MEDICAMENTE INOTROP MEDICAMENTE INOTROP POZITIVEPOZITIVE

DIGITALICE (TONICARDIACE, GLICOZIZI DIGITALICE (TONICARDIACE, GLICOZIZI CARDIACI)CARDIACI)

INHIBITORII FOSFODIESTERAZEIINHIBITORII FOSFODIESTERAZEI

SIMPATICOMIMETICE (ADRENERGICE SI SIMPATICOMIMETICE (ADRENERGICE SI DOPAMINERGICE): DOPAMINERGICE):

Adrenalina Adrenalina Dopamina Dopamina Dobutamina Dobutamina DopexaminaDopexamina

DIGITALICEDIGITALICEORIGINE:ORIGINE: 1775 - Dr. William Withering1775 - Dr. William Withering • DIGOXINDIGOXIN <= Digitalis lanata <= Digitalis lanata• DIGITOXINADIGITOXINA <= Digitalis <= Digitalis

purpureeapurpureea• STROFANTINASTROFANTINA <= Strofantus <= Strofantus

gratusgratus• ββ-METIL-DIGOXIN-METIL-DIGOXIN <= <=

semisintezasemisinteza

UTILIZARI TERAPEUTICEUTILIZARI TERAPEUTICEInsuficienta cardiacaInsuficienta cardiaca acuta (EPA) acuta (EPA)Insuficienta cardiaca cronica clasa NYHA III Insuficienta cardiaca cronica clasa NYHA III si IV, dupa instituirea trat diuretic, cu si IV, dupa instituirea trat diuretic, cu antagonisti SRAA si betablocanteantagonisti SRAA si betablocanteInsuficienta cardiaca cronica (orice clasa Insuficienta cardiaca cronica (orice clasa NYHA) + FiA rapidaNYHA) + FiA rapidaTahi-aritmii supraventriculare:Tahi-aritmii supraventriculare:– Fibrilatie atrialaFibrilatie atriala– Flutter atrialFlutter atrial– TPSVTPSV

INSUFICIENTA CARDIACA (IC)INSUFICIENTA CARDIACA (IC)

= sindromul care apare = sindromul care apare când capacitatea când capacitatea inimii de a pompa sânge este scăzută sub inimii de a pompa sânge este scăzută sub valoarea necesară pentru a menţine valoarea necesară pentru a menţine circulaţia adecvatăcirculaţia adecvată

2 subtipuri:2 subtipuri:Sistolică (FE<40%): Digoxinul se Sistolică (FE<40%): Digoxinul se administrează doar în IC sistolicăadministrează doar în IC sistolicăDiastolică: nu se administrează DigoxinDiastolică: nu se administrează Digoxin

Rata supravietuirii in ICRata supravietuirii in IC

Rata supravietuirii (%)Rata supravietuirii (%)

1 an 2 ani 3 ani1 an 2 ani 3 ani

Cancer de sanCancer de san 88% 88% 80%80% 72%72%

Cancer de prostataCancer de prostata 75%75% 64%64% 55%55%

Cancer de colon 70% 48% 31%Cancer de colon 70% 48% 31%

Insuficienta cardiacaInsuficienta cardiaca 67% 67% 41%41% 24%24%

Cancer pulmonar Cancer pulmonar 18%18% 8%8% 6%6%

Modificat dupa McMurray (1998)

Vasodilatatoare (IECA)

Restrictie aport de Na

Restrictie activitate fizica

Digoxin

Diuretice

Inotrop pozitive I.V.

Masuri speciale(balon intraaortic, transplant)

Clasa functionala NYHA (New York Heart Assoc.) I II III IV

(Heart Failure. Colucci WS & Braunwald E. 1995)

Tratamentul ICTratamentul IC

STRUCTURA CHIMICA A DIGITALICELORSTRUCTURA CHIMICA A DIGITALICELOR

STRUCTURA CHIMICA A DIGITALICELORSTRUCTURA CHIMICA A DIGITALICELOR

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

DIGITOXINA – foarte liposolubilDIGITOXINA – foarte liposolubil

DIGOXIN – uDIGOXIN – uşşor liposolubilor liposolubil

STROFANTINA - hidrosolubilSTROFANTINA - hidrosolubil

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICAAbsorbAbsorbţţia:ia:

DIGITOXINA: 90 – 100%DIGITOXINA: 90 – 100%

DIGOXIN: 55 – 75%DIGOXIN: 55 – 75%

STROFANTINA: 1 – 3%STROFANTINA: 1 – 3%

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICADistribuDistribuţţia:ia:

Fixarea pe proteinele plasmatice:Fixarea pe proteinele plasmatice:DIGITOXINA – 95%DIGITOXINA – 95%

DIGOXIN – 25%DIGOXIN – 25%

STROFANTINA – 0,5%STROFANTINA – 0,5%

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICATimpul de injumatatire:Timpul de injumatatire:

DIGITOXINA = 7 zile DIGITOXINA = 7 zile

DIGOXIN = 40 ore = 1,6 zileDIGOXIN = 40 ore = 1,6 zile

STROFANTINA = 21 oreSTROFANTINA = 21 ore

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICAEliminarea:Eliminarea:

DIGITOXINA – DIGITOXINA – metabolizat hepatic metabolizat hepatic 90%90%

DIGOXIN – DIGOXIN – eliminat renaleliminat renal

STROFANTINA – STROFANTINA – eliminat renaleliminat renal

FARMACOCINETICA DIGITALICELOR FARMACOCINETICA DIGITALICELOR DE UZ CLINICDE UZ CLINIC

O

CH3

OH CH3

OH

C=O

(sugar)3

O

CH3

CH3

OH

C=O

(sugar)3

Digoxin Digitoxin

Liposolubilitate Absorbtie oralaLegare de PPTimp injumatatireEliminareConc. plasmatica

Medie Mare55-75% >90%25% 95%1.6 zile 7 zileRinichi Ficat0,5 - 1 ng/ml 15 - 20 ng/ml0,5 - 1 ng/ml 15 - 20 ng/ml

FACTORI CE POT MODIFICA FACTORI CE POT MODIFICA FARMACOCINETICA DIGITALICELORFARMACOCINETICA DIGITALICELOR

VVârsta bolnavuluiârsta bolnavuluiInsuficienta renala – DIGOXINInsuficienta renala – DIGOXINInsuficienta hepatica – DIGITOXINInsuficienta hepatica – DIGITOXINHipokaliemia – ↑ toxicit. dig. - KCl – oral, i.v.Hipokaliemia – ↑ toxicit. dig. - KCl – oral, i.v.Hipomagnezemia – tulb. de ritmHipomagnezemia – tulb. de ritmHipertiroidia – rezistenta la trat. digitalicHipertiroidia – rezistenta la trat. digitalicHipotiroidia - ↓ toleranta la digitaliceHipotiroidia - ↓ toleranta la digitaliceAlcaloza – efect proaritmogenAlcaloza – efect proaritmogen

DIGOXINDIGOXIN

Absorbtie digestiva bunAbsorbtie digestiva bunăă Adm oral sau I. V.Adm oral sau I. V.T ½ mai scurt – risc T ½ mai scurt – risc ↓ de supradozaj↓ de supradozajFixare pe p.p. ↓ - efect după 90’Fixare pe p.p. ↓ - efect după 90’Eliminare renalăEliminare renală

DIGITOXINDIGITOXIN

Absorbtie digestiva foarte bunAbsorbtie digestiva foarte bună=>adm ă=>adm numai oralnumai oralT ½ lung => nu se adm. in urgenteT ½ lung => nu se adm. in urgenteAdm. la bolnavi cu IC + IRCAdm. la bolnavi cu IC + IRC

ACTIUNE FARMACODINAMICAACTIUNE FARMACODINAMICA

Efecte cardiaceEfecte cardiace

Efecte extracardiace:Efecte extracardiace:– Asupra rinichiuluiAsupra rinichiului– Asupra vaselorAsupra vaselor– Asupra SNCAsupra SNC

EFECTE CARDIACEEFECTE CARDIACE

Inotrop +Inotrop +

Cronotrop – Cronotrop –

Dromotrop – Dromotrop –

Batmotrop –Batmotrop –

EFECTE CARDIACEEFECTE CARDIACEInotrop +Inotrop + Forta si viteza de contractie a miocardului Forta si viteza de contractie a miocardului

normal si insuficientnormal si insuficient durata ejectiei ventricularedurata ejectiei ventriculare volumul de ejectie ventricularvolumul de ejectie ventricular timpul de umplere diastolicatimpul de umplere diastolica

EFECTE CARDIACEEFECTE CARDIACEInotrop +Inotrop +

Semnificativ pe cordul insuficientSemnificativ pe cordul insuficient ~ doza administrata si digoxinemia~ doza administrata si digoxinemia Este principala proprietate farmacologica a Este principala proprietate farmacologica a

digitalei => digitalei => DC si DC si eficacitatea pompei eficacitatea pompei cardiacecardiace

EFECTE CARDIACEEFECTE CARDIACECronotrop – Cronotrop –

= efect bradicardizant= efect bradicardizant

Stimularea directa a centrilor vagaliStimularea directa a centrilor vagali Activare baroreceptori din sinus carotidian Activare baroreceptori din sinus carotidian

si crosa aorteisi crosa aortei

EFECTE CARDIACEEFECTE CARDIACEDromotrop – Dromotrop –

Incetinirea vitezei de conducere atrio-Incetinirea vitezei de conducere atrio-ventriculara => efect in fibrilatia atriala cu ventriculara => efect in fibrilatia atriala cu ritm rapidritm rapid

EFECTE CARDIACEEFECTE CARDIACEBatmotrop –Batmotrop –

= efect proaritmic= efect proaritmic miocard indemn, doze terapeutice–>efect miocard indemn, doze terapeutice–>efect

neglijabilneglijabil miocard lezat, doze mari sau terapeutice miocard lezat, doze mari sau terapeutice

–> efect proaritmic–> efect proaritmic

EFECTE EKGEFECTE EKG

frecventei cardiacefrecventei cardiace PRPR QTQTSubdenivelare ST, Subdenivelare ST, uneori cu concavitatea uneori cu concavitatea in susin susAplatizarea sau Aplatizarea sau inversarea undei Tinversarea undei T

EFECTE EXTRACARDIACEEFECTE EXTRACARDIACE

Pe rinichi: efect diureticPe rinichi: efect diureticPe vase: Pe vase: – Vasoconstrictie arteriolara => Vasoconstrictie arteriolara => RPT RPT tonusul venos => tonusul venos => presarcina presarcina

SNC: activare tonus vagalSNC: activare tonus vagal

MECANISM DE ACTIUNEMECANISM DE ACTIUNE

Na+ Ca2+

K+

2K+3Na+

3Na+

Ca2+Na+

Ca2+

Actina & miozina

DigoxinCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+Ca2+

K+o

+

MECANISM DE ACTIUNEMECANISM DE ACTIUNE

Na+ Ca2+

K+

2K+3Na+

3Na+

Ca2+Na+

Ca2+

Actina & miozina

DigoxinCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+Ca2+

K+o

+

Schimbul Na-CaNa+

K+

K+

Na+

Na+ Ca++

Ca++

Na-K ATPaza

Miofilamente

Digoxin

CONTRACTILITATE

-

MECANISM DE ACTIUNEMECANISM DE ACTIUNE

Na+K+ATP aza

Pompa Na+K+

Na+ intracelular

Ca2+ liber intracelular

forta contractila

MECANISM DE ACTIUNEMECANISM DE ACTIUNE

DIGOXINDIGOXIN Na+K+ATP aza

Pompa Na+K+

Na+ intracelular

Ca2+ liber intracelular

forta contractila

UTILIZARI TERAPEUTICEUTILIZARI TERAPEUTICEInsuficienta cardiaca acuta (EPA)Insuficienta cardiaca acuta (EPA)Insuficienta cardiaca cronica clasa NYHA III Insuficienta cardiaca cronica clasa NYHA III si IV, dupa instituirea trat diuretic, cu si IV, dupa instituirea trat diuretic, cu antagonisti SRAA si betablocanteantagonisti SRAA si betablocanteInsuficienta cardiaca cronica (orice clasa Insuficienta cardiaca cronica (orice clasa NYHA) + FiA rapidaNYHA) + FiA rapidaTahi-aritmii supraventriculare:Tahi-aritmii supraventriculare:– Fibrilatie atrialaFibrilatie atriala– Flutter atrialFlutter atrial– TPSVTPSV

CONTRAINDICATIICONTRAINDICATII

Intoxicatia digitalicaIntoxicatia digitalicaBradicardieBradicardieBloc AVBloc AVAritmii ventriculare grave: TV, ExVAritmii ventriculare grave: TV, ExVIC prin disfunctie diastolica (SA sau HTA)IC prin disfunctie diastolica (SA sau HTA)

EFECTE ADVERSE EFECTE ADVERSE INTOXICATIA DIGITALICAINTOXICATIA DIGITALICA

IT mic = 2 – 3IT mic = 2 – 3Frecventa reactiilor adverse: 2% - 10-20%Frecventa reactiilor adverse: 2% - 10-20%Factori favorizanti:Factori favorizanti:– Doze inadecvateDoze inadecvate– Cardiopatie veche: D terapeutice –> D toxiceCardiopatie veche: D terapeutice –> D toxice– Varsta inaintata: Varsta inaintata: FG FG– Hipokaliemia Hipokaliemia

INTOXICATIA DIGITALICAINTOXICATIA DIGITALICA

Simptomatologie:Simptomatologie: Manifestari cardiace:Manifestari cardiace: bradicardie sinusala, bradicardie sinusala,

tulb. de conducere AV (BAV), aritmii tulb. de conducere AV (BAV), aritmii atriale/ventriculare, bigeminism ventricularatriale/ventriculare, bigeminism ventricular

Manifestari extracardiace:Manifestari extracardiace: anorexie, anorexie, greata, varsaturi, tulburari de tranzit, dureri greata, varsaturi, tulburari de tranzit, dureri abdominale, tulb. neuro-senzoriale, vedere abdominale, tulb. neuro-senzoriale, vedere monocromaticamonocromatica

INTOXICATIA DIGITALICAINTOXICATIA DIGITALICATratament:Tratament: Oprirea digitalizariiOprirea digitalizariiSpalaturi gastrice cu carbune medicinalSpalaturi gastrice cu carbune medicinalFortarea diurezei cu FurosemidFortarea diurezei cu FurosemidPotasiu: KCl casete, Aspacardin, Kalinor, Potasiu: KCl casete, Aspacardin, Kalinor,

SpironolactonaSpironolactonaAnticorpi antidigoxinici ce inactiveaza Anticorpi antidigoxinici ce inactiveaza

rapid digitala – DIGIBIND – 1 f: 0,6 mg Digrapid digitala – DIGIBIND – 1 f: 0,6 mg Dig

INTOXICATIA DIGITALICAINTOXICATIA DIGITALICA

Trat. bradicardiei: Trat. bradicardiei: Atropina i.v. 0,5 – 1 mgAtropina i.v. 0,5 – 1 mg

Trat. aritmiilor ventriculare:Trat. aritmiilor ventriculare:Xilina i.v. apoi perfuzieXilina i.v. apoi perfuzieFenitoin i.v.Fenitoin i.v.

Trat. tahiaritmiilor supraventriculare:Trat. tahiaritmiilor supraventriculare:Beta-blocanteBeta-blocante

ADMINISTRAREA DIGITALICELORADMINISTRAREA DIGITALICELOR

= DIGITALIZARE= DIGITALIZAREGradul urgenteiGradul urgenteiI renala / I hepaticaI renala / I hepaticaCr ser, Cl crCr ser, Cl crDigitalizare prealabilaDigitalizare prealabilaFarmacocinetica preparatuluiFarmacocinetica preparatuluiCalea de administrareCalea de administrare

ADMINISTRAREA DIGITALICELORADMINISTRAREA DIGITALICELORDOZA DE INCARCARE (D inc)DOZA DE INCARCARE (D inc)

– 24 h: digitalizare rapida24 h: digitalizare rapida– 2-3 zile: digitalizare medie2-3 zile: digitalizare medie– 6-7 zile: digitalizare lenta6-7 zile: digitalizare lenta

Eficienta: Eficienta: FC, FC, edemelor, edemelor, hepatomegaliei, hepatomegaliei, turg. jugularelor, ameliorarea dispneei,turg. jugularelor, ameliorarea dispneei,

diurezeidiurezei

ADMINISTRAREA DIGITALICELORADMINISTRAREA DIGITALICELOR

DOZA DE INTRETINERE (D intr)DOZA DE INTRETINERE (D intr)= doza / zi care mentine o concentratie = doza / zi care mentine o concentratie

plasmatica eficientaplasmatica eficienta= cantitatea de digitalice inactivate si = cantitatea de digitalice inactivate si

eliminate pe zieliminate pe zi

ADMINISTRAREA DIGITALICELORADMINISTRAREA DIGITALICELOR

DIGOXINDIGOXINcp. 0,25 mg, f. 0,5 mgcp. 0,25 mg, f. 0,5 mg

D inc D inc pt. i.v.: 0,5 – 1,5 mgpt. i.v.: 0,5 – 1,5 mg ex. 2f.: ora 0 – 1f.ex. 2f.: ora 0 – 1f.

ora 12 – ½ f.ora 12 – ½ f. ora 24 – ½ f.ora 24 – ½ f.

D inc D inc pt. oral: 1 – 1,5 mg pt. oral: 1 – 1,5 mg ex. 6 cp.: 1 cp/zi, 6 zileex. 6 cp.: 1 cp/zi, 6 zile

ADMINISTRAREA DIGITALICELORADMINISTRAREA DIGITALICELOR

D intrD intr– se adm. oral:– se adm. oral:0,125-0,25 mg/zi0,125-0,25 mg/zi (1/2–1 cp/zi) (1/2–1 cp/zi)

daca valoarea creatininemiei e daca valoarea creatininemiei e normala normala

0,0625-0,125 mg/zi0,0625-0,125 mg/zi (1/4 – ½ (1/4 – ½ cp/zi) la varstnicicp/zi) la varstnici

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASEINTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

EFECT DIGITALIC EFECT DIGITALIC AMPLIFICATAMPLIFICAT

MM Amplitudine Amplitudine RecomandariRecomandariCHINIDINACHINIDINA 100%100% doza D cu 50%doza D cu 50%

AMIODARONAAMIODARONA 70-100%70-100% doza D cu 50%doza D cu 50%VERAPAMILVERAPAMIL 70-100%70-100% doza D cu 50%doza D cu 50%

PROPAFENONAPROPAFENONA 100%100% doza D cu 50%doza D cu 50%ERITROMICINAERITROMICINA 43-116%43-116% doza D cu 50%doza D cu 50%

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASEINTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

REDUCERE EFECT REDUCERE EFECT DIGITALICDIGITALIC

MM AmplitudineAmplitudine RecomandariRecomandari

COLESTIRAMINACOLESTIRAMINA 25%25% Adm. D cu 8 Adm. D cu 8 ore inaintea Core inaintea C

ANTIACIDEANTIACIDE 25%25% Administrare Administrare separataseparata

FENITOINFENITOIN 30%30% Cresterea dozeiCresterea dozei

SULFASALAZINASULFASALAZINA 18%18% Cresterea dozeiCresterea dozei

UTILIZARI TERAPEUTICEUTILIZARI TERAPEUTICEInsuficienta cardiacaInsuficienta cardiaca acuta (EPA) acuta (EPA)Insuficienta cardiaca clasa NYHA III si IV, Insuficienta cardiaca clasa NYHA III si IV, dupa initierea trat diuretic, cu antagonisti dupa initierea trat diuretic, cu antagonisti SRAA si betablocanteSRAA si betablocanteInsuficienta cardiaca (orice clasa NYHA) cu Insuficienta cardiaca (orice clasa NYHA) cu FiA rapidaFiA rapidaTahi-aritmii supraventriculare:Tahi-aritmii supraventriculare:– Fibrilatie atrialaFibrilatie atriala– Flutter atrialFlutter atrial– TPSVTPSV

ALGORITM PENTRU ADM. DIGOXINULUI IN ICALGORITM PENTRU ADM. DIGOXINULUI IN IC

IC sistolica (FE ≤ 40%)

Pacient cu IC

IC diastolica

NU se adm DigoxinDeterminarea severitatii IC (clasa NYHA)

NYHA I sau II NYHA III sau IV

Digoxinul se administreaza doar daca pac se afla in fibrilatie atriala

Administrarea de doze mici de Digoxin (C plasm 0,5-1 ng/ml) la pacientii la care persista simptomele in ciuda tratamentului optim

cu IECA, betablocante si diuretice

C plasm a digoxinului ≥ 1 ng/ml

Evaluarea cauzelor: functia renala, doza de digoxin, medicatia concomitenta: amiodarona, verapamil, chinidina, macrolide, tetracicline

C plasm a digoxinului revine intre 0,5 si 1 ng/ml

Continuarea trat cu dozele curente si monitorizarea progreselor

INHIBITORII FOSFODIESTERAZEIINHIBITORII FOSFODIESTERAZEI

TEOFILINA, AMINOFILINATEOFILINA, AMINOFILINA

AMRINONA, MILRINONA, ENOXIMONAAMRINONA, MILRINONA, ENOXIMONA

MECANISM DE ACTIUNEMECANISM DE ACTIUNEInhiba fosfodiesterazaInhiba fosfodiesteraza

Catabolizarea AMPcCatabolizarea AMPc

AMPc in celula miocardica AMPc in celula miocardica

Influxul de Ca++ in celulaInfluxul de Ca++ in celula

Ca++Ca++

contractilitateacontractilitatea

AMRINONAAMRINONAActiune inotrop pozitivaActiune inotrop pozitiva::

creste fractia de ejectie => creste fractia de ejectie => ↑ DC↑ DCVasodilatatie arterialaVasodilatatie arteriala –> scade postsarcina–> scade postsarcina

Indicatii terapeutice:Indicatii terapeutice:Insuficienta cardiaca acuta – adm. i.v. pe termen scurt, in Insuficienta cardiaca acuta – adm. i.v. pe termen scurt, in

spitalspital

MILRINONAMILRINONA~ Amrinona, mult mai bine suportata~ Amrinona, mult mai bine suportata

ENOXIMONAENOXIMONA~ Milrinona~ Milrinona