metabolismo de lipidos
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DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y METABOLISMO DE LIPIDOS
UNIVERSIDAD CATÓLICA DE SALTAFAC. DE CS AGRARIAS Y VETERINARIAS
MATERIA: BIOQUÍMICAAÑO 2008
Farm. Pablo F. Corregidor
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TEMARIO1. DIGESTIÓN.2. ABSORCIÓN3. CATABOLISMO:
A. Metabolismo del glicerol..B b-Oxidación de Ac. Grasos:
i. Saturados.ii. Insaturados cis y trans.
C. Cetogénesis.4. ANABOLISMO:
A. Biosíntesis de Ac. Grasos:I. Saturados. (síntesis de Novo)II. Elongación de Ac. Grasos.III. Biosíntesis de Ac. Grasos
insaturados.B. Biosíntesis de Eicosanoides.C. Biosíntesis de Colesterol
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DIGESTIÓN DE LIPIDOS
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No se manifiesta digestión en boca o estómago.
-Boca: amilasa salival o ptialina.
-Estómago: HCl, enzimas (pepsina)
La digestión de lípidos ocurre en Intestino
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Enzimas involucradas
ENZIMAS LOCALIZACIÓN
LIPASA Páncreas
ISOMERASA Intestino
COLESTEROLASA Páncreas
FOSFOLIPASA A2 Páncreas
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LIPASA
Cataliza la hidrólisis de uniones éster en los carbonos primarios ( ay a’) del glicerol de las grasas neutras (Triacilgliceroles)
H2C OH
HC O
H2C O
C R
H2C OH
HC O
H2C OH
O
C R
O
H2C O
HC O
H2C O
CO R
C
O
R
C R
O
C R
O
CHO
O
R
CHO
O
R
1,2-DAG
+
LIPASA
2-MAG
+
TAG
LIPASA
AG
AG
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ISOMERASA Para la hidrólisis de 2-MAG
es necesaria la presencia de esta enzima que traslada el grupo acilo de la posición 2 (ó b) a la posición 1(ó a).
Luego la hidrólisis del monoacilglicerol (MAG) se completa por acción de la Lipasa.
H2C OH
HC O
H2C OH
C R
H2C O
HC OH
H2C OH
O
C R
O
1-MAG
2-MAG
ISOMERASA
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COLESTEROLASA Cataliza la hidrólisis de ésteres de colesterol con
ácidos grasos.
CO
R OCO
R OHOH
ESTER DE COLESTEROL COLESTEROL AG
COLESTEROLASA
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FOSFOLIPASA A2
Cataliza la hidrólisis del enlace éster que une el ácido graso al hidroxilo del carbono 2 del glicerol en los Glicerofosfolípidos.
Se forma un ácido graso y lisofosfolípido
CH
H2C
O
H2C O
O
C
P
C
O
O
O R1
O
R2
O
X
CH
H2C
HO
H2C O
O
C
P
O
O
R1
O
O
X
OHC
O
R2+FOSFOLIPASA
A2
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PAPÉL DE LA BILIS EN LA DIGESTIÓN DE LÍPIDOS
ÁCIDOS BILIARES: el más abundante es el ácido cólico, en menor proporción se encuentra el ácido quenodesoxicólico.
Son excretados en la bilis conjugados con glicina o taurina. Ej.: -ácido glicocólico
-ácido taurocólico
Ácido glicocólico Ácido taurocólico
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FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES
Aumentan la función de la Lipasa pancreática. Reducen la “Tensión Superficial” y con ello favorecen la
formación de una EMULSIÓN de las grasas. Contribuyen a dispersar los lípidos en pequeñas partículas y por lo tanto hay mas superficie expuesta a la acción de la lipasa.
Favorece la absorción de Vitaminas Liposolubles. Acción Colerética: estimulan la producción de bilis.
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ABSORCIÓN DE LIPIDOS
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ABSORCIÓN:
Proceso mediante el cuál las sustancias resultantes de la digestión ingresan a la sangre mediante a travéz de membranas permeables (sust. de bajo PM) o por medio de transporte selectivo.
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No es indispensable la digestión total de las grasas neutras debido a que pueden atravesar las membranas si se encuentran en EMULSIÓN FINA.
Las sustancias sin degradar totalmente (MAG) que atraviesan las membranas son hidrolizadas totalmente en los enterocitos.
En las células intestinales se sintetizan nuevamente los TAG.
Absorción del Colesterol: se absorbe en el intestino y luego se incorpora a los QUILOMICRONES como tal o como ésteres con AG.
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ESTRUCTURA DE QUILOMICRONES
FosfolípidosTriacilgliceroles y ésteres de Colesterol.
B-48
C-III
C-II
Apolipoproteínas
Colesterol
La superficie es una capa de Fosfolípidos.
Los Triacilgliceroles secuestrados en el interior aportan mas del 80% de la masa.
Varias Apolipoproteínas (B-48, C-III y C-II) atraviesan la membrana y actúan como señales para el metabolismo de los Quilomicrones.
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DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LIPIDOS DE LA DIETA
1) Las sales biliares emulsionan las Grasas formando micelas.
4) Los TAG son incorporados con colesterol y Apolipoproteínas en los QUILOMICRONES.
5) Los QUILOMICRONES viajan por el Sistema Linfático y el Torrente sanguíneo hacia los Tejidos.
6) La Lipoproteínlipasa activada por apo-C en los capilares convierten los TAG en AG y Glicerol.
7) Los AG entran a la célula.
8) Los AG son Oxidados como combustible o re-esterificados para almacenamiento.
2) Lipasas intestinales degradan los Triglicéridos
3) Los Ácidos Grasos y otros productos de la digestión son tomados por la mucosa intestinal y convertidos en TAG.
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Transporte de Lípidos en la sangre
Son usadas 4 tipos de LIPOPROTEINAS para transportar lípidos en la sangre:
Quilomicrones Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Lipoproteínas de alta densidad (HDL)
Están compuestas de diferentes lípidos.
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METABOLISMO DE LAS GRASAS
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Los TAG deben ser hidrolizados antes de su utilización por los tejidos mediante LIPASAS intracelulares.
Los productos formados (glicerol y ácidos grasos) se liberan a la sangre.
El glicerol del plasma es tomado por las células que pueden utilizarlo.
Los ácidos grasos son oxidados en los tejidos.
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Metabolismo del Glicerol
1) ACTIVACIÓN:
Solo ocurre en tejidos que tienen la enzima Gliceroquinasa:
Hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante.
H2C OH
HC
H2C
OH
OH
H2C OH
C
H2C
OH
O P
O
O
O-
H
ATP ADP
Mg++
GLICEROQUINASA
GLICEROL GLICEROL-3-P
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Metabolismo del Glicerol
2) Luego es transformado en Dihidroxiacetona Fosfato.
H2C OH
HC
H2C
OH
O P
O
O
O-
NAD+ NADH + H+
H2C OH
C
H2C
O
O P
O
O
O-
GLICEROLFOSFATODESHIDROGENASA
DIHIDROXIACETONAFOSFATO
GLICEROL-3-FOSFATO
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Metabolismo del Glicerol
3) Formación de Gliceraldehído-3-Fosfato.
H2C OH
C
H2C
O
O P
O
O
O-
C O
HC
H2C
OH
O P
O
O
O-
H
FOSFOTRIOSAISOMERASA
DIHIDROXIACETONAFOSFATO
GLICERALDEHÍDO3-FOSFATO
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La posibilidad del glicerol de formar intermediarios de la Glucólisis ofrece un camino para su degradación total.
Contribuye con el 5% de la energía proveniente de los TAG (el 95% restante proviene de los ácidos grasos)
Metabolismo del Glicerol
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CATABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS
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β-Oxidación de Ácidos Grasos
Ocurre en tejidos como: Hígado, músculo esquelético, corazón, riñón, tej. Adiposo, etc.
Comprende la oxidación del carbono β del ácido graso.
Ocurre en las MITOCONDRIAS. Antes debe ocurrir:
1. Activación del ácido graso (requiere energía en forma de ATP)
2. Transporte al interior de la mitocondria
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1) Activación del ácido graso
Ocurre en el Citosol. La reacción es
catalizada por la TIOQUINASA.
El pirofosfato es hidrolizado por una PIROFOSFATASA (esto hace que la reacción sea irreversible)
R CH2 CH2 C
O
OH
+
CoA SH
ATP
AMP + PPi
Mg++TIOQUINASA
R CH2 CH2 C
O
S CoA
Acil CoA
2 PiPirofosfatasa
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2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria.
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β- Oxidación de Ac. Grasos
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Después de la activación, los ésteres de ac. Grasos con CoA entran a la mitocondria para ser procesados.
β-Oxidación Los ácidos grasos son procesados por las
mismas 5 etapas cíclicas. Se remueven 2 carbonos por ciclo Se produce una molécula de Acetil-CoA en
cada ciclo. El acetil-CoA producido entra en el ciclo de
Krebs para producir energía.
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¿Porqué se llama β-Oxidación?En este proceso el carbono β del ác. Graso se
oxida a una cetona y luego a un tioéster.
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Acil-CoA del paso de activación
Se obtienen 5ATP por ciclo de b-Oxidación
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INTERRELACION CON EL CICLO DE KREBS
• Los acetilos formados en la b-OXIDACIÓN ingresan al CICLO DE KREBS para su oxidación total a CO2.
• Los NADH y FADH2 producidos en el CICLO DE KREBS forman ATP en la mitocondria (FOSFORILACIÓN OXIDATIVA)
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• En cada ciclo se pierden 2 átomos de C en forma de Acetil-CoA.
• Para degradar completamente un ac. Graso de 16 C hacen faltan 7 ciclos de β-Oxidación.
Nº de ciclos = (nº de C) – 1
2
• En cada ciclo se produce 1 molécula de FADH2 y otra de NADH:
FADH2= 2ATP
NADH= 3ATP
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Balance neto de EnergíaÁcido Caprilico
(8 carbonos)Ácido Palmítico(16 carbonos)
Uniones~P
Uniones~P
Cantidad de ciclos 3 7
Consumo para activación inicial -2 -2
ATP producidos en la β-Oxidación (5/ ciclo)
+15 +35
ATP producidos en Ciclo de Krebs (12/ acetil CoA)
+48 +96
ATP Totales 61 129
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Formación de Cuerpos Cetónicos (Cetogénesis)
Después de la degradación de los ac. Grasos, el Acetil-CoA es oxidado en el Ciclo de Krebs.
Para esto es necesaria la presencia de oxalacetato (1er intermediario del ciclo de Krebs). Si la cantidad de este es insuficiente, las unidades de acetil-CoA son utilizadas mediante una vía alternativa en la que se producen “Cuerpos Cetónicos”
Estos compuestos se forman principalmente en el hígado, a partir de acetil-CoA mediante una serie de etapas.
H3C C
O
CH3
acetona
H3C C
O
CH2 C
O
O-
acetoacetato
H3C CH
OH
CH2 C
O
O-
3-OH-butirato
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CETOGENESIS
1. El 1er paso es la inversa de la última etapa de la b-oxidación.
2. El acetoacetatil-CoA se condensa con otro acetil-CoA para dar HMG-CoA.
3. El HMG-CoA se rompe formando acetoacetato y Ac-CoA.
4. El Acetoacetato puede originar los otros cuerpos cetónicos.
Ocurre en HÍGADO
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Utilización de los cuerpos cetónicos
El Hígado es el principal productor ya que posee todas las enzimas necesarias. Es incapaz de usarlos como combustible.
Los órganos que los usan son: cerebro, músculo esquelético, corazón y otros.
Solo se usan como fuente de energía en situaciones metabólicas especiales. Ej: Diabetes, ayuno prolongado.
El aumento de estos provoca Acidosis Metabólica.
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UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETÓNICOS
Los tejidos extrahepáticos utilizan cuerpos cetónicos como fuente de energía.
El acetil CoA adentro de la célula, ingresa al ciclo de Krebs para obtener energía.
Ocurre en tejidos EXTRAHEPÁTICOS
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Formación y exportación de cuerpos cetónicos (hígado)
Los cuerpos cetónicos se forman y exportan desde el Hígado.
En condiciones energéticamente desfavorables, el oxalacetato se deriva hacia la Gluconeogénesis, para liberar glucosa a la sangre.
El ciclo de Krebs trabaja muy lentamente en el Hígado.
Gotas de lípidos
Hepatocito
Acetoacetato y b-hidroxibutirato exportados como energía para: corazón, músculo, riñón y cerebro.
Glucosa exportada como combustible para cerebro y otros tejidos.
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BIOSINTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
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Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas.
Los restos de acetil-CoA provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos ac. Grasos.
Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito.
La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO.
La elongación de ac. Grasos preexistentes se realiza en las mitocondrias.
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SINTESIS DE NOVO(SINTESIS CITOPLASMÁTICA DE AC. GRASOS)
Los ac. grasos se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA que se produce en la mitocondria por lo tanto es necesario que estos últimos sean transportados afuera de las mitocondrias.
La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA.
La manera en que salen es como citrato mediante un transportador de tricarboxilatos.
Se usa NADPH como fuente de H para las reducciones.
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SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL
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Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos
Comprende:
1. Formación de malonil-CoA.
2. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintetasa.
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1)Formación de malonil-CoA Es una carboxilación que requiere HCO3
- como fuente de CO2.
Cataliza: acetil-CoA carboxilasa que usa biotina (vit B7) como coenzima.
Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.
H3C C
O
S CoA + CO2
ATP ADP + Pi
H2C C
O
S CoA
COO-
acetil-CoAcarboxilasa
acetil-CoA malonil-CoA
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2)Reacciones de la acido graso sintetasa Cataliza la síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C. Formada por 2 subunidades, cada una con 3
dominios: Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de
condensación. Contiene 3 enzimas:• Acetil transferasa (AT)• Malonil transferasa (MT)• Enzima condensante (KS) con resto de Cys.
• Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas:• Cetoacil reductasa (KR)• Hidroxiacil deshidratasa (HD)• Enoil reductasa (ER)
• Posee la porción transportadora de acilos ACP.• Dominio 3: liberación de ácidos grasos. Posee la
enzima:• Deacilasa.
Una subunidad de Acido Graso Sintetasa.
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1)Transferencia de acetato.
Una molécula de acetil-CoA ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS).
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2)Transferencia de malonilo.
El malonil-CoA formado ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la malonil transferasa (MT).
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3)Condensación de acetilo con malonilo
• El carboxilo libre del malonilo se separa como CO2.
• Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP.
• Se libera el acetilo de la enzima condensante.
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4) Primera reducción( reducción del grupo ceto)
El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por acción de la ceto-acil reductasa (KR).
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5)Deshidratación
Se pierde una molécula de agua, reacción catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD).
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6)Segunda reducción(Saturación del enlace C-C)
El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la enoil reductasa (ER).
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TranslocaciónLa cadena en elongación unida al grupo fosfopanteteína de la ACP es translocada al residuo de cisteína de la enzima condensante (KS).
El grupo fosfopanteteína queda libre para la unión a malonilo comenzando un nuevo ciclo.
El ciclo se repite hasta llegar a ac. Grasos de 16 C.
Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se obtiene en la vía de las pentosas y en menor cantidad por la enzima málica que convierte el piruvato en malato para su salida al citosol (transporte de acetilos)
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RESUMEN: Pasos de la biosíntesis de Ac. Grasos.
VER
Degradación de ácidos grasos insaturados. Elongación de ácidos grasos. Biosíntesis de ácidos grasos insaturados:
Mono insaturados. Poli insaturados.
BIBLIOGRAFÍA:• Principios de Bioquímica - Lehninger
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FIN PARTE 1
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Biosíntesis de eicosanoides
Eicosanoides: son ac. Grasos poliinsaturados de 20 C.
Derivan del ácido araquidónico
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Prostaglandinas Química: son hidroxiácidos y tienen un anillo ciclopentano. Denominación: PG(A-I)nº
Ej: PGE2 y PGF2α
Localización: se producen en todas las células, excepto GR. Función: tienen una potente actividad, en general producen
contracción de músc. liso de útero y TGI e inhiben la secreción de HCl en estómago.
O
HOOH
COOH
PGE2
HO
HOOH
COOH
PGF2
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Tromboxanos
Química: poseen un anillo hexagonal. Denominación: ej: TXA2
Localización: se sintetizan en plaquetas. Función: agregante de plaquetas (trombos),
vasoconstrictores.
O
COOH
OH
O
TXA2
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Leucotrienos Química: son ac. Grasos con dobles ligaduras
(Δ7,9,11,14) Denominación: LT (A-E)4
Localización: son sintetizados por los leucocitos. Función: constrictores de músculo liso bronquial,
vasoconstrictores y aumentan la permeabilidad vascular. OH
OH
LTC4
COOH
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Biosíntesis de eicosanoides2HC
HC
H2C O
O
O Ac. Graso
Ac. Araquidonico
PO3 Colina
PLA2
COOH
Ac. Araquidónico
CICLOOXIGENASA
OOH
COOH
PGG2
O
O
PGH2
PGE2
PGF2PGA2
PGI2
TXA2
LIPOOXIGENASA
LEUCOTRIENOS
PROSTAGLANDINAS
TROMBOXANOS
AINES
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Metabolismo del Colesterol
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BIOSINTESIS DE COLESTEROLLa estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA.Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados.
Los C negros derivan del grupo metilo del acetato.
Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.
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ETAPAS INICIALES
Hasta la formación de 3-OH-3-metil-glutaril CoA NO ESTÁ COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetogénesis)
La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol.
Como todas las biosíntesis, consume NADPH.
Estatinas
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FORMACIÓN DE ISOPRENOIDES
ACTIVADOS
A partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de ATP.
Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA.
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CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS
Los isoprenos activados reaccionan entre sí para formar ISOPRENOIDES de 10 C: GERANIL-PP 15 C: FARNESIL-PP
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OBTENCIÓN DE ESCUALENO
2 moléculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C:ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL.
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CICLIZACIÓN DEL ESCUALENO
El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL en una serie de etapas que involucra otros esteroles como intermediarios.
Los vegetales no sintetizan colesterol
HongosPlantas
Animales
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LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL.
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El colesterol se puede esterificar con ácidos grasos.
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FIN