b-oxidation
b-oxidation
b-oxidation.
NAD!CO2
b-oxidation.
In Section 16.7D we compare the cost offatty acid synthesis to the energy recoveredin b-oxidation.
HORTMC16_0131453068.QXP 5/16/05 3:07 PM Page 501
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Betaoxidacindeloscidosgrasosdecadenaimparynosaturados
Lamayorpartedeloscidosgrasostienenunacantidadpardetomosdecarbonos.Loascidosgrasosdecadenaimparson
sintetizados por bacterias y algunos otros organismos. Estos cidos de cadena impar se oxidan con la misma secuencia de
reaccionesqueloscidosgrasosdecadenapar,peroelproductodelaescisintiolticaespropionilCoA.Enlosmamferosesta
molculasepuedeconvertirensuccinilCoAenunarutadetrespasos(FiguraNo.6).
LametilmalonilCoAmutasaesdelaspocasenzimasqueutilizalaadenosilcobalaminacomocofactor.Lasenzimasqueutilizan
este cofactor catalizan rearreglos intramoleculares en los que un tomo deH+ y un sustituyente en un tomo de carbono
adyacenteintercambiandelugar.EnlareaccincatalizadaporlametilmalonilCoAmutasa,elgrupoC(O)SCoAseintercambia
poruntomodehidrgenodeungrupometilo.
La molcula de succinilCoA formada por accin de la metilmalonilCoA mutasa se metaboliza a oxalacetato. Como el
oxalacetatoesunsustratogluconeognico,elgrupopropioniloderivadodelabetaoxidacindeuncidograsodecadenacorta
sepuedeconvertirenglucosacuandonohayunademandadeenerga,osepuedeiralciclodeKrebscuandohayanecesidadde
energa.
Paralaoxidacindeloscidosgrasosinsaturadosserequierendedosenzimasademsdelasnecesariasregularmenteparala
oxidacindeloscidosgrasossaturados.LaoxidacindelacoenzimaAderivadadellinoleato(18:2cis,cis9,12)ilustraestaruta
(FiguraNo.7).
Como todos los cidos grasos poliinsaturados, el linoleol CoA tiene dobles enlaces, tanto en los cabonos impares como en
pares. Loscidosgrasosnosaturadossonsustratosnormalespara lasenzimasde la rutade labetaoxidacin,hastaqueun
LaprimerareaccinescatalizadaporlaproipionilCoAcarboxilasa,enzima
dependientedebioWnaqueincorporaelbicarbonatoalapropionilCoAparaproducir
laDmeWlmalonilCoA.
LaDmeWlmalonilCoAracemasacatalizalaconversindelaD
meWlmalonilCoAensuismeroL.
PorlWmolameWlmalonilCoAmutasacatalizala
formacindesuccinilCoA.
FiguraNo.6ConversindepropionilCoAensuccinilCoA
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dobleenlaceenuncarbonoimpardelacadenaacortadadelcidograsointerfiereconlacatlisis.Enesteejemplo,3rondasde
la betaoxidacin convierten el linoleolCoA en la molcula con 12 carbonos de 12:2 cis, cis3,6dienolCoA (paso 1). Esta
molculatienenundobleenlacecis3,4ynoeldobleenlacetrans2,3normalqueseproduciradurantelabetaoxidacindelos
cidosgrasossaturados.El intermediocis3,4noesunsustratopara la2enolCoAhidratasa,yaque laenzimanormalde la
beta oxidacin es especfica para la acil
CoAtrans,yademsendobleenlaceest
enunamalaposicinparalahidratacin.
El doble enlace inadecuado se arregla y
pasaa serde12:2, cis,cis3,6 a ser12:2,
trans, cis2,6 por medio de la 3,2enol
CoA isomerasa (paso 2). Este producto
puedevolveraentraralarutadelabeta
oxidacin y se puede completar otra
ronda de la beta oxidacin que produce
unamolculade10:1,cis4(paso3).
Laprimeraenzimadelabetaoxidacin,la
acilCoAdeshidrogenasaactasobreeste
compuesto y produce la molcula con
C10 10:2 trans,cis2,4 dienolCoA. Este
dieno resiste a la hidratacin. La 2,4
dienolCoAreductasacatalizalareaccin,
dependiente de NADPH + H+, del dieno
(paso 5) para producir una molcula de
10 carbonos con slo un doble enlace
tipo trans. Este producto (como el
sustratoenelpaso2)actasobrela3,2
enolCoA isomerasa para producir un
compuestoquecontinaen la rutade la
betaoxidacin.
Es importantenotar que la isomerasa es
capazdeconvertir losdoblesenlacescis
3 y trans3 a el compuesto intermedio
trans2.
El proceso que se acaba de describir se
puede adaptar a los cidos grasos
insaturados de cadena impar. Al final,
estoscidosporelhechodeser impares
producirnunamolculadepropionilCoAquesemetabolizarde lamismamaneraque lamolculadepropionilCoAde los
cidosgrasossaturadosimpares,procesoquefuedescritoconanterioridad.
FiguraNo.7
OxidacindellinoleolCoA
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Formacindelpidoseucariticosendiversossitios
Lamayorpartedelabiosntesisdelpidosenlasclulaseucariotasseefectaenelretculoendoplsmico.Lasenzimasestn
unidasalamembranaconsussitiosactivoshaciaelcitosol,parateneraccesoaloscompuestoscitoslicoshidrosolubles.Los
principalesfosfolpidosseincorporanalamembranaderetculoendoplsmicoydeallsetransportanaotrasmembranasdela
clula en vesculas que semueven entre el retculo endoplsmico y el aparato de golgi, y entre ste y diversos sitios en la
membrana. Las protenas solubles de transporte participan tambin llevando a los fosfolpidos y al colesterol a otras
membranas.
Aunque el retculo endoplsmico es el principal sitio del metabolismo de los lpidos en la clula, tambin hay enzimas
metabolizadotasde lpidosenotros lugares.Porejemplo,sepuedenadaptar los lpidosdemembranaparatenerelperfilde
lpidoscaractersticosdelosorganeloscelularesindividuales.
Enzimasmetabolizadotasdelpidosenotraspartesdelaclula
Organelo Enzima Funcin
Membranaplasmtica Aciltransferasa Catalizalaacilacindelosfosfolpidos.
MitocondriaFosfatilserinadescarboxilasa
Catalialaconversiondefosfatidilserinaenfosfatidiletanolamina.
Mitocondrias Enzimasresponsablesdelasntesisdeldifosfatidilglicerol,propiodelamitocondria.
Lisosomas Hidrolasas Degradanesfingolpidosyfosfolpidos.
Peroxisomas Poseenenzimasqueintervienenenlasprimerasetapasdesntesisdeterlpidos.
Enlosmamferos,elmetabolismodeloslpidosesreguladoporhormonas
Laoxidacindeloscidosgrasossellevaacabocuandoel
suministro de energa no es suficiente para satisfacer las
necesidadesdeenergainmediatasdelasclulas.Cuandoel
suministrodeenergaessuficiente,loscidosgrasosnose
oxidas,sinoquesontransportadosaltejidoadiposoparasu
almacenamiento.
La movilizacin y almacenamiento de lpidos requiere de
comunicacin entre diversos tejidos. Las hormonas que
circulan en la sangre se adaptan en forma ideal para
funcionarcomosealesentreclulas.Sedebecoordinarel
metabolismodelpidosconeldecarbohidratos,porloque
sonlasmismashormonaslasqueregulanlasntesis,degradacinyalmacenamientoparaambasmolculas.
Losprincipalesreguladoreshormonalesdelmetabolismodeloscidosgrasossonelglucagn,epinefrinaeinsulina.Elglucagn
ylaepinefrinaestnpresentenenaltasconcentracionesenestadodeayuno,ylainsulinasehallaenaltasconcentracionesenel
estadosaciado.Laconcentracindeglucosaenlacirculacinsedebemantenersiempredentrodeloslmitesestablecidos.Enel
estadode ayuno se agotan las reservasde carbohidratos y debehaber sntesis de ellos, paramantener la concentracinde
glucosaenlasangre.Paraaliviarlapresinsobreelsuministrolimitadodeglucosa,semovilizanloscidosgrasosparaservirde
combustible,ymuchostejidospasanportransicionesderegulacinquedisminuyensuusodeloscarbohidratosyaumentansu
FiguraNo.8Degradacindeltriacilglicerolenlosadipocitos
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uso de cidos grasos. Lo contrario sucede en el estado saciado, cuando se utilizan los carbohidratos como combustible y
precursoresdelasntesisdecidosgrasos.
Laenzima reguladora clavepara la sntesisde los cidos grasoses la acetilCoA carboxilasa. Las grandes concentracionesde
insulinadespusdecomerinhibenlahidrlisisdelostriacilglicerolesalmacenados,yestimulanlaformacindemalonilCoApor
laacetilCoAcarboxilasa.ElmalonilCoAinhibedeformaalostricaalacarnitinaaciltransferasaI(CATI).Elresultadoesquelos
cidosgrasossequedanenelcitosolynosetransportana lamitocondriaparasuoxidacin.Laregulacinde lasntesisy la
degradacindeloscidosgrasossonrecprocas,yelmayormetabolismoporunarutasebalanceaconlamenoractividadenla
rutaopuesta.
Lostriacilglicerolesseentreganaltejidoadiposoenformadelipoprotenasquecirculanenelplasmasanguneo.Cuandollegan
altejidoadipososonhidrolizadosparaliberarcidosgrasosyglicerina,queabsorbenlosadipocitos.Lahidrlisisescatalizada
por la lipoprotena lipasa (LPL),unaenzimaextracelularunidaa las clulasendotelialesde loscapilaresenel tejidoadiposo.
Despusdeentraralosadipocitos,loscidosgrasossevuelvenaesterificarparaalmacenarloscomotriacilgliceroles.
Lamovilizacino liberacinsiguientede loscidosgrasosdesde losadipocitosdependede lasnecesidadesmetablicas.Una
lipasa sensible a hormona en los adipocitos cataliza la hidrlisis de los triacilgliceroles para liberar los cidos grasos y los
monoacilgliceroles.Lalipasasensibleahormonatambinpuedecatalizarlaconversindemonoacilglicerolesaglicerolycidos
grasoslibres.
La hidrlisis de los triacilgliceroles se inhibe en estado saciado por altas concentraciones de insulina. Cuando se agotan las
reserva de carbohidratos y son bajas las concentraciones de insulina, una mayor concentracin de epinefrina estimula la
hidrlisisdeltriacilglicerol.Laepinefrinaactadelasiguientemanera(FiguraNo.8):
Laepinefrinaseunealosreceptoresadrenrgicosde
losadipocitos.
EstoproducelaacWvacindelaprotenakinasaA,
dependientedeAMPc.
LaprotenakinasaAcatalizalafosforilacinyacWvacindelalipasasensibleahormona.
Elglicerolyloscidosgrasoslibresdifundenporla
mebranaplasmWcadeladipocitoyentranaltorrente
sanguneo.
Elglicerolsemetabolisaporelhgado,dondelamayorparte
seconvierteenglucosamediantelagluconeognesis.
Loscidosgrasoslibrespocosolublessontransportadosporlaalbminasricaalos
tejidosdondesonoxidadosenlasmitocondriascomofuentesdeenerga.
AlmismoWempounaumentoenlasconcentracionesde
glucagninacWvalaaceWlCoAcarboxilasa,enzimaque
catalizalasntesisdelmalonilCoAenelhgado.
Estoresultadenunmayortransportedecidosgrasosalasmitocondriasyunmayorujoporlarutadelabeta
oxidacin.
LasaltasconcentracionesdeaceWlCoAydelNADH2queseproducenenlaoxidacinde
losAG,disminuyenlaoxidacindeglucosaydel
piruvato,alinhibirelcomplejopiruvatodeshidrogenasa.
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As, no slo se regulan recprocamente la oxidacin y el almacenamiento de los cidos grasos, sino tambin se regula el
metabolismodeloscidosgrasos,paraquesefavorezcaelalmacenamientoentiemposdeplenitud(inmediatamentedespus
decomer)ylaoxidacindeloscidosgrasosprocedecuandodebeahorrarselaglucosa.
LaacetilCoAcarboxilasaseinhibeporelacilCoAgraso;cuandohayunamayorconcentracindeloscidosgrasos,estocausa
una disminucin de la rapidez del primer paso comprometido de la sntesis de los mismos. La actividad de la acetilCoA
carboxilasa tambin est bajo control hormonal. El glucagn estimula la fosforilacin y la inactivacin concomitante de la
enzimaenelhgado,ylaepinefrinaestimulasuinactivacinporfosforilacinenlosadipocitos.Laaccindelaprotenakinasa
activada por AMP inactiva tanto la sntesis de los cidos grasos como la sntesis de los esteroides en presencia de una alta
relacindeAMP/ATP.
Absorcinymovilizacindeloslpidoscombustiblesenlosmamferos
LipoprotenasElfuncionamientodelaslipoprotenasesalgomuy
importantedecomprenderennuestrocuerpo.En
el seno operacional se encuentran las
apolipoprotenas que tienen funciones de
ensamblaje, activacin enzimtica, integridad
estructuralyunina receptores,yesa travsde
dichas funciones que las apolipoprotenas
controlanel transportede lpidosdesde sitios de
absorcinysntesis,asitiosdeutilizacin.
Este sistema (Figura No.9) distribuye triglicridos
al msculo para que sirvan como fuente de
energa, o al tejido adiposo para su
almacenamiento. Adems distribuye colesterol
pararepartirloa lasclulasdetodoelcuerpo;ya
que el colesterol sirve para la sntesis de las
membranascelulares,salesbiliares,hormonasesteroideasysntesisdevitaminas.
Adems de este ciclo de reparticin de triglicridos, existe un ciclo complementario denominado transporte reverso de
colesterolquecompletatodoelsistema.Entoncesestesistemasepuededividiren2partesunaquedistribuyeAGyotraquelos
recoge.LasApoBlipoprotenas(NoHDL)formanlavadedistribucindelpidos.MientrasquelasApoA1lipoprotenasoHDL
participaneneltransportereversodecolesterol.
LaslipoprotenasApoB(NoHDL)provienende2fuentes:
UnlinajeApoB48queprovienendelintestino
UnlinajeApoB100queprovienedelhgado.
Viajandoatravsdevassimilares,laspartculasdeApoBsonremodeladasenmolculascadavezmspequeasdenominadas
remanentesricosencolesterol,mientraslostriglicridossonliberadosenformadecidosgrasosalostejidosperifricos.Las
lipoprotenasApoBsonsecretadasdesdeel intestinoohgadoa la linfaoplasmarespectivamente.Secretado juntoconellas
estnlasapolipoprotenasE,CIIyCIII(EstasapolipoprotenastambinpuedenseradquiridasdelHDL).
FiguraNo.9Metabolismodelipoprotenas
DF
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Conlaadhesinalosproteoglucanosenelendoteliocapilar,laremodelacindelasapolipoprotenasinicia.LaApoC2activala
lipoprotenalipasaquehidrolizalostriglicridosdelncleoencidosgrasoslibresquedifundenatravsdelcapilaralasclulas
musculares o adiposas. Conforme los cidos grasos salen, las lipoprotenas se convierten cada vez en remanentes ms
pequeos.
EnelremodelajedelaApoB100queprovienedelhgado,sellevaacabounpasoms,enelcuallalipasahepticatransforma
los remanentes de IDL en LDL. Durante este remodelaje los remanentes de Apo48 y Apo100 se deshacen de las
apolipoprotenasE,CIIyCIIIquesereasocianconelHDLmsadelante.
Eventualmente, lamayorade losremanentesApoBsonrecicladosvaelhgadopormediodeunreceptorrelacionadoaLDL
denominado LRPo receptorde LDL. Sin embargo, los remanentesde laApoBpueden tenerotrosdestinosmetablicos. Por
ejemplo, el LDL puede ser tomado por las clulas perifricas por su contenido en colesterol. En casosms patolgicos; los
remanentesdequilomicrnyelLDLpuedensertomadosporlosmacrfagosdelaparedarterial.Elexcesodelaspartculasque
contienen ApoB pueden invadir la pared arterial, oxidarse y ser tomados por los receptores de losmacrfagos creando las
clulasquelleganacausarunarteroma.
Ahora,lavadelHDLesquienprotegedelaaterognesis.LamolculadeHDLtienedosrolesateroprotectivos:
Eltransportereversodecolesteroly
PropiedadesqueprevienenlaoxidacindeLDL(propiedadesantioxidantes)
En la vade transporte reversode colesterol, la lipoprotenabajaen lpidosApoA1es secretadadelhgadoe intestinoyes
liberada en el plasma para que circule hacia las clulas perifricas donde remueve el exceso de colesterol formando una
molculadeHDLnasciente.
MecanismoderemovimientodecolesterolporpartedelHDL
El exceso de colesterol en elmacrfago dispara la regulacin del transportador ABCA1 y de un hidrolasa que convierte los
steres de colesterol de la fuente de lpidos del macrfago a colesterol libre. Este transportador se encarga de recoger el
colesterollibrededichafuenteytransportarloalamembranacelulardondeesadquiridoporlaprotenabajaenlpidosApoA1
paracrearelHDLnasciente.
La protena transportador viaja de un lugar a otro transfiriendo colesterol del macrfago a la molcula de HDL. Luego el
colesterol libreen la superficiede lamolculadeHDLesesterificadopor laenzimaLCAT,una transferasa.Luegoelsterde
colesterol se mueve al ncleo de la lipoprotena formando la molcula ms esfrica y madura; HDL3. El removimiento de
colesteroladicionalporelHDL3ocurreatravsdeunreceptordenominadoSRB1queseencuentraenlasfuentesdecolesterol
de lamembrana.Mientras dichamolcula de HDL3 colectams colesterol y este es esterificado por la enzima LCAT, dicha
molculaseexpandeaHDL2.
Como se hamencionado anteriormente, los receptores ABCA1 y SRB1 son claves para el flujo de salida de colesterol del
macrfago.Sinembargo,lamolculadeHDLtambinrecogecolesteroldeloslipidraftylascavolasdentrodelamembrana
celular.EspormediodeestasmanerasqueelHDLfacilitaelflujodesalidadelcolesteroldelmacrfago.
ElHDL2,ricoensteresdecolesterol,secomprometeaunintercambioconlaslipoprotenas,ricasentriglicridos,mediadopor
protenasdetransportedecolesterolesterificado(CETP).ElcolesterolesterificadodelaHDL2estransferidoalaslipoprotenas
ApoBacambiodetriglicridos,loqueenriquecedecolesterolalaslipoprotenasApoByenriquecedetriglicridosalHDL2.
ElHDLahorapuedeoptarpor3vas:
LostriglicridosdelHDLpuedenserhidrolizadosporlalipasaheptica,convirtindoloderegresoaHDL3o
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Puederegresaralhgado,interactuandoconelreceptorSRB1queremuevecolesterolconvirtindoloderegresoa
HDL3o
elHDL2puedesercatabolizadoporelhgado.
CuerposcetnicosEn la oxidacin de cidos grasos del acetil CoA producido, la
mayor parte se enva al ciclo del acido ctrico. Sin embargo,
existeotra ruta, lade loscuerposcetnicos.Estaviaseactiva
enperiodosdeayuno,endondelagliclisisestdisminuidayla
gluconeognesis es activa. Cuando sucede esto las molculas
de oxaloacetato se agotan de forma temporal, al ser esta
molcula la que seune a la acetil CoA en el primerpasodel
ciclodeacido ctrico, se saturael ciclodel acido ctricopor la
acumulacindeacetilCoA.Alsucederestosevanproduciendo
los cuerpos cetnicos (Figura No. 10): Bhidroxibutirato,
Acetoacetato y acetona La acetona no es importante en el
grupo de cuerpos cetnicos ya que slo se produce una
pequea cantidad durante la descarboxilacin no enzimtica
delacetoacetato.
El Bhidroxibutirato y el acetoacetato son molculas de
combustible conmenos energa potencial metablica que los
cidos grasos de los que se derivan pero compensan esa
deficiencia sirviendo como lpidos hidrosolubles que se
transportan con mas facilidad en el torrente sanguneo.
Durante la inanicin, los cuerpos cetnicos sustituyen a la
glucosa como combustible principal en las clulas cerebrales,
perocausandaoaneuronascuandoseprolongasuuso.Tambinpuedensermetabolizadosenmsculoesquelticoyenel
intestino.
SntesisdeCuerposcetnicos
Enlosmamferosloscuerposcetnicossesintetizanenelhgadoparasuposteriortransporteyusoenotrostejidos.Lasntesis
deloscuerposcetnicosseproduceenlamitocondriadelasclulasadiferenciadelisopentildifosfatoyelcolesterol,quese
sintetizanenelcitosol.
Elprimerpasoenlasntesisdecuerposcetnicosseproducecuandosecondensan2molculasdeacetilCoAparaformarel
acetoacetilCoAyHSCoAenunareaccincatalizadaporlaacetoacetilCoATiolasa.DespusunaterceramolculadeacetilCoA
seagregaalaacetoacetilCoAparaformarel3hidroxi3metilglutarilCoA(HMGCoA)enunareaccincatalizadaporlaHMG
CoAsintasa(lacualsoloexisteenlamitocondriadelhepatocito).Enelsiguientepaso,HMGCoAliasacatalizalarupturadel
HMGCoAyseproduceelacetoacetatoylaacetilCoA.Lareduccindelacetoacetatop,dependientedelNADH,produceelB
hidroxibutiratoenunareaccincatalizadaporlaBhidroxibutiratodeshidrogenasa.
FiguraNo.10Biosntesisdehidroxibutirato,acetoacetatoyacetona
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Elpuntodecontrolprincipalpara la cetognesises la isozimamitocondrialde laHMGCoAsintasa, la succinilCoA inhibeen
formaespecificaaestaenzimapormodificacincovalentemediantesuccinilacin.
Oxidacindeloscuerposcetnicosenlasmitocondrias
Paraelusodecuerposcetnicos,elacetoacetatoyelBhidroxibutiratoentranenlasmitocondriasdondesonconvertidosen
acetilCoA,que seoxidaenel ciclodel acido ctrico (FiguraNo.11). ElBhidroxibutirato se convierteenacetoacetatoenuna
reaccincatalizadaporuna isozimade laB.hidroxibutiratodeshidrogenasa,diferentede laenzimaheptica.Elacetoacetato
reaccionaconlasuccinilCoAparaformaracetoacetilCoAenunareaccincatalizadaporlasuccinilCoAtransferasa.Loscuerpos
cetnicos solo se descomponen en los tejidos no hepticos por que la succinilCoA transferasa existe en todos los tejidos
exceptoenelhgado.
Muchis,enesteresumenfaltalaalfaylaomegaoxidacin,peroesoestenlosdocumentosquesubiChaloalportal.Les
sugieroquemirenlaanimacinylosvideosprimero!!Suertecontodo!!
FiguraNo.11ConversindeacetoacetatoaAcetilCoA
16.11 ! Ketone Bodies Are Fuel Molecules 515
cytosol. HMG-CoA synthase is only present in the mitochondria of liver cells andnot in the mitochondria of any other cell types.
In the next step, HMG-CoA lyase catalyzes the cleavage of HMG CoA pro-ducing acetoacetate and acetyl CoA. HMG-CoA lyase is not present in the cytosol,which is why cytosolic HMGCoA is used exclusively in isopentenyl diphosphatesynthesis and no ketone bodies are produced in the cytosol. NADH-dependent re-duction of acetoacetate produces in a reaction catalyzed by
dehydrogenase. Both acetoacetate and canbe transported across the inner mitochondrial membrane and the plasma membraneof liver cells. They enter the blood to be used as fuel by other cells of the body.Small amounts of acetoacetate are nonenzymatically decarboxylated to acetone inthe bloodstream.
The main control point for ketogenesis is the mitochondrial isozyme of HMG-CoA synthase, provided that fatty acyl CoA and acetyl CoA are available in themitochondria. Succinyl CoA specifically inhibits this enzyme by covalent modifi-cation through succinylation. This is a short-term inactivation since reactivation oc-curs frequently by spontaneous desuccinylation. Glucagon lowers the amount ofsuccinyl CoA in mitochondria, which stimulates ketogenesis. Long-term regulationoccurs by modification of gene expression. Starvation increases the level of HMG-CoA synthase (and its mRNA); refeeding or insulin produces a decrease in both ac-tivity and mRNA.
B. Ketone Bodies Are Oxidized in Mitochondria
In cells that use them as an energy source, and acetoacetateenter mitochondria where they are converted to acetyl CoA, which is oxidized bythe citric acid cycle. is converted to acetoacetate in a reactioncatalyzed by an isozyme of dehydrogenase that is distinct fromthe liver enzyme. Acetoacetate reacts with succinyl CoA to form acetoacetyl CoAin a reaction catalyzed by succinyl-CoA transferase (also called succinyl-CoA:3-ketoacid-CoA transferase; Figure 16.34). Ketone bodies are broken down only innonhepatic tissues because this transferase is present in all tissues except liver. Thesuccinyl-CoA transferase reaction siphons some succinyl CoA from the citric acidcycle. Energy that would normally be captured as GTP in the substrate-level phos-phorylation catalyzed by succinyl-CoA synthetase (Section 13.3, Part 5) is used
b-hydroxybutyrateb-Hydroxybutyrate
b-hydroxybutyrate
b-hydroxybutyrateb-hydroxybutyrateb-hydroxybutyrate
S CoACH2 C
O
Succinyl CoACH2OOC
AcetoacetateH3C COOC
O
CH2
S CoACH2 C
O
Acetoacetyl CoAH3C C
O
CH2Succinate
CH2 COOOOC
S CoAH3C C
O
Acetyl CoA
ThiolaseHS CoA
S CoAH3C C
O
Acetyl CoA
Succinyl-CoAtransferase
Figure 16.34Conversion of acetoacetate to acetyl CoA.
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