Mapeamento genético e Desequilibrio de ligação - Sistemas de acasalamento (fluxo gênico e deriva

genética)

Gabriel Marroig

Godfrey Harold Hardy (1877-1947)

Wilhelm Weinberg (1862 — 1937)

Até agora vimos:

Equilíbrio de Hardy-Weinberg

1) Os genitores se cruzam ao acaso, em relação a estes alelos (isto é, em panmixia);2) A população é infinitamente grande e, portanto, erros de amostragem ou deriva genética são desprezíveis;3) Não ocorre mutação, migração ou seleção.

População Base(N = )

…

Geração

0

Gametas

1 Indivíduos Reprodutores

Gametas

2 Indivíduos Reprodutores

N

2N 2N 2N2N 2N 2N

N N N N N

2N 2N 2N2N 2N 2N

N N N N N N

Deriva Genética

100 gerações – 6 populações ou seis Loci em uma única população, todos começando com 50% de cada alelo, Ne = 50

100 gerações – 6 populações ou seis Loci em uma única população, todos começando com 50% de cada alelo, Ne = 500

1) Deriva. As mudanças casualizadas nas frequências alélicas são chamadas de deriva genética. Se as frequências em qualquer população pequena são acompanhadas ao longo de cada geração, pode-se observar que elas mudam de uma forma errática, sem tendência a reverter ao seu valor original.

2) Diferenciação entre sub-populações. A deriva independente em diferentes sub-

populações (linhagens) leva à diferenciação genética entre elas. Dificilmente os indivíduos de uma determinada espécie estão distribuídos em uma população grande e única. As populações naturais de uma espécie se encontram normalmente divididas em subpopulações locais (linhagens) de tamanho (N) pequeno, nas quais a deriva ocorre independentemente, levando a alterações na distribuição das freqüências alélicas e, conseqüentemente, à diferenciação genética entre elas.

3) Uniformidade dentro das populações. A variação genética dentro de cada

sub-população de tamanho pequeno é progressivamente reduzida, erodida, e os índividuos tornam-se mais e mais semelhantes nos seus genótipos. Esta uniformidade genética é a razão do uso disseminado de linhagens endocruzadas de animais de laboratório em diversas áreas da biologia (uma linhagem endocruzada é mantida com um tamanho populacional pequeno por muitas gerações).

4) Aumento da homozigose. Homozigotos aumentam em frequência as custas

dos heterozigotos.

Mapeamento genético e Desequilíbrio de Ligação (desequílibrio de fase gamética)

Háplotipos – É a coleção de genes, em dois ou mais locos, que um indivíduo herda de um dos pais. É um equivalente “multiloci” do alelo. Alelos em diferentes loci localizados de forma próxima em um cromossomo tendem a ser herdados conjuntamente (Ligação)

Alfred Sturtevant

Thomas H. Morgan

With the rebirth of genetics in the 20th century, it quickly became apparent that Mendel's second rule does not apply to many matings of dihybrids. In many cases, two alleles inherited from one parent show a strong tendency to stay together as do those from the other parent. This phenomenon is called linkage.

http://www.whfreeman.com/iga/con_index.htm?05

Atração – AB , ab

Repulsão – aB , Ab

According to Mendel's second rule, the genes determining color of the endosperm should be inherited independently of the genes determining texture. The F1 should thus produce gametes in approximately equal numbers. (Milho)

CSh, as inherited from one parent. csh, as inherited from the other parent Csh, a recombinant cSh, the other recombinant. Only 2.8% of the gametes contain a

recombinant chromosome.

During prophase I of meiosis, pairs of duplicated homologous chromosomes unite in synapsis and then nonsister chromatids exchange segments during crossing over. It is crossing over that produces the recombinant gametes. In this case, whenever a crossover occurs between the locus for kernel color and that for kernel texture, the original combination of alleles (CSh and csh) is broken up and a chromosome containing Csh and one containing cSh will be produced. Chromosome MapsThe percentage of recombinants formed by F1 individuals can range from a fraction of 1% up to the 50% always seen with gene loci on separate chromosomes (independent assortment). The higher the percentage of recombinants for a pair of traits, the greater the distance separating the two loci. In fact, the percent of recombinants is arbitrarily chosen as the distance in centimorgans (cM), named for the pioneering geneticist Thomas Hunt Morgan. In our case, the c and sh loci are said to be 2.8 cM apart. The procedure can be continued with another locus on the same chromosome.

For example, to find the distance between P (vermilion eyes) and M (long wings), Sturtevant performed crosses between flies that had long wings and vermilion eyes and flies that had small wings and red eyes. These crosses resulted in F1 flies that either had long wings and red eyes or long wings and vermilion eyes. Sturtevant then crossed these two types of F1 flies and analyzed the offspring for evidence of recombination. Unexpected phenotypes observed in the male F2 progeny from this cross were then examined. (Because very little recombination occurs in the male germ line of Drosophila, only the female F1 chromosomes are considered for predicting phenotypes [Figure 2].) Sturtevant noted four classes of male flies in this F2 generation, as shown in Table 1.

D. melanogaster types (clockwise): brown eyes with black body, cinnabar eyes, sepia eyes with ebony body, vermilion eyes, white eyes, and wild-type eyes with yellow body

Phenotype Number of Flies Nature of Related Gametes

Long wings, red eyes 105 RecombinantRudimentary wings, red eyes 33 NonrecombinantLong wings, vermilion eyes 316 NonrecombinantRudimentary wings, vermilion eyes 4 Recombinant

Table 1: Classes of Male Flies in the F2 Generation

The two additional classes of flies that appeared in this generation (long wings with red eyes and rudimentary wings with vermilion eyes) could only be explained by recombination occurring in the female germ line. Sturtevant then worked out the order and the linear distances between these linked genes, thus forming a linkage map. In doing so, he computed the distance in an arbitrary unit he called the "map unit," which represented a recombination frequency of 0.01, or 1%. Later, the map unit was renamed the centimorgan (cM), in honor of Thomas Hunt Morgan, and it is still used today as the unit of measurement of distances along chromosomes.

Drosophila genetic map

Vamos olhar do ponto de vista evolutivo o que acontece quando consideramos 2 loci em uma população.

Genes em loci diferentes que se encontram em associação ao acaso são ditos em estado de equilíbrio de ligação

Genes em loci diferentes que não estão em associação ao acaso são ditos em estado de desequilíbrio de ligação (estes podem ou não estar ligados fisicamente em um mesmo cromossomo).

Frequências de Haplótipos x Frequência dos alelos é a chave…

Haplótipos = combinação de alelos em 2 ou mais loci diferentes que são transmitidos conjuntamente.

Vamos olhar o que acontece quando consideramos 2 loci em uma população.

Duas populações diferentes misturadas ao acaso com iguais números e acasalamento casualizado

A1A1B1B1 x A2A2B2B2

A1A2B1B2 , ou A1A1B1B1 ou A2A2B2B2 (cromossomos do tipo A1B1 e A2B2 apenas!)

Desequílibrio medido em termos de frequências de gametas, ou seja, olhando para os haplótipos!

Freq p(A) x freq s(B) = 0,6 x 0,8 = 0,48

Freq p(A) x freq s(B) = 0,6 x 0,8 = 0,48 DIFERENTE DA OBSERVADA DE 0,44

Vamos olhar o que acontece quando consideramos 2 loci em uma população.

As frequências de Haplótipos podem ou não estar em equilíbrio de ligação

A1 = p1 , A2 = p2 , B1 = q1 , B2 = q2 , se D diferente de 0 temos desequilíbrio (no nosso exemplo as frequências eram: 0,6 e 0,4; 0,8 e 0,2)

Haplótipo Frequência na População

A1 B1 a = p1q1 + DA1 B2 b = p1q2 - DA2 B1 c = p2q1 - DA2 B2 d = p2q2 + D

Pop 1

Pop 2

D = -0.04

D = 0

Desequilíbrio de ligação é permanente????? Por quê?

Desequilíbrio de ligação é permanente????? Por quê?

D’ = (1 – r) D

Dt =(1 – r)t D0

Dt = Desequilíbrio na geração t

r = taxa de recombinação

Vimos o que quebra o desequilíbrio de ligação.....

Mas o que gera ele?????

Mistura de populações diferenciadas

Seleção Natural

Acaso (deriva genética)

Importância – sugere atuação de processos evolutivos. Pode ser usado para entender a demografia, história, seleção e até mesmo especiação

Mistura de populações

Cada alelo maiúsculo adiciona 1 unidade. Predador pega tudo abaixo de 3 alelos maiúsculos

m definido como a % dos genes sendo trocados a cada geração entre duas populações

De forma equivalente pode ser pensado como a fração de migrantes que formam uma população a cada geração

Simples não? +-…….

Mergulhões - Aechmophorus occidentalis

79% de preto

21% de cinza

16,5% de chance de ter uma P Macho x C Fêmea e vice versa = esperado 33% - somente 1,2% observado entre formas

Acasalamento Preferencial Positivo

Acasalamento preferencial positivo – devido a escolha de habitat/alimento + efeito disto na época reprodutiva/maturação – sem escolha de parceiros mas ainda assim acasalamento preferencial positivo

Cigarrinhas do Gênero Enchenopa

Acasalamento preferencial positivo Sob este sistema de acasalamento, indivíduos com fenótipos similares são mais prováveis de acasalar entre si do que o esperado sob acasalamento casualizado (com respeito ao fenótipo) na população. Considere um modelo simples, com um relacionamento de 1 para 1 entre genótipo-fenótipo e 100% de acasalamento casualizado: Genótipo A1A1 A1A2 A2A2 Frequência genotípica GA1A1 GA1A2 GA2A2 Fenótipo A1A1 A1A2 A2A2 acasalamento permitido A1A1 x A1A1 A1A2 x A1A2 A2A2 x A2A2 Freq. Do acasalamento GA1A1 GA1A2 GA2A2 Transição mendeliana 1 1/ 4 ½ 1/ 4 1 Genótipo da prole A1A1 A1A2 A2A2 Frequência genotípica na prole 1xGA1A1+1/ 4GA1A2 1/ 2GA1A2 1xGA2A2+1/ 4A2A2

Note que as frequências genotípicas não estão necessáriamente em HW. Note também que ao contrário de HW, as frequências genotípicas irão mudar a cada geração, sendo a frequência de heterozigotos diminuída à metade a cada geração, até que a população seja inteiramente homozigota.

Acasalamento preferencial negativo – Drosophila melanogaster - Feromônios

Acasalamento preferencial negativo – 100%

endocruzamento

“Inbreeding” ou endocruzamento: Endocruzamento significa acasalamento de indivíduos que são relacionados entre si por laços de ancestralidade. O principal efeito do endocruzamento é aumentar a freqüência de genótipos homozigotos relativamente ao esperado em uma população em acasalamento casualizado. Diferentemente do cruzamento ao acaso que afeta alguns genes, mas não outros, o endocruzamento afeta todos os genes do genoma. O efeito do endocruzamento pode ser quantificado em termos da redução na heterozigozidade. Isto significa que podemos determinar a quantidade de endocruzamento comparando a proporção real de genótipos heterozigotos na população com a proporção esperada de genótipos heterozigotos se ocorrer acasalamento casualizado.

Tuaregues – casamentos entre primos levando ao endocruzamento

Note a semelhança entre o acasalamento preferencial positivo e o endocruzamento, ambos sistemas de acasalamento produzindo um déficit de heterozigotos e um valor de f>0. Como diferenciar os dois sistemas de acasalamento? Lembre-se que endocruzamento (no sentido de sistema de acasalamento) é baseado na escolha de parceiros via o relacionamento genealógico, portanto afetando o genoma como um todo! Por sua vez, acasalamento preferencial positivo (ou negativo) é baseado em uma escolha dos parceiros sexuais a partir de algum fenótipo (codificado por um único locus ou alguns poucos loci usualmente, mas certamente não todos os genes existentes em um genoma), e portanto (dada a 2 lei de Mendel de segregação independente entre loci, a não ser que estes estejam ligados) isto leva a que o impacto do acasalamento preferencial positivo se dê em apenas 1 locus ou poucos loci ligados ao locus alvo determinando o acasalamento preferencial.

Sistemas semi-abertos como em primatas em geral podem misturar endocruzamento e acasalamento preferencial positivo

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0 10 20 30 40 50 60 70

Exemplo de acasalamento preferencial positivo gerando conseqûencias genéticas na população mas baseadas em um fenótipo não herdável socialmente determinado – associação histórica

Quais as consequências do fluxo gênico?

Quais as consequências da deriva genética?

Elas são semelhantes?

Estes dois processo afetam que fração do genoma?

O que você entende por estrutura populacional?

A interação entre fluxo gênico e deriva genética

Quais as consequências do fluxo gênico?

Diminui variação entre populações e aumenta a variação dentro

Quais as consequências da deriva genética?

Aumenta variação entre populações e diminui a variação dentro

Elas são semelhantes?

Opostos

Estes dois processo afetam que fração do genoma?

O genoma todo

O que você entende por estrutura populacional?A partição da variação genética de uma espécie no espaço geográfico de suas populações componentes. Do cabo de guerra entre deriva e fluxo gênico surgem os padrões gerais de estrutura populacional de cada espécie