MANEJO DE PACIENTES CON TRASTORNOSDE MOTILIDAD GASTROINTESTINAL

GASTROPARESIA

ENF. REFLUJO GASTROESOFÁGICO

CONSTIPACIÓN CRÓNICA

DOLOR ABDOMINAL TIPO CÓLICO

DIARREA

COLON IRRITABLE

Depto. Farmacología. Fac. Medicina, UNAM.Dr. Jacinto Santiago Mejía.

Noviembre de 2010

Fisiología del vaciamiento gástrico

1. El fondo se relaja p’ acomodar la comida,

2. Mientras el antro licua-filtra sólidos, y bombea el quimo al duodeno.

3. Una vez que hay nutrientes en intestino,

la retroalimentación: relajación fúndica, tono del píloro motilidad antral

Resultado: mientras haya nutrientes en intestino, el vaciamiento es lento

FOOD

ChymeHClPepsin

CNS ANSEnteric

NervousSystem

NO + VIP

Motilidad propulsiva (peristalsis)

Definición: reflejos contráctiles en respuesta al bolo alimenticio o a la estimulación mecánica y química de la mucosa

Peristalsis

También existen contracciones por segmentos-mezcla

Contracción del musc. circular del lado oral al bolo y relajación del lado anal.

Mediadores de Peristaltismo Transmisores 1os en neuronas motoras excitadoras:

ACh (mediador principal d’ contracción), substancia P, neuroquinina A

Transmisores en neuronas inhibitorias:óxido nítrico,VIP, adenosina y trifosfato

Señalización en la peristalsis

Vías excitatorias:

RAPGq FLC DAG e IP3

IP3-libera Ca2+ del retículo sarcoplásmico

Vías inhibitorias GMPc, que fosforilan proteínas

y canales y por tanto disminuye conc. intracelulares de Ca2+

Gastroenterology Clinics 2003;32:619-58)

La serotonina inicia el reflejo motor entérico

Serotonina, modulador principal de peristalsis

Abundante en Tracto Gastrointestinal cels. cromafines (90%) y neuronas entéricas

(10%)

Participa activamente en la motilidad:

excitación directa de músculo liso (5-HT1B)

La activación directa de receptor 5-HT4, mecanismo reconocido en la procinecis gastrointestinal:

Son RAPGs, forman AMPc, abundantes en neuronas y músculo entérico, donde causa liberación de transmisor (acetilcolina) y relajación (en el colon), respectivamente

Hipomotilidad, manifiesta principalmente en dos sitios:

Estómago: dificultad para el vaciamiento

Colón: estreñimiento

Hipomotilidad gástrica (gastroparesia)

Retardo en el vaciamiento gástrico en ausencia de obstrucción mecánica

La mayor parte de Px presentan síntomas del tracto digestivo superior: náusea, vómito, saciedad prematura, sensación de plenitud y distención abdominal

Gastroparesis asintomática en px con diabetes mellitus

Manifestaciones pueden ser agudas y crónicas

Causas Idiopática 36% (incluye

dispepsia funcional) Diabetes 29% Posquirúrgica 13% Enf de Parkinson 8% Pseudo-obstrucción

intestinal5% Misceláneas 6%

Vaciamiento gástrico: normal y gastroparesia

Medidas generales

FármacológicaMetoclopramida- vaciamiento y

motilidad

Propantelina- efecto opuesto

Métodos naturalesAgua, caminar- vaciamiento y

motilidad

Grasas, ciertos aminoácidos y péptidos-efecto opuesto

MODIFICAR EL TRÁNSITO INTESTINAL

Manejar enfermedad de base (diabetes, hipotiroidismo, fármacos)

Disminuir factores predisponentes

Educar hábitos de alimentación

Ejercicio: caminar, …

Fármacos procinéticos y laxantes útiles en la hipomotilidad

Acción Procinéticos Efecto colinérgico por: Reacciones adversas

Antagonista D2 Metoclopramida (10 mg c/8h)

Facilita acción de ACh Ambos: Hiperprolactinemia. Metroclopramida: distonía, discinesia, sedación.

Agonista 5-HT4Antagonista 5-HT3

Cisaprida (10-20 mg 2-4 veces al día)

Estimula liberación de Ach ( conocido como colinérgicos)

Arritmia, cólicos, diarrea

Agonista 5-HT4 Metoclopramida (efecto principal)

Estimula liberación de ACh

Laxante (reblandecimiento de las heces)

Estimula x volumen (Psyllium plantago), facilita la peristalsis (bisacodilo) o predominio de la actividad osmótica(magnesio, glicerina)

Distensión colónica crónica

Metoclopramida: mecanismo colinérgico y antidopaminérgico

SN Entérico: procinético Libera ACh por:

1. Estimulan neuronas excitadoras (vía R-5HT4)

2. Antagoniza inhibición de neurona dopaminérgica (r-D2) y serotonérgica (5HT3)

SN Central: antidopaminérgico: efecto antiemético y antináusea

Metoclopramida, efecto farmacológico

contracciones coordinadas gastroduodenales

tono del esfínter esofágico inferior

Efecto antiemético

Metoclopramida. cinética, latencia, usos

Admon: oral, im, iv. Respuesta en 10-15 min (IM), 1-3 min (IV), 30-60 min (oral).

Usos: Gastroparesia diabética (modesta

mejoría), ERGE (adultos), Náusea y vómito (postquirúrgico (tx),

quimioterapia emetogénica (profilaxis))

Colocación de sonda intestinal (fluoroscopía)

- Hipo intratable, indigestión, p/aumentar lactación (no aprovado x FDA)

Metoclopramida, recciones adversas y contraindicaciones

Comunes: retención de líquidos, astenia, somnolencia (IV).

RA raras: c/dosis altas efectos extrapiramidales: distonía, parkinsonismo.

Grave: Sx neuroléptico maligno.

Obstrucción, perforación o hemorragia…

Epilepsia (aumenta el riesgo y frecuencia de convulsiones)

Coadministración d’ otros fármacos con efectos extrapiramidales

Precauciones, interacciones

Precaución: pacientes c/depresión, síntomas extrapiramidales, coadminisración de IMAOs, Insificiencia cardiaca congestiva, hipertensión, …

Riesgo en el embarazo: categoría B. Interacciones: antipsicóticos,

antidepresivos tricíclicos,

Domperidona, procinético y antiemético (no aprovado por FDA)

Bloqueo r-D2 plexo mientérico, facilita acción colinérgica en parte proximal del tubo digestivo: aceleran el vaciamiento gástrico y 1ª porción duodenal

También tienen efecto antiemético x aumentar presión del EEI y acelerar vaciamiento gástrico.

Usos: gastroparesia, RGE No atraviesa BHE

Fármacos activos luminalmente

LAXANTES: Salvado, Psyllium plantago (coloides

hidrofílicos): se fermentan en colon, aumenta bolo fecal y peristalsis

Predominio de actividad osmótica:

• Magnesio (sulfato, citrato): son laxantes salinos

Glicerina (supositorio): cubre y reblandece la materia fecal

Bisacodilo: estimulan la motilidad GI y acumulación de líquido intraluminal

Situación extrema, que requiere manejos adicionales

Contraindicación para salvado y Psillium

Macrólidos, efectos sobre motilina

Motilina: Hormona por células M y enterocromafines

Agente contráctil en TDSuperior: esfinter esofágico inferior, estimulación gástrica e intestinal.

Macrólidos estimulan receptores a motilina

Usos: gastroparesis diabética, íleo paralítico, pseudoobstrucción (uso no aprovado por FDA)

Efecto antibacteriano limita su uso.

Psyllium Psyllium is a soluble fiber. It

absorbs water in the intestine to form a viscous liquid which promotes peristalsis and reduces transit time.

They usually have an effect within 12 to 24 hours and reach a maximum after several days

Psyllium, usosNo se absorbe, no tienen

interacciones.Contraindicaciones: fecal

impaction; GI obstruction

Usos: Condiciones anorectales

(hemorroides) Constipación Colon irritable

Lactulosa AZUCAR SINTÉTICO (monosacáridos

fructosa y galactosa) Produces an osmotic effect in the colon

with resultant distention promoting peristalsis.

Absorción: nulaIndicaciones: Constipación Encefalopatía hepática

Lactulosa, mecanismo

Se metaboliza en colon (bacterias), produce pH ácido, allí convierte amoniaco (NH3, absorbible) a NH4+ (no absorbible) Inhibe la absorción de NH3

También aumenta la difusión de NH3 de la sangre al intestino ("extrae" el amoníaco (NH3) del cuerpo)

Lactulosa: RAF: abdominal

discomfort, cramping, diarrhea (excessive dose), flatulence, nausea, vomiting

Contraindicaciones: galactosemia (o casos c/requerimientos bajos de galactosa)

Riesgo en el embarazo: categoría B

Polietilenglicol 3350 Induces catharsis by

strong electrolyte and osmotic effects

Efecto en 2-4 días Catarsis, en

medicina: evacuación natural o artificial de una cavidad

Indicaciones: Bowel cleansing

prior to GI examination

Constipación ocasional

Precauciones y RAF

Precauciones: Sólo Tx breve (< semana)Contraindicaciones: bowel obstruction, known or

suspected (nausea, vomiting, abdominal pain or distension) or perforation

Riesgo en el embarazo: categoría C

>10%: SNC: Malaise (18% to

27%) Gastrointestinal: Diarrhea,

Flatulence, Nausea, Stomach cramps, Swollen abdomen

Neuromuscular & skeletal: Rigors (34%)

Miscellaneous: Thirst (<47%)

1% to 10%: Dizziness (7%),

headache (2%

Glucósidos del senna o senósidos Extráctos farmacéuticos de

plantas del género Senna Como tal son activos:

incrementan la motilidad colónica, imnhiben secreción de electrolitos y agua; sin alterar el patrón de defecación usual

En colon las glucosidasa generan genina (metabolito activo)

Indicaciones: Constipación (adultos y

niños mayores de 2 años) Evacuación del colon y

recto (exámenes diagnósticos) (adultos y niños mayores de 12 años)

Sin interacciones conocidas

Senósidos, contraindicaciones

Contraindicaciones: Intestinal obstruction, acute intestinal inflammation (eg, Crohn's disease), colitis ulcerosa, appendicitis, abdominal pain of unknown origin; pregnancy

Teratogenicity/Effects in Pregnancy/Breastfeeding : Sennaa)  Australian Drug Evaluation Committee's (ADEC) Category: A (Batagol, 1999a)

Trastornos de hipermotilidad

Cólicos : anticolinérgicosDiarrea: Opioides

Colon irritable: varios

Butilhioscina Anticolinérgico en sitios

parasimpáticos: musc liso, glándulas y SNC; aumenta el gasto cardiaco, secreciones, antagoniza a histamina y a serotonina

Crimson = stimulation. Violet = depression.

Butilhioscina (escopolamina):

Efecto farmacológico: Relajante de musculo liso ( tono y peristalsis) Espasmolítico Inhibidor de secreción salival y bronquial

Usos (sólo adultos) Amnesia y sedación (anestesia), delirium tremens (tx) Motilidad excesiva-estados espásticos (cólicos,

diarrea, colon irritable, exceso de aire, dismenorrea), Enuresis Espasmolítico en vías biliares (dosis elevadas) Mareo de traslación Náusea y vómito postquirúrgico (profilaxis, también en

niños)

Butilhioscina RAF: xerostomia,

somnolencia, visión borrosa.

Graves: alteración de la frecuencia cardiaca (transitoria), psicosis indicida por fármacos (raro, idiosicrasia)

Contraindicaciones: glaucoma, hemorragia aguda, íleo, taquicardia x insuficiencia cardiaca, mistenia gravis, hiperplasia prostática, obstrucción pilórica, enfermedad pulmonar crónica (inyectables)

Butilhioscina, interacciones

Formas sólidas de cloruro de potasio (riesgo de lesiones GI (efecto ulcerogénico))

Depresores SNC Riesgo en el embarazo:

categoría C.

Opioides: liberación d’ neurotransmisoresactivación de RAPGi

actividad de AC, AMPc, PKA…

Cierra la corriente entrante del canal de Ca2+ (tipo N)

Postsinápticamente (hiperpolarización) incrementa la corriente saliente del canal de K+

Loperamida

Agonistas opioides y Disminuye actividad muscular circular y longitudinal Disminuye tránsito GI, aumenta el tiempo de contacto, reduce la

secresion de agua y electrolitos, aumenta la absorción de agua y sales

Aumenta el tono d’ esfínteres (anal, Oddi)Usos: Control y alivio sintomático de la diarrea aguda inespecífica Diarrea crónica asociada a intestino irritable. Ileostomía con gasto elevado Diarrea del viajero

Antidiarreicos

Opioides: Loperamida, difenoxilato,

Loperamida, interacciones Cinética: absorción escasa Riesgo en el embarazo: Categoría C. Interacciones: saquinavir, azoles, inductores o

inhibidores de de glicoproteínas P (disminuye o aumenta la concentración sérica de sustratos de …)

Loperamida, RAF, contraindicaciones

RAF: hiperglicemia, dolor abdominal, náusea, vómito, xerostomía, vérttigo, somnolencia, fatiga

Grave: enterocolitis necrotizante en fetos o neonatos (rara)

Dolor abdominal en ausencia de diarrea

Enterocolitis bacteriana (Salmonella, Shigella, Campylobacter)

Sx disentérico Menores de 2 años Colitis

seudomembranosa o ulcerativa

SOMATOSTATINA: liberado por cels D pancreáticas y por células intestinales.

Somatostatina y análogos

Somatostatina, octreotido Receptor SSTR

(RAPGi), Inhibición de AC

(Redución del AMPc) corriente entrante de

Ca2+ (inhibe al canal de calcio o estimula la salida de potasio).

Calcio como secretagogo

N Engl J Med 1996; 334:246-254

Octreotido: análogo de somatostatinaSOMATOSTATINA:

ESTÍMULO:presencia de grasas, proteínas en la luz intestinal

Hormona “antiliberación” inhibe liberación de 5-HT,

gastrina, VIP, pancreática (glucagon, insulina), hormona de crecimiento

Vasoconstrictor esplácnico.

Octreotido: disminuye la motilidad intestinal Acelera el vaciamiento

gástrico y, paradógicamente, detiene la peristalsis

Acción: inhibe la liberación de hormonas (desencadenado por el paso rápido hacia el intestino)

Usos: Acromegalia, VIPomas

(diarrea), Sx carcinoide. ✖Diarrea secretoria

(quimioterapia, SIDA, diabética)

Somatostatina, octreotido

Subsalicilato de bismuto Sal insoluble de

bismuto trivalente (58%) y ácido salicílico (42%)

Subsalicilato de bismuto

Inhibe síntesis d’ prostaglandinas (hipermotilidad, hipersecreción e inflamación). Propiedades adsorbentes,

antisecretoras, antimicrobianas (inhibe actividad de ureasa), antiinflamatorias, estimula la absorción de sodio y cloro

También actúa como sucralfato

Usos: Control de la diarrea

(adultos y niños) Pirosis, indigestión

(malestar estomacal) x comidas o alcohol

Náuseas Combinación para

erradicar a H. pylory

Produce amoníaco a partir de la urea, para neutralizar el ácido gástrico

Ureasa conviete a la urea en amoniaco y ác. carbónico; bismuto inhibe a ureasa

Subsalicilato de bismuto Absorción: bismuto (<1%); subsalicylato

(>90%) RAF: estreñimiento (constipación), coloración

grisaseo de lengua y heces, náusea y vómito.,

Contraindicacciones: children or teenagers with or recovering from influenza or varicella

Interacciones: disminuye la absorción de tetraciclinas.

Riesgo en el embarazo: categoría B

Colon irritable

DOLOR difuso, diarrea o constipación (heces acintadas o en escibalos).

Distención, mixorrea, meteorismo y flatulencia.

Nota: Las alteraciones motoras y la hipersensibilidad explican la mayoría de los síntomas.

Colon irritable, medidas y tx

Dieta libre de: Irritantes (refrescos,

café, alcohol y cigarros), alimentos que generen gases (lácteos y derivados)

Aumento de volumen (fibras)

Antiflatulentos (dimeticona, menta)

Antidiarreicos (loperamida)

Antiespasmodicos (papaverina, butilhioscina)

Procinéticos (metoclopramida, cisaprida)

Dolor abdominal / molestia

Diarrea

Constipación

Antiespasmodicos Bromuro de Pinaverio

AntidiarreicosLoperamida

Fibra dietética (ligera, moderada)

5HT3- Antagonistas - Alosetron (fem.) - Cilansetron

5HT4- Agonistas- Tegaserod

Antagonistas opioidesTrimebutina

Antidepresivostricíclicos

Colon irritable… !!!!????

Lecturas recomendadas

López-Bárcena J. Farmacología gastrointestinal. En: Guía de farmacología y terapéutica. Rodríguez Carranza R, Vidrio H, Campos Sepulveda AE. McGrawHill-Interamericana, México 2009.

Galligan JJ. Basic and clinical pharmacology of new motility promoting agents. Neurogastroenterol Motil 2005;17:643–53.

Kuo P, et al. Pathophysiology and management of diabetic gastropathy. Drugs 2007;67:1671-87.

Cash BD, et al. Update on the management of adults with chronic idiopathic constipation. J Fam Pract 2007;56:S13-19.