Metabolismo de lípidosGeorgina Gómez

Los lípidos que nosotros utilizamos pueden venir de tres fuentes, de los alimentos, los que son almacenados en el tejido adiposo y los que son sintetizados endógenamente.Los ácidos grasos se encuentran almacenados en el tejido adiposo y son la principal forma del organismo de guardar energía, estos depósitos de grasa que tenemos van a ser utilizados en inanición o durante el ejercicio, no en cualquier momento.Para ser utilizadas, entran los ácidos grasos, a través de la beta – oxidación los convertimos en acetil CoA y este a su vez se utiliza como fuente de energía. Pero de manera contraria un exceso en el consumo de AA o carbohidratos en la dieta va a hacer que estos sean convertidos en Acetil CoA el cual puede emplearse para la síntesis de ácidos grasos.

La cantidad de adipositos que tenemos se definía en las primeras etapas de la vida, pero se sabe que no es cierto, incluso en los adultos hay señales que hacen que las células adiposas proliferen, además de que podemos llenarlas o vaciarlas de grasa, también es posible enviar señales para que se multipliquen.Normalmente en la célula adiposa estaría entrando glucosa a través de los glut 4 para que esa glucosa sea utilizada como fuente de energía, se convierta en Acetil CoA y vaya al ciclo de Krebs o bien puede ser que vengan los triglicéridos por medio de la lipoprotein lipasa sean digeridos y permita la entrada de los ácidos grasos, los cuales dentro del adiposito son esterificados nuevamente y convertidos en triglicéridos para ser almacenados. Esto ocurre en un estado de alimentación, cuando los niveles de glucosa, insulina y quilomicrones son elevados.

De lo contrario si estamos en periodo de ayuno o post absortivo en donde esta predominando el glucagón y no hay glucosa que pueda entrar a la célula, mas bien vamos a estar degradando triglicéridos, salen los ácidos grasos y el glicerol para ser utilizados como fuente de energía. Eso es muy importante las grasas son fuente de energía NO de GLUCOSA.Para que se consuma la grasa en el adiposito debe haber una señal hormonal, dada principalmente por el glucagón, pero también puede ser por la epinefrina, factores de crecimiento, etc.

Nosotros tenemos cierto número de adipositos, llenos cierta cantidad de grasa dependiendo de la dieta y el estilo de vida, y solamente a través de la dieta, el ejercicio y ahora la farmacoterapia podemos reducir la cantidad de grasa que tienen los adipositos pero no cambia la cantidad de células. Solo la liposucción si quita el número de adipositos.

Hablan un montón sobre obesidad y métodos para adelgazar: vendas frías, parches u otras dietas pero no es muy importante.

Empieza a explicar el mecanismo que se muestra en esta figura el cual es activado por hormonas como el glucagón, este llega al receptor y activa una señal de prots G las cuales activan a la adenilato ciclasa para que se de la activación de protein kinasas que van a fosforilar y de esta forma activar o desactivar a otras prots como la triacilglicerol lipasa que se estimula.Dice que recordemos esto que es importante:

La triacilglicerol lipasa de encarga de hidrolizar los

triglicéridos en glicerol y ácidos grasos, el primero puede salir e ir al hígado a hacer gluconeogénesis o

bien los ácidos grasos salen y viajan unidos a la albúmina por el plasma y llegan a otros tejidos para producir energía, especialmente en músculo pero puede darse en cualquier otro cuando los niveles de glucosa se mantienen bajos por mucho tiempo.

Esta otra figura muestra lo mismo, llegada de la hormona al receptor y activación de los procesos por fosforilación, es importante que la lipasa sensible a hormonas y la triacilglicerol lipasa son la misma enzima y activada por fosforilación, al igual que otras prots llamadas perilipinas (morado), estas prots se encargan de delimitar la gota de grasa, al fosforilarse estas cambian su conformación permitiendo la entrada de la lipasa sensible a hormonas la cual va a actuar sobre los triglicéridos hidrolizandolos y permitiendo así que salgan al plasma y de aquí en adelante es lo mismo que dije antes. Lo diferente es lo de las perilipinasPor lo tanto resumiendo las dos proteínas que se van a fosforilar son la lipasa sensible a hormonas y las perilipinas que trabajan para permitir la hidrólisis de los triglicéridos y permitir la salida de los ácidos grasos para la obtención de energía.También interviene otra proteína que se llama transportadora de ácidos grasos, esta es intracelular y permite que los ácidos grasos se desplacen hasta la membrana para salir de las células. Son las azules en la siguiente figura.

ESTIMULA:Insulina

ESTIMULA: Glucagón

ACTIVADOS X’: Desfosforilación

ACTIVADOS X’: Fosforilación

Post Prandiales Ayuno Glucosa elevada Glucosa baja

El proceso metabólico de degradación de los ácidos grasos se divide en tres etapas:

Beta – oxidación: consiste en quietarle al ácido graso los carbonos de 2 en 2 y cada uno de estos ciclos se hace con CoA, formándose Acetil CoA. Ejem: un ácido graso de 16 C me forma 8 Acetil CoA. Oxidar el Acetil CoA en el ciclo de Krebs.Tomar los equivalentes reductores que se producen en cada una de las vueltas de la beta – oxidación y los que se producen en el ciclo de Krebs y llevarlos a la cadena respiratoria para producir ATP y agua.

Los ácidos grasos son más ricos energéticamente que la glucosa es por esto que son la principal reserva energética del organismo. De una glucosa se producen 2 Acetil CoA mientras que de un ácido graso dependiendo del tamaño por ejemplo con uno de 16 C se obtienen 8 Acetil CoA. Además para la obtención del Acetil CoA por medio de la glucosa solo se obtienen dos NADH, uno en la segunda etapa de la glucólisis y otro en la descarboxilación oxidativa del piruvato, en cambio en la beta – oxidación de los ácidos grasos se producen NADH Y FADH2 en cada una de las vueltas.

Una vez que los ácidos grasos son transportados y llega por ejemplo al músculo o al hígado para ser utilizados en la beta oxidación, la cual se lleva a cabo dentro de la mitocondria como la mayoría de los procesos oxidativos, el ácido graso antes de entrar a la mitocondria debe ser activado y esto se logra convirtiéndolo en acil CoA por medio de la enzima Acil CoA sintetasa. Para que esta reacción se de requerimos de ATP el cual se hidroliza hasta AMP por lo cual se dice que esto es igual a utilizar dos moléculas de ATP.

Entonces esa activación del ácido graso se logra por medio de la siguiente reacción en la que se toma un ácido graso se le agrega un CoA convirtiéndolo en Acil CoA y para esto se consume un ATP hasta AMP:

Una vez que tenemos el ácido graso activado hay otro problema que este no puede atravesar la membrana de la mitocondria por lo que interviene la carnitina aciltransferasa I, esta enzima es la primera reguladora de este proceso ya que controla el paso de los ácidos grasos al interior de la mitocondria, para lograr esto convierte el acil coa en acil carnitina ya que sustituye el grupo CoA por una carnitina, una vez que logra la conversión el ácido graso entra en la mitocondria en forma de acil carnitina a través de un transportador.Pero se necesita Acil CoA para que se de la beta – oxidación, no acil carnitina por lo que interviene la segunda enzima la carnitina aciltransferasa II que se encarga de tomar la acil carnitina y regenerar acil CoA, de forma inversa a como lo hace la carnitina aciltransferasa I. La Coa para esta reacción esta disponible gracias al ciclo de Krebs que se libera en la primera reacción. Este proceso se resume en la figura de abajo:

Ahora si tenemos el ácido graso activado y dentro de la mitocondria, por lo tanto el siguiente paso es la beta – oxidación. Todo este proceso es para lograr la oxidación del carbono beta del ácido graso. O sea el segundo carbono después de donde se encontraba el grupo carboxilo como se ve en la figura:

El primer paso es tomar el ácido graso y quitarle dos electrones utilizando como coenzima el FAD que se convierte en FADH2 el cual los va a llevar a la cadena respiratoria, la enzima encargada de deshidrogenar en este paso es la acil CoA deshidrogenasa. Al quitar estos dos hidrógenos se forma un doble enlace entre el carbono alfa y beta y el acil coa pasa a enoil coa.

Ahora a ese enoil coa le vamos a agregar una molécula de agua de manera que el grupo hidroxilo se le mete al carbono beta y el H al carbono alfa, la enzima se llama enoil coa hidratasa y da como producto beta hidroxi acil coa. Hasta este punto lo único que falta para lograr la oxidación completa del carbono alfa es quitarle los hidrógenos y esto lo hace la enzima beta hidroxi acil coa deshidrogenasa por medio del NAD convirtiéndolo en NADH + H que puede ir a la cadena respiratoria, ahora si después de esta reacción se obtiene beta – ceto acil CoA. Entonces repasando son 3 reacciones: una deshidrogenación, una hidratación y una deshidrogenación.La enzima reguladora en este proceso es la beta – hidroxi acil CoA deshidrogenasa que se inhibe cuando hay altas

concentraciones de NADH + H.

Ahora bien una vez que hemos oxidado el carbono beta debemos cortar dos carbonos para que unidos al CoA me formen Acetil CoA, esto lo vamos a lograr utilizando una molécula de CoA ya que si hacemos el corte del beta – ceto acil coa por medio de hidrólisis con agua nos queda acetil coa y un ácido graso por lo cual sería necesario sacarlo hasta el citoplasma nuevamente para volver a activarlo es por esta razón que se usa coa con la actividad de la enzima Acil CoA Acetil transferasa(tiolasa), por lo tanto esta reacción daría como productos acetil coa y un ácido graso con 2 C menos y ya activado osea acil coa, como se muestra en la figura:La enzima que interviene en esta reacción también es regulable y se ve inhibida cuando hay altas concentraciones de acetil coa. Este mecanismo se repite cuantas veces sea necesario hasta convertir todo el ácido graso en moléculas de acetil coa.

Para calcular la cantidad de ATP que se produce por cada ácido graso de número par de carbonos, se calculan el numero de vueltas necesarias para oxidar toda la cadena. Por ejemplo para un ácido graso de 16 C el palmítico hacemos las bolitas como dijo la profe: C 2 4 6 8 10 12 14 16 Vueltas 1 2 3 4 5 6 7

7 Vueltas de β-oxidación: 7 NADH + H+ (x 2,5) → 17,5 7 FADH2 (x 1,5) → 10,5 = 28 8 Acetil CoA 80 ATP + 28 = 108 108 -2 = 106

Si son 7 vueltas de beta-oxidación, se hace el cálculo de la forma de arriba, 7 NADH + H Y 7 FADH2 porq se obtiene uno de cada uno en cada vuelta, multiplicado por 2,5 el NADH porque esto es lo que produce en la cadena respiratoria cada NADH y multiplicado por 1,5 en el FADH2 por la misma razón. Luego se van a producir 8 acetil coa y por cada uno de estos que entra a Krebs se forman 10 ATP. Se restan 2 ATP que son los que se gastan en la activación del ácido graso cuando lo convertimos en acil coa.

Cuando el número de carbonos del ácido graso es impar, en la última beta-oxidación quedan un compuesto de tres carbonos que se llama propionil CoA, no importa el número de carbonos que tenga el ácido graso si es impar se forma 1 propionil CoA. Este propionil CoA de be convertirse en succinil CoA para que entre al ciclo de Krebs en esta conversión se utiliza una molécula de ATP, el succinil Coa entra en la mitad del ciclo de Krebs por lo que solo produce 5 ATP (1 GTP, 1 NADH y 1 FADH2) menos uno que utilizamos en la conversión del propionil a succinil CoA, por lo tanto el aporte total de cada uno es de 4 ATP. La conversión del propionil ocurre por la siguiente reacción:

Voy a poner un ejemplo con un ácido graso de 15 C.

propionil C 2 4 6 8 10 12 15 Vueltas 1 2 3 4 5 6

6 Vueltas de β-oxidación: 6 NADH + H+ (x 2,5) → 15 6 FADH2 (x 1,5) → 9 = 24 6 Acetil CoA = 60 ATP 60 ATP + 24 = 84 +1 succinil Coa: 4 ATP = 8888 – 2 = 86total = 86 ATP

Si el ácido graso es insaturado hay que restarle a los ATP lo que se hubiera producido por un FADH2 o sea 1,5, esto sin importar el número de instauraciones que tenga el ácido graso, de 1 en adelante siempre se resta lo mismo. Voy a explicar porque es esto: por ejemplo si tenemos el ácido linoleico que tiene 18C y 2 insaturaciones, le quitamos 6 carbonos y formamos 3 moléculas de Acetil CoA, y nos encontramos que hay un doble enlace entre beta y gama (rojo), como en la primera reacción de la beta oxidación se hace una deshidrogenación para formar un doble enlace entre alfa y beta, entonces en lugar de hacer esto es más fácil pasar ese otro doble enlace para esta posición (azul) por medio de una enzima isomerasa. Después de esto ya ocurre lo mismo una hidratación y una deshidrogenación como en los ejemplos anteriores, se pierde la oportunidad de producir un FADH2 porq no se da la deshidrogenación de la primera

reacción que era donde se donaban los hidrógenos al FAD. Después me quedó otro doble enlace pero está demasiado lejos ya no entre beta y gama (amarillo), entonces en este caso si actúa la acil Coa deshidrogenasa y por medio del FAD le quita dos electrones formando el doble enlace entre alfa y beta, pero ahora resulta que me quedaron dos enlaces dobles muy cerca (verde) por lo que se va a dar una reducción por medio de una reductasa que utiliza NADPH, haciendo que de los dos enlaces dobles sólo quede uno pero queda entre beta y gama por lo que tiene que actuar la isomerasa para que continúe la beta – oxidación normal. Entonces lo que sucede cuando hay una instauración es que requiero de más enzimas como las isomerasas y reductasas. Importante: el NADPH no se considera como una inversión ya que este no produce ATP en la cadena respiratoria.Ahora vamos a ver de donde sale el agua por la oxidación de las grasas, como sabemos por cada par de electrones que entra en la cadena oxidativa se produce una molécula de agua, lo que es igual a decir que por cada NADH o FADH2 se forma un agua, entonces hagamos el ejemplo del ácido graso de 16 C pero para ver cuantas moléculas de agua se producen. Como vimos antes:

C 2 4 6 8 10 12 14 16 Vueltas 1 2 3 4 5 6 7

7 Vueltas de β-oxidación: 7 NADH + H+ (x 1 H2O) → 77 FADH2 (x 1 H2O) → 7 = 14Además por cada molécula de ATP que formo, al unir el ADP más P se libera una molécula de agua entonces:7 Vueltas de β-oxidación: 7 NADH + H+ (x 2,5) → 17,5 7 FADH2 (x 1,5) → 10,5 = 28 ATP equivalentes a 28 de agua Por lo tanto 28 + 14 = 42 H2O, pero resulta que por cada vuelta de beta oxidación yo invierto una molécula de agua por lo que a esos 42 debo restarle 7 por las 7 vueltas y me quedan 35, para revisar podemos hacerlo con la fórmula: número de vueltas por 5, pero tienen que tener claro de donde salen todas las moléculas.Importante: no vamos a tomar en cuenta lo que se produce por Krebs solo en la beta oxidación.dice que en el examen solo nos va a preguntar agua con ácidos grasos saturados.

Luego menciona algo de porque nosotros no podemos hacer lo de los osos de comer y comer para almacenar energía y poder hibernar o como las aves para la migración y esto es debido a que a diferencia de estos animales donde disminuyen la tasa de metabolismo basal y utilizan la energía de forma gradual para poder sobrevivir por estos periodos, nosotros al estar en un ayuno, se incrementa el estrés, aumenta la secreción de hormonas como la epinefrina, hormona del crecimiento, glucagón o corticoides que aumentan la tasa de metabolismo basal que va a producir un incremento en la oxidación de ácidos grasos por lo que se producen muchos cuerpos cetónicos. En un periodo muy grande de ayuno los niveles de glucosa van a estar muy bajos por lo que el oxalacetato que tengamos disponible se va a desviar a la producción de glucosa y se va a acumular el Acetil CoA que se va a desviar a la producción de cuerpos cetónicos, como se ve en la figura:

Este proceso ocurre porq el acetil coa no esta autorizado para viajar por sangre para dar energía a otros órganos como corazón, cerebro, músculo, por lo tanto los convertimos en el hígado en cuerpos cetónicos los cuales si pueden ir por sangre hasta otros tejidos para darles energía como músculo, corazón e inclusive cerebro, una vez que llegan a su órgano destino ocurre la reacción contraria y los cuerpos cetónicos se convierten otra vez en acetil coa. Pero aquí si se pueden utilizar en el ciclo de Krebs porque al no darse gluconeogénesis (con excepción del riñon que también se puede dar) si hay oxalacetato disponible para la primera reacción del ciclo de Krebs. Nota: hígado no puede usar cuerpos cetónicos como fuente de energía. Lo malo de los cuerpos cetónicos es que cuando estos están muy aumentados en sangre se puede dar deshidratación, el coma diabético e incluso la muerte . Los cuerpos cetónicos pueden tener 3 formas diferentes: Acetona es muy volátil y se pierde por el aliento por lo que en ocasiones da un aliento a frutas en los diabéticos. Los otros dos son los que más cumplen con la función de transporte de energía.Valores normales de cuerpos cetónicos:

Síntesis de ácidos grasosPara sintetizar ácidos grasos lo que vamos a hacer es juntar moléculas de Acetil CoA. Las grasas se sintetizan en el tejido adiposo, hígado, glándula suprarrenal, glándula mamaria lactante y testículo.Cualquier exceso en la dieta de proteínas y carbohidratos nos lleva a un exceso en la producción de Acetil CoA que no se oxida en el ciclo de Krebs sino que se utiliza para la síntesis de ácidos grasos en el citoplasma de las células pero resulta que ese Acetil CoA se produce dentro de la mitocondria por lo que lo primero que se debe hacer es sacarlo de ahí.

El Acetil CoA no tiene ningún transportador para poder salir de la mitocondria por lo que se debe unir con oxalacetato para formar citrato el cual si puede ser sacado al citoplasma por un transportador. Una vez que ya esta fuera de la mitocondria se vuelve a convertir en acetil coa y oxalacetato, este último debe entrar de nuevo a la mitocondria y para esto se convierte en malato o piruvato los cuales si pueden ser transportados. Como se observa en la siguiente figura durante la conversión del citrato a Acetil CoA y oxalacetato en el citoplasma se consume un ATP, por lo que se puede decir que sacar un acetil coa de la mitocondria me cuesta un ATP.

Ya cuando el acetil coa se encuentra en el citoplasma podemos empezar la síntesis de ácidos grasos, juntar las moléculas de Acetil CoA es termodinámicamente difícil, una de esas moléculas que voy a unir la convierto en malonil coa (acetil coa + CO2), el CO2 necesario para la reacción viene del bicarbonato que a través de la biotina dona CO2 y por una transcarboxilasa se una al Acetil Coa para formar el malonil. Este proceso también utiliza un ATP.

Ya para armar el ácido graso se utiliza la enzima ácido graso sintasa que tiene 7 dominios y cada uno con diferente actividad enzimática y lo que llamamos un brazo largo y otro corto cada uno de los brazos con una terminación sulfidrilo por donde unen los grupos acilo y decimos que el brazo largo es el de entrada y el corto es auxiliar. Al largo también se le llama proteína transportadora de grupos acilo.Ahora si primero entra un acetil coa y se une al brazo largo y este lo pasa al brazo corto que al unirse se libera CoA y queda unido como grupo acetilo. Al brazo largo que se encuentra libre llega el malonil y se une liberando la CoA y quedando pegado como grupo malonilo. Como siguiente paso se van a condensar ambos grupos, para lograr esto el grupo acetil que se encuentra en el brazo corto sube y el CO2 sale.

Ahora si el único problema que tenemos es el grupo ceto que se encuentra oxidado, entonces lo vamos a reducir, se le agregan dos electrones con ayuda del NADPH +H, luego le quitamos una molécula de agua que me forma nuevamente un doble enlace por lo que se debe de reducir con el NADPH + H. Ese NADPH sale de la vía oxidativa de las pentosas principalmente y un poco de la reacción de la enzima málica.

Ahora paso los cuatro carbonos que tengo en el brazo largo para el corto y así dejarlo libre para la entrada de un nuevo grupo malonil y otra vez me queda oxidado por lo que le sigue como antes una reducción, una deshidratación y una reducción hasta completar un ácido graso de 16 C y saturado que este es el único que puede sintetizar. Si quiero de otro tipo voy a necesitar de otras enzimas porque la acido graso sintasa solo forma de este tipo.

Entonces las dos fuentes del NADPH + H importantes para la síntesis de ácidos grasos son:

Comparación de síntesis y beta-oxidación de ácidos grasos (dijo que seguramente ponía un cuadro así en el examen así que estúdienlo bien)

Síntesis Beta - oxidaciónOcurre en: Citoplasma Mitocondria Tejidos: Adiposo, testículo, glándula

suprarrenal y mamaria lactanteTodas las células menos

glóbulos rojos.Sustrato: Acetil CoA y malonil CoA Ácidos grasosProducto: Ácido palmítico Acetil CoA

Donador de electrones: NADPH + H --------Aceptor de electrones: -------- NAD+ y FAD+Enzimas reguladoras

(reguladas por):Acetil CoA carboxilasa y la

citrato liasa (ambas requieren energía)

Carnitil acil transferasa I (malonil CoA), beta hidroxi acil 9CoA deshidrogenasa (NADH +

H), tiolasa (Acetil CoA)Hormona: Insulina Glucagón, epinefrina, hormona

del crecimiento, etc.

¿Cuántos ATP se necesitan para sintetizar un ácido graso de 10 C?5 para sacar los acetil coa de la mitocondria4 para formar los 4 malonil Coa = 9 totalFórmula: numero de C – 1.