maladie thromboembolique veineuse 1 personne / 1000 par an 1 personne / 1000 par an facteurs de...
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Maladie thromboembolique veineuseMaladie thromboembolique veineuse
1 personne / 1000 par an1 personne / 1000 par an Facteurs de risque liés au patientsFacteurs de risque liés au patients
– Antécédents personnels TEAntécédents personnels TE– Traitement oestroprogestatifTraitement oestroprogestatif– CancerCancer– ObésitéObésité– ÂgeÂge– Cardiopathie – AVCCardiopathie – AVC– ThrombophilieThrombophilie
Enquête BiologiqueEnquête Biologique Anomalies responsables de "thrombophilie" ?Anomalies responsables de "thrombophilie" ?
– AcquisesAcquises– ConstitutionnellesConstitutionnelles
Le paradoxe de l'EP "primitive"Le paradoxe de l'EP "primitive" Les nouveaux facteurs de risque Les nouveaux facteurs de risque
et les facteurs protecteurs et les facteurs protecteurs Les facteurs de risque de récidiveLes facteurs de risque de récidive L'exploration de l'hémostaseL'exploration de l'hémostase
– A quel moment ? A quel moment ? – Quels tests proposer ?Quels tests proposer ?– A quels patients ?A quels patients ?– Dans quelle structure ?Dans quelle structure ?
Anomalies Hématologiques : Anomalies Hématologiques : facteurs de risque de MTEVfacteurs de risque de MTEV
SystèmesSystèmesInhibiteursInhibiteurs
AntithrombineAntithrombineSystème de la PCSystème de la PC
Déficit en PC - Déficit en PSDéficit en PC - Déficit en PSV Leiden - ThrombomodulineV Leiden - Thrombomoduline
Second cofacteur HépSecond cofacteur Hép
SystèmesSystèmesInhibiteursInhibiteurs
PAIPAI HRGHRG
Activation ?Activation ?
Mutation gène IIMutation gène II (II 20210 A)(II 20210 A) facteur VIIIfacteur VIII
SystèmesSystèmesActivateursActivateurs
t-PAt-PA dysplaminogénémiesdysplaminogénémies dysfibrinogénémiesdysfibrinogénémies
Anomalies constitutionnelles = « Thrombophilies héréditaires »
Coagulation
Fibrinolyse
– et peut-être même des familles aux plaquettes et peut-être même des familles aux plaquettes hyperactives hyperactives
– et sans doute de nombreux polymorphismes...et sans doute de nombreux polymorphismes...– Et même des facteurs protecteurs : groupe O, Et même des facteurs protecteurs : groupe O,
facteur XIII…facteur XIII… Anomalies acquisesAnomalies acquises
– anticorps anti-phospholipidesanticorps anti-phospholipides– syndromes myéloprolifératifs patents ou latentssyndromes myéloprolifératifs patents ou latents– Hémoglobinurie paroxystique nocturne Hémoglobinurie paroxystique nocturne – sans oublier les thrombopénies - thromboses sans oublier les thrombopénies - thromboses
induites par l’héparineinduites par l’héparine
Le Syndrome des Le Syndrome des AntiphospholipidesAntiphospholipides DéfinitionDéfinition
– thrombose veineuse et/ou artériellethrombose veineuse et/ou artérielle– et/ou pertes fœtaleset/ou pertes fœtales– anticorps antiphospholipides persistantanticorps antiphospholipides persistant
Évolution naturelle de la maladie thrombotiqueÉvolution naturelle de la maladie thrombotique– Rosove, 1992Rosove, 1992 60 - 70 %60 - 70 %– Khamashta, 1992Khamashta, 1992 récidivesrécidives
Prévention souvent plus forte et plus Prévention souvent plus forte et plus prolongée.prolongée.
Ac antiphospholipides :Ac antiphospholipides :Qui sont-ils ?Qui sont-ils ? Famille hétérogène d’auto anticorps Famille hétérogène d’auto anticorps Dirigés contre des protéines complexées à des Dirigés contre des protéines complexées à des
phospholipides anioniquesphospholipides anioniques– protéines :protéines : phospholipidesphospholipides
2 glycoprotéine I2 glycoprotéine I cardiolipine cardiolipine prothrombineprothrombine VDRL +VDRL + protéine Cprotéine C phosphatidylsérine phosphatidylsérine protéine Sprotéine S
phosphatidyléthanolaminephosphatidyléthanolamine kininogènekininogène annexine Vannexine V
Ac antiphospholipides : Mise en Ac antiphospholipides : Mise en évidenceévidence par leur effet anticoagulant dans des tests par leur effet anticoagulant dans des tests
de coagulation de coagulation – Lupus anticoagulant - Anti prothrombinaseLupus anticoagulant - Anti prothrombinase– Anticoagulant circulant sur TCAAnticoagulant circulant sur TCA– Temps de thromboplastine diluéeTemps de thromboplastine diluée
par des méthodes ELISA : antigène coaté par des méthodes ELISA : antigène coaté – cardiolipine cardiolipine anticardiolipine (ACL) anticardiolipine (ACL)– mélange de PL mélange de PL antiphospholipides (APL) antiphospholipides (APL)
LA et ACL peuvent être séparés et/ou LA et ACL peuvent être séparés et/ou simultanéssimultanés
Anomalies biologiquesAnomalies biologiques Fréquemment associées :Fréquemment associées :
– Thrombopénie Thrombopénie – Coombs plaquettaire positif +Coombs plaquettaire positif +– Coombs érythrocytaire positif +Coombs érythrocytaire positif +– Élévation IgG, A et MÉlévation IgG, A et M
Parfois associéesParfois associées– Faux BW (+)Faux BW (+)– Ac anti Ac anti 2 GPI2 GPI– AntinucléairesAntinucléaires
ExceptionnellesExceptionnelles– Déficit en Prothrombine par anticorps anti IIDéficit en Prothrombine par anticorps anti II– Déficit en Protéine S par anticorps anti PSDéficit en Protéine S par anticorps anti PS
Circonstances de découvertes Circonstances de découvertes & étiologies& étiologies Infections virales : Infections virales :
HCV, HIV, CMV, VZV, EBV, Adéno, Parvo HCV, HIV, CMV, VZV, EBV, Adéno, Parvo Infections bactériennes chroniques ORL de Infections bactériennes chroniques ORL de
l’enfantl’enfant Médicaments :Médicaments :
procaïnamide, hydrolazine, procaïnamide, hydrolazine, β bloquantsβ bloquants, , quinidine, IFNα, quinidine, IFNα, neuroleptiquesneuroleptiques, phénothiazine, , phénothiazine, phénytoïne, chlorpromazinephénytoïne, chlorpromazine
IgG ou IgM transitoires non pathogènes, IgG ou IgM transitoires non pathogènes, PréopératoiresPréopératoires Sujets âgésSujets âgés
Maladies auto-immunes :Maladies auto-immunes :– lupus érythémateux disséminélupus érythémateux disséminé
prévalence 40%prévalence 40% étroitement associé au risque thrombotiqueétroitement associé au risque thrombotique
– polyarthrite rhumatoïdepolyarthrite rhumatoïde– Goujerot-SjögrenGoujerot-Sjögren– sclérodermiesclérodermie
CancersCancers– maladies lympho-proliférativesmaladies lympho-prolifératives– syndromes myélo-prolifératifssyndromes myélo-prolifératifs– tumeurs solides notamment chez le sujet âgétumeurs solides notamment chez le sujet âgé
IgG, IgM ou IgA pathogènesIgG, IgM ou IgA pathogènes
En résumé :En résumé : La présence d'un SAPL doit faire évoquer :La présence d'un SAPL doit faire évoquer :
– Une maladie auto-immune chez le sujet jeuneUne maladie auto-immune chez le sujet jeune LupusLupus Sjogren…Sjogren…
– Un syndrome myéloprolifératif ou une néoplasie Un syndrome myéloprolifératif ou une néoplasie sous jacente chez le sujet d'âge mûr.sous jacente chez le sujet d'âge mûr.
– Ne pas oublier :Ne pas oublier : Les hépatites virales (HCV)Les hépatites virales (HCV) Les médicamentsLes médicaments
Si rien de tout cela : SAPL PrimaireSi rien de tout cela : SAPL Primaire– Nécessitant une surveillance semestrielle au Nécessitant une surveillance semestrielle au
début puis annuelle s’il reste stabledébut puis annuelle s’il reste stable
Prévalence dans la population générale :Prévalence dans la population générale :– Mal définieMal définie– Aux environs de 2% selon les étudesAux environs de 2% selon les études
Prévalence dans la maladie Prévalence dans la maladie thromboemboliquethromboembolique
OR IC95% OR IC95% – Ginsberg, Blood 1995Ginsberg, Blood 1995 14% 9,4 2,1-46,214% 9,4 2,1-46,2– Simioni, T&H 1996Simioni, T&H 1996 8,5% 10,7 1,2-94,28,5% 10,7 1,2-94,2– EMET study, T&H 1997EMET study, T&H 1997 4,1%4,1%
Syndromes myéloprolifératifsSyndromes myéloprolifératifs Maladie de VaquezMaladie de Vaquez
– patente : hémogramme, masse globulaire, biopsie osseuse, patente : hémogramme, masse globulaire, biopsie osseuse, cultures d'érythroblastescultures d'érythroblastes
– latente : "pousse spontanée de colonies d'érythroblastes"latente : "pousse spontanée de colonies d'érythroblastes" Jak 2 : présente dans 95 à 98 % des cas Jak 2 : présente dans 95 à 98 % des cas
Thrombocytémie essentielleThrombocytémie essentielle– Le plus fréquent des syndromes myéloprolifératifsLe plus fréquent des syndromes myéloprolifératifs– Diagnostic souvent méconnu : difficile à faireDiagnostic souvent méconnu : difficile à faire
Biopsie osseuse, fonctions plaquettairesBiopsie osseuse, fonctions plaquettaires Indice de distribution plaquettaireIndice de distribution plaquettaire
– 20 - 60 ans, 20 - 60 ans, pic de fréquence chez femmes 30 à 40 anspic de fréquence chez femmes 30 à 40 ans
– Thromboses artérielles et veineuses micro ou macro Thromboses artérielles et veineuses micro ou macro vasculairesvasculaires
Hémoglobinurie Paroxystique NocturneHémoglobinurie Paroxystique Nocturne
Maladie rareMaladie rare Dérèglement primitif des cellules Dérèglement primitif des cellules
hématopoïétiqueshématopoïétiques Morbidité et mortalité due majoritairement Morbidité et mortalité due majoritairement
à la maladie thromboemboliqueà la maladie thromboembolique Ray, Haemostasis 2000 :Ray, Haemostasis 2000 :
– La thrombose veineuse semble survenir chez La thrombose veineuse semble survenir chez 14,4 % des patients 14,4 % des patients
– Jusqu'à 30,3% dans les nations de l'ouestJusqu'à 30,3% dans les nations de l'ouest
Par ordre chronologique de découverte :Par ordre chronologique de découverte :– 1965 : déficit en antithrombine1965 : déficit en antithrombine– 1981 : déficit en protéine C 1981 : déficit en protéine C – 1984 : déficit en protéine S1984 : déficit en protéine S– 1993 : résistance à la protéine C activée1993 : résistance à la protéine C activée– 1994 : mutation Leiden du facteur V1994 : mutation Leiden du facteur V– 1996 : mutation 20210A du facteur II1996 : mutation 20210A du facteur II
Anomalies constitutionnelles Anomalies constitutionnelles « classiques » « classiques »
Leur prévalence :Leur prévalence :
Chez des patients consécutivement Chez des patients consécutivement adressés pour TVP « objectivée »adressés pour TVP « objectivée »– Étude EMET, multicentrique espagnoleÉtude EMET, multicentrique espagnole
n = 2132n = 2132 âge = 55 ± 17 ans [3 - 89]âge = 55 ± 17 ans [3 - 89] AT AT 0,5%0,5%
PCPC 3,2%3,2%PSPS 7,3%7,3%PlasminogènePlasminogène 0,75%0,75%DysfibrinogèneDysfibrinogène 0,04%0,04%AntiphospholipidesAntiphospholipides 4,1%4,1%
Leiden Thrombophilia Study Leiden Thrombophilia Study 474 patients474 patients consécutivement adressésconsécutivement adressés
– 1ère TVP objectivée1ère TVP objectivée– < 70 ans - pas de cancer< 70 ans - pas de cancer
474 contrôles appariés (âge et sexe) non apparentés sans 474 contrôles appariés (âge et sexe) non apparentés sans atcd thrombotiqueatcd thrombotique
P(%)P(%) C(%) OR C(%) OR IC IC ATAT 1,11,1 0,20,2 55 0,7-34 0,7-34PCPC 2,72,7 0,4 0,4 6,56,5 1,8-24 1,8-24PS librePS libre 3,13,1 2,1 2,1 1,61,6 0,6-4 ns 0,6-4 nsV LeidenV Leiden
hétérohétéro 1818 2,92,9 7 7homohomo 1,51,5 _ _ _ _
II 20210AII 20210A 6,26,2 2,32,3 2,82,8 1,4-5,6 1,4-5,6
Études Rouennaises Études Rouennaises
01/01/199801/01/1998 01/01/200001/01/200030/06/199830/06/1998 31/12/200131/12/2001
84 Témoins84 Témoins 110110 PatientsPatients 692 Patients 692 Patients % % % % % %
déficit ATdéficit AT 0,9 0,9 0,3 0,3
déficit PCdéficit PC 0,9 0,9 0,7 0,7déficit PSdéficit PS 2,7 2,7 2,8 2,8V LeidenV Leiden 3,73,7 15,515,5 13,7 13,7II 20210AII 20210A 3,7 3,7 11,811,8 6,1 6,1
SAPLSAPL 5,3 5,3
2 anomalies biol. ou V Leiden homoz.2 anomalies biol. ou V Leiden homoz. 3,83,8
L'EP primitive : "le paradoxe"L'EP primitive : "le paradoxe"
100 000 EP/an en France100 000 EP/an en France Relation entre TVP et EPRelation entre TVP et EP
– Moser, 1994 : sur l'ensemble des TVP Moser, 1994 : sur l'ensemble des TVP consécutives diagnostiquées en 2 ans sans consécutives diagnostiquées en 2 ans sans aucun signe d'EP aucun signe d'EP 40% de scintigraphie 40% de scintigraphie pulmonaire positivepulmonaire positive
– Truska, 1997 : sur 149 EP prouvées Truska, 1997 : sur 149 EP prouvées Echodoppler veineux des membres Echodoppler veineux des membres
inférieurs positifs dans seulement 43% des cas inférieurs positifs dans seulement 43% des cas
Bounameaux, Lancet - 2000Bounameaux, Lancet - 2000
Montre que la mutation Leiden du facteur V est Montre que la mutation Leiden du facteur V est un facteur de risque de TVP mais pas d'EP : un facteur de risque de TVP mais pas d'EP :
Revue de la littérature : 7 études entre 1996 et Revue de la littérature : 7 études entre 1996 et 2000 soit : 2364 patients comparés à 2239 2000 soit : 2364 patients comparés à 2239 contrôles :contrôles :
TVP isoléesTVP isolées TVP + EP EP isolées TVP + EP EP isolées CTCT
N patientsN patients 12161216 347 799 347 799 22392239
% V Leiden% V Leiden 18,818,8 16,7 8,9 16,7 8,9 3,73,7
OR [IC 95%] OR [IC 95%] 6,0 [4,6-7,8] 5,2 [3,6-7,5]6,0 [4,6-7,8] 5,2 [3,6-7,5] 2,5 [1,8-3,5]2,5 [1,8-3,5]
Margaglione, Chest 2000Margaglione, Chest 2000
647 patients consécutifs comparés à 1329 647 patients consécutifs comparés à 1329 contrôlescontrôles
TVP isolées TVP + EP EP isoléesTVP isolées TVP + EP EP isolées CT CT
N patientsN patients 346346 175 126 1329 175 126 1329
% V Leiden% V Leiden 24,324,3 16,6 7,1 16,6 7,1 4,8 4,8OR [IC 95%] OR [IC 95%] 6,1 [4,0-9,3] 3,0 [1,6-5,5] 6,1 [4,0-9,3] 3,0 [1,6-5,5] 1,2 [0,5-2,8]1,2 [0,5-2,8]
% II 20210A% II 20210A 14,214,2 12,6 8,7 12,6 8,7 4,4 4,4OR [IC 95%] OR [IC 95%] 2,8 [1,7-4,8] 2,6 [1,3-5,2] 2,8 [1,7-4,8] 2,6 [1,3-5,2] 1,2 [0,5-3,1]1,2 [0,5-3,1]
AssociationAssociationV Leiden + II20210AV Leiden + II20210A 82,1 [7,5-901,2] 82,1 [7,5-901,2] OR [IC 95%] OR [IC 95%] 167,5 [21,6-1298] 167,5 [21,6-1298] 22,1 [1,3-370,2]22,1 [1,3-370,2]
Les facteurs de risque « récents »Les facteurs de risque « récents » Augmentation du facteur VIIIAugmentation du facteur VIII
– décrite dans la Leiden Thrombophilia Study décrite dans la Leiden Thrombophilia Study avec un OR = 4.8avec un OR = 4.8
– confirmée confirmée par plusieurs autres études avec un risque relatif par plusieurs autres études avec un risque relatif
quasi aussi important que la mutation Leiden du quasi aussi important que la mutation Leiden du facteur Vfacteur V
Mais aussi chez l'enfant par Nowak-Gottl et al. Mais aussi chez l'enfant par Nowak-Gottl et al. (Arterioscl, Thromb & Vasc. Biol, 2006)(Arterioscl, Thromb & Vasc. Biol, 2006)
– sans doute en relation avec des sans doute en relation avec des polymorphismes du gène du facteur VIIIpolymorphismes du gène du facteur VIII
L’hyperhomocystéinémie L’hyperhomocystéinémie – Facteur de risque de MTE veineuse :Facteur de risque de MTE veineuse :
2 méta analyses en 1998 (Ray, den Heijer)2 méta analyses en 1998 (Ray, den Heijer) OR = 2,95 (2,08 – 4,17) Hcy > 95° percentileOR = 2,95 (2,08 – 4,17) Hcy > 95° percentile OR = 2,5 ( 1,8 – 3,5) Hcy > 90° percentileOR = 2,5 ( 1,8 – 3,5) Hcy > 90° percentile Leiden Thrombophilia study :Leiden Thrombophilia study :
OR = 2,5 (1,5 – 5,2) OR = 2,5 (1,5 – 5,2) Hcy > 95° percentile Hcy > 95° percentile
– Carence en folates et ou en Vitamine B12Carence en folates et ou en Vitamine B12– Polymorphisme de la MTHFR Polymorphisme de la MTHFR
Homozygote ?Homozygote ? En association avec le V Leiden ?En association avec le V Leiden ? Non ?Non ?
Facteur XII : Facteur XII : – Depuis très longtemps un rôle du facteur XII est Depuis très longtemps un rôle du facteur XII est
envisagé dans la maladie thromboembolique envisagé dans la maladie thromboembolique veineuseveineuse
– Des études contradictoires ont été publiées sur Des études contradictoires ont été publiées sur déficit en f XII et risque de thrombose déficit en f XII et risque de thrombose veineuse, mais aussi sur élévation du f XII et TVveineuse, mais aussi sur élévation du f XII et TV
– Récemment un polymorphisme influençant le Récemment un polymorphisme influençant le taux de f XII a été décrit qui pourrait jouer un taux de f XII a été décrit qui pourrait jouer un rôle dans la thrombose veineuse : mais là aussi rôle dans la thrombose veineuse : mais là aussi son rôle est pour l'instant objet de discussion:son rôle est pour l'instant objet de discussion: F XII 46CTF XII 46CT : OR = 3.1 [1.1-8.7] Tirado et al. (TH : OR = 3.1 [1.1-8.7] Tirado et al. (TH
2004)2004) F XII 46CT : OR = 0.9 [0.7-1.2] LTS (JTH 2006) F XII 46CT : OR = 0.9 [0.7-1.2] LTS (JTH 2006)
Facteur protecteur :Facteur protecteur :
Groupe O : plusieurs études Groupe O : plusieurs études – Leiden Thrombophilia Study Leiden Thrombophilia Study
Groupe non O : OR = 4,8 [2,3-10]Groupe non O : OR = 4,8 [2,3-10]– Wautrecht, T&H-1998 Wautrecht, T&H-1998
Groupe O 30% chez les patients contre 46 % Groupe O 30% chez les patients contre 46 % chez les contrôles (p<0,001)chez les contrôles (p<0,001)
– Gonzalez Ordonez, BCF - 1999 Gonzalez Ordonez, BCF - 1999
"Le groupe O protège de la maladie "Le groupe O protège de la maladie thromboembolique les individus porteurs de la thromboembolique les individus porteurs de la mutation Leiden du facteur V" mutation Leiden du facteur V"
Facteurs "prédictifs" du risque de Facteurs "prédictifs" du risque de récidive :récidive : Plusieurs ont été évoqués :Plusieurs ont été évoqués :
– La génération de thrombine La génération de thrombine (Hron G et al. JAMA, (Hron G et al. JAMA, 2006) 2006) test très global permettant de dépister un "risque test très global permettant de dépister un "risque
thrombotique".thrombotique". Serait un facteur de risque indépendant des Serait un facteur de risque indépendant des
thrombophilies classiques :thrombophilies classiques :
– L'existence d'un TCA court 1 mois après l'arrêt L'existence d'un TCA court 1 mois après l'arrêt des AVK des AVK (Legnani et al. BJH, 2006) :(Legnani et al. BJH, 2006) : 17.5 % de récidive quand TCA < 0.9 17.5 % de récidive quand TCA < 0.9 7.5 % quand TCA > 1.057.5 % quand TCA > 1.05 =>=> RR = 2.07RR = 2.07
Les D-dimères prélevés 1 mois ou 3 mois après Les D-dimères prélevés 1 mois ou 3 mois après l'arrêt des AVK ont une bonne valeur prédictive l'arrêt des AVK ont une bonne valeur prédictive négative négative
Palaretti – (TH 2002)Palaretti – (TH 2002) VidasVidas VPNVPNVPPVPP
à 3 moisà 3 mois 500 ng/ml500 ng/ml 95.6% 12.7%95.6% 12.7% Palaretti –(Circulation 2003)Palaretti –(Circulation 2003)
à 1 moisà 1 mois 95.8% 16.2%95.8% 16.2% Eichinger – JAMA 2003Eichinger – JAMA 2003
– n = 610, 3 semaines après arrêt AVKn = 610, 3 semaines après arrêt AVK
– D-Dimères D-Dimères ELISAELISA Asserachrom (Diagnostica Stago) Asserachrom (Diagnostica Stago)– < 250 ng/ml < 250 ng/ml 3,7 % de récidives à 2 ans 3,7 % de récidives à 2 ans
> 250 ng/ml > 250 ng/ml 11,5% de récidives à 2 ans 11,5% de récidives à 2 ans – => diminution du RR de 60%=> diminution du RR de 60%
Quels tests d'hémostase Quels tests d'hémostase proposer ? proposer ? Enquête BiologiqueEnquête Biologique
A la phase aiguëA la phase aiguë– Avant la mise en route du traitementAvant la mise en route du traitement– En cas de résistance à l'héparine En cas de résistance à l'héparine – En cas de survenue sous héparineEn cas de survenue sous héparine
A distanceA distance– Enquête biologique complèteEnquête biologique complète– Tests appropriésTests appropriés
A la phase aiguë :A la phase aiguë :
Avant la mise en route du traitement :Avant la mise en route du traitement :– TCATCA– Numération plaquettaire +++Numération plaquettaire +++– TPTP
En cas de résistance à l'héparine :En cas de résistance à l'héparine :– Fibrinogène, CRP, VSFibrinogène, CRP, VS– Dosage d'AntithrombineDosage d'Antithrombine
En cas de survenue sous héparine :En cas de survenue sous héparine :– Tests de thrombopénie induite à l'héparineTests de thrombopénie induite à l'héparine
Pourquoi le bilan étiologique à Pourquoi le bilan étiologique à distance ?distance ?
Pas en phase aiguëPas en phase aiguë– augmentation de la PCaugmentation de la PC– diminution de la PS ...diminution de la PS ...
Si possible après 3 moisSi possible après 3 mois– soit à l'arrêt des AVKsoit à l'arrêt des AVK– soit lors du traitement AVK soit lors du traitement AVK
Protéines PC – PS à voir…Protéines PC – PS à voir…
L’enquête étiologique doit être L’enquête étiologique doit être complètecomplète
La thrombophilie constitutionnelle est La thrombophilie constitutionnelle est multifactorielle et multigénique :multifactorielle et multigénique :– La prévalence de la mutation V Leiden est augmentée La prévalence de la mutation V Leiden est augmentée
chez les patients symptomatiques dans les familles chez les patients symptomatiques dans les familles avec des déficits en PS (Zoller, Gandrille), PC (Gandrille, avec des déficits en PS (Zoller, Gandrille), PC (Gandrille, Koeleman), AT, Homocystéinémie ou II20210A (Horellou, Koeleman), AT, Homocystéinémie ou II20210A (Horellou, Leroyer) :Leroyer) :
– Le risque relatif augmente avec le nombre d’anomalies Le risque relatif augmente avec le nombre d’anomalies thrombogènes : ex LTS : thrombogènes : ex LTS :
sujets < 40 ans :sujets < 40 ans : 1 anomalie 1 anomalie RR = 2,4RR = 2,4
2 anomalies 2 anomalies RR = 7,7RR = 7,73 anomalies 3 anomalies RR > 20RR > 20
L’association de 2 anomalies favorise une L’association de 2 anomalies favorise une expression plus précoce, récidivanteexpression plus précoce, récidivante– Mutation 20210A du gène de la prothrombine Mutation 20210A du gène de la prothrombine
(Makris, 1997)(Makris, 1997) L’association de 2 anomalies favorise une L’association de 2 anomalies favorise une
expression plus insoliteexpression plus insolite– Territoire mésentérique et porteTerritoire mésentérique et porte
II 20210A + V Leiden (Ehrenforth)II 20210A + V Leiden (Ehrenforth) V Leiden + syndrome myéloprolifératif latent (Denninger)V Leiden + syndrome myéloprolifératif latent (Denninger) II 20210 A + syndrome myéloprolifératif latent (Gisslinger)II 20210 A + syndrome myéloprolifératif latent (Gisslinger) II 20210 A + Hcy + Antiphospholipides (Marie)II 20210 A + Hcy + Antiphospholipides (Marie)
Tests Appropriés :Tests Appropriés : Hémogramme : polyglobulie et/ou thrombocytose Hémogramme : polyglobulie et/ou thrombocytose
(IDP)(IDP) TP, TCA, FibrinogèneTP, TCA, Fibrinogène AntithrombineAntithrombine Protéine CProtéine C Protéine S totale et libre plutôt immunologiqueProtéine S totale et libre plutôt immunologique SAPL : SAPL : 1/2/ou 3 tests positifs sur 2 prélèvements 8 1/2/ou 3 tests positifs sur 2 prélèvements 8
semaines d’intervallesemaines d’intervalle– Recherche d'un "ACC lupique« (impossible si héparine ou Recherche d'un "ACC lupique« (impossible si héparine ou
HBPM)HBPM)– recherche d'un Ac antiphospholipides ELISArecherche d'un Ac antiphospholipides ELISA– recherche d'un Ac anticardiolipine ELISArecherche d'un Ac anticardiolipine ELISA
Résistance à la protéine C activéeRésistance à la protéine C activée Recherche de la mutation Leiden du facteur Recherche de la mutation Leiden du facteur
VV Recherche de la mutation 20210 de la Recherche de la mutation 20210 de la
prothrombineprothrombine Dosage du facteur VIII Dosage du facteur VIII Dosage de l'homocystéinémie ? Dosage de l'homocystéinémie ?
Polymorphisme de la MTHFR ? Polymorphisme de la MTHFR ?
Groupe sanguin Groupe sanguin
À Quels Patients ?À Quels Patients ? Incertitudes ...Incertitudes ... Recommandations actuelles :Recommandations actuelles :
– thrombose veineuse documentéethrombose veineuse documentée– thrombose veineuse insolite parthrombose veineuse insolite par
sa localisation inhabituellesa localisation inhabituelle– mésentérique ou portemésentérique ou porte– cérébralecérébrale
l'âge de survenuel'âge de survenue– sujet jeunesujet jeune
l'absence de circonstance ou de facteur favorisant ou facteur l'absence de circonstance ou de facteur favorisant ou facteur favorisant minimefavorisant minime
– Thromboses récidivantesThromboses récidivantes même si espacées dans le tempsmême si espacées dans le temps surtout si localisations multiplessurtout si localisations multiples
– Association thromboses veineuses etAssociation thromboses veineuses et thromboses artérielles thromboses artérielles avortements spontanésavortements spontanés
– Premier épisode mais thrombophilie familiale Premier épisode mais thrombophilie familiale documentéedocumentée
– Chez le conjoint d'un sujet déficitaire en PC ou PSChez le conjoint d'un sujet déficitaire en PC ou PS– Pas systématiquement avant contraception orale +++Pas systématiquement avant contraception orale +++– Dépistage familial ? Prophylaxie primaire...Dépistage familial ? Prophylaxie primaire...
Où ?Où ? Dans un laboratoire avec lequel vous dialoguezDans un laboratoire avec lequel vous dialoguez
Capable de réaliser l'ensemble des Capable de réaliser l'ensemble des investigationsinvestigations
Si possible au sein d’une consultation Si possible au sein d’une consultation d’hémostase :d’hémostase :– Décret juin 2000Décret juin 2000 : prescription et réalisation : prescription et réalisation
d’analyses en génétique moléculaire à visée médicaled’analyses en génétique moléculaire à visée médicale
Conférence de consensus Conférence de consensus SFAR 2005 – Consensus Européen SFAR 2005 – Consensus Européen
20052005
La thrombophilie congénitale ou La thrombophilie congénitale ou acquise place le patient dans le acquise place le patient dans le groupe à haut risque en situation groupe à haut risque en situation chirurgicale chirurgicale
2 situations pour exemples2 situations pour exemples
La chirurgie orthopédique (PTH-PTG) sous La chirurgie orthopédique (PTH-PTG) sous prophylaxieprophylaxie
La grossesseLa grossesse
Middeldorp, 1998Middeldorp, 1998
112 propositi V Leiden + MTE112 propositi V Leiden + MTE 437apparentés 1er degré437apparentés 1er degré
– 201 Leiden –201 Leiden –– 236 Leiden +236 Leiden +
Suivi prospectifSuivi prospectif Incidence annuelle des Thromboses Incidence annuelle des Thromboses
veineusesveineuses– Pas de bénéfice à un dépistage familial Pas de bénéfice à un dépistage familial
même avant chirurgie même avant chirurgie
Ryan, 1998Ryan, 1998
825 PTG, PTH825 PTG, PTH Inclus dans protocoles d'évaluation HBPMInclus dans protocoles d'évaluation HBPM Étude retrospective génotype LeidenÉtude retrospective génotype Leiden
– Pas de corrélation entre génotype et Pas de corrélation entre génotype et TVP phlébographiques précoces (J8)TVP phlébographiques précoces (J8)
31 % versus 26 % RR = 1,2 [0,6 – 2,9]31 % versus 26 % RR = 1,2 [0,6 – 2,9]
Lindhal, 1997Lindhal, 1997
674 PTG, PTH674 PTG, PTH HBPM 1 semaine HBPM 1 semaine Suivi clinique à 3 moisSuivi clinique à 3 mois
– RPCA+RPCA+ RPCA-RPCA-
TVPTVP 9,9 % 9,9 % RR=5RR=5 2 % 2 %
Svensson, 1997Svensson, 1997
198 PTH198 PTH– Lovenox® 40 Lovenox® 40 1 semaine 1 semaine n = 100n = 100– Lovenox® 40 Lovenox® 40 3 semaines3 semaines n = 98 n = 98
Phlébographie à J21Phlébographie à J21– La mutation Leiden du facteur V est un La mutation Leiden du facteur V est un
facteur de risque de TV phlébographiques facteur de risque de TV phlébographiques en cas de prophylaxie courte en cas de prophylaxie courte (OR = 4,2 – p = 0,04)(OR = 4,2 – p = 0,04)
– La prévention prolongée fait disparaître La prévention prolongée fait disparaître le surrisque lié au V Leidenle surrisque lié au V Leiden
Facteurs démographiques Facteurs médicauxFacteurs démographiques Facteurs médicaux Facteurs périop. Facteurs périop.
Age > 40 ansAge > 40 ans x 1,1 / 5 ansx 1,1 / 5 ans ATCD de MTE x 2,6-6,2 ATCD de MTE x 2,6-6,2 PTG bilatérale PTG bilatérale x 2x 2
(stabilité > 75 ans)(stabilité > 75 ans) ASA ASA III III x 2,6x 2,6 ImmobilisationImmobilisation x ?x ?
Femme/HommeFemme/Homme x 1,4x 1,4 Obésité Obésité x 1,5/5kg.mx 1,5/5kg.m22 Durée Durée opératoireopératoire ??
CancerCancer x 1,6x 1,6
Thrombophilie x ?Thrombophilie x ?
Facteurs de risque augmentant l’incidence
des ETE cliniques / OR
Facteurs protecteurs : prévention Mdt x 0,2 – 0,3, prévention longue pour PTH x 0,6, CPEI + BMI < 25 x 0,3, déambulation < J+2 x 0,7
WHITE Throm haem 2000 MANTILLA Anesthesio 2003
Méta analyses et revues Méta analyses et revues
Wu O. Thrombosis Haemostasis 2005Wu O. Thrombosis Haemostasis 2005 Donahue BS. Anesthesia Analgesia 2004Donahue BS. Anesthesia Analgesia 2004
Risque maternel MTEV : FDRRisque maternel MTEV : FDR
[1,4 – 2,1]
[1,4 – 2,3]
[1,4 – 2,7]
[3,4 – 5,7]
[6,2 – 8,3]
[5,8 – 13]
[11 – 23]
[17 – 36]
[39 – 67]
25Atcd de thromboses
James et al. Am J Obst Gynecol 2006;194:1311-5n = 8330 927
1,7Tabac
1,8HTA
2Diabète
4Obésité
7Pathologies cardiaques
9Lupus
16APLs
52Thrombophilie
FRD et MTEV en dehors de l’âge : analyse uni variée
analyse multivariée
???
Risque maternel MTEV : thrombophilie Risque maternel MTEV : thrombophilie biologiquebiologique
Analyse multivariée ???
La grossesse est souvent le moment La grossesse est souvent le moment du premier épisode thrombotique du premier épisode thrombotique
chez la femme thrombophilechez la femme thrombophile AT AT 50 % 50 % (de Stefano)(de Stefano) Toute thrombophilie Toute thrombophilie 18 % (Bucciarelli, 2001) 18 % (Bucciarelli, 2001) V Leiden V Leiden Groupe PROCARE (Bl Coag Fib Groupe PROCARE (Bl Coag Fib
2000)2000)– 481 hétérozygotes - 85 homozygotes481 hétérozygotes - 85 homozygotes– 34 femmes symptomatiques34 femmes symptomatiques– 13 = 113 = 1èreère TVP pendant la grossesse (38 %) TVP pendant la grossesse (38 %)
40 à 50 % des femmes ayant une MTEV 40 à 50 % des femmes ayant une MTEV ont une thrombophilie biologiqueont une thrombophilie biologique
Risque calculé de survenue d'une TV Risque calculé de survenue d'une TV chez une patiente thrombophile chez une patiente thrombophile (Mac Coll, (Mac Coll,
BJOG 2000)BJOG 2000)
Antithrombine IAntithrombine I 1/ 2,81/ 2,8 (maxi 1/1,5)(maxi 1/1,5) Antithrombine IIAntithrombine II 1/421/42 (maxi 1/18)(maxi 1/18) Protéine CProtéine C 1/1131/113 (maxi 1/40)(maxi 1/40) V LeidenV Leiden 1/4501/450 (maxi 1/225)(maxi 1/225)
Risque majeur :Risque majeur :
patientes traitées par patientes traitées par AVK au long cours AVK au long cours avant la grossesseavant la grossesse
déficit en déficit en antithrombine même antithrombine même asymptomatique si asymptomatique si antécédents familiaux antécédents familiaux importantsimportants
SAPL clinique et SAPL clinique et biologiquebiologique
Traitement curatif par Traitement curatif par – HNF au premier HNF au premier
trimestretrimestre– puis HBPM aux 2ème puis HBPM aux 2ème
et 3ème trimestreset 3ème trimestres AVK durant 3 mois AVK durant 3 mois
minimum dans le minimum dans le post-partumpost-partum
Risque élevé :Risque élevé : Atcd de TVP/EP sans Atcd de TVP/EP sans facteur déclenchant, facteur déclenchant, avec ou sans facteur avec ou sans facteur de risque biologiquede risque biologique
Facteurs Biologiques Facteurs Biologiques suivants si suivants si asymptomatiques :asymptomatiques :– déficit en PC ou PS déficit en PC ou PS
hétérozygotehétérozygote– déficit en AT sans atcd déficit en AT sans atcd
familialfamilial– V Leiden ou II 20210A V Leiden ou II 20210A
homozygoteshomozygotes– anomalies combinéesanomalies combinées
Traitement préventif Traitement préventif fortes doses par HBPM au fortes doses par HBPM au 3ème trimestre (Lovenox 3ème trimestre (Lovenox 4000 UI/jr) prolongé 6 à 8 4000 UI/jr) prolongé 6 à 8 semaines en post-partumsemaines en post-partum
peut-être débuté plus tôt peut-être débuté plus tôt en cas de facteur en cas de facteur surajouté ou 4 à 6 surajouté ou 4 à 6 semaines avant le semaines avant le moment de survenue moment de survenue d’une précédent TVP ou d’une précédent TVP ou EPEP
Risque Risque modéré :modéré :
Atcd de TVP/EP avec facteur Atcd de TVP/EP avec facteur déclenchant, et sans facteur déclenchant, et sans facteur de risque biologiquede risque biologique
Facteurs Biologiques Facteurs Biologiques suivants si suivants si asymptomatiques :asymptomatiques :– V Leiden ou II 20210A V Leiden ou II 20210A
hétérozygotes hétérozygotes facteurs cliniques :facteurs cliniques :
– âge>35 ansâge>35 ans– obésité ou varices ou HTAobésité ou varices ou HTA– multiparité>4 ou pré-multiparité>4 ou pré-
éclampsie ou alitement éclampsie ou alitement prolongéprolongé
– maladie thrombogène sous maladie thrombogène sous jacentejacente
– césarienne (surtout urgente)césarienne (surtout urgente)
Pas de traitement Pas de traitement anticoagulant anticoagulant systématique pendant systématique pendant la grossessela grossesse
Traitement préventif Traitement préventif fortes doses par HBPM fortes doses par HBPM (Lovenox 4000 UI/jr ou (Lovenox 4000 UI/jr ou Fragmine 5000UI/jr) 6 Fragmine 5000UI/jr) 6 à 8 semaines en post-à 8 semaines en post-partumpartum
peut-être plus courte si peut-être plus courte si âge>35 ans ou âge>35 ans ou césarienne sans autre césarienne sans autre facteur de risquefacteur de risque
Une thrombophilie particulière : Une thrombophilie particulière :
le déficit en antithrombinele déficit en antithrombine Très haut risque de MTEVTrès haut risque de MTEV Pouvant créer une résistance aux Pouvant créer une résistance aux
posologies habituelles d’HNF ou d’HBPMposologies habituelles d’HNF ou d’HBPM Recours possible aux concentrés Recours possible aux concentrés
d’antithrombine en période péri-d’antithrombine en période péri-chirurgicale :chirurgicale :AclotineAclotine®® : 40 UI/Kg : 40 UI/Kg 1 heure avant la chirurgie1 heure avant la chirurgieéventuellement répétééventuellement répété
Madame R. Monique, 48 ansMadame R. Monique, 48 ans
Consulte en 1992 pour hypoacousies Consulte en 1992 pour hypoacousies sévères récidivantessévères récidivantes– 4 grossesses sans problème4 grossesses sans problème– Sclérothérapie sans problèmeSclérothérapie sans problème– Thrombophilie familiale insoliteThrombophilie familiale insolite
TVP chez 3 sœurs et sa mèreTVP chez 3 sœurs et sa mère 2 frères décédés brutalement à 43 et 45 ans2 frères décédés brutalement à 43 et 45 ans
– Bilan hématologique normalBilan hématologique normal Fragments 1+2 de la prothrombine élevésFragments 1+2 de la prothrombine élevés
Madame R. …Madame R. …
Consulte en 2001 avant éventuel Consulte en 2001 avant éventuel traitement par Livial® :traitement par Livial® :– Mutation 20210A hétérozygote du gène de la Mutation 20210A hétérozygote du gène de la
prothrombineprothrombine– Elévation des fragments 1+2 de la Elévation des fragments 1+2 de la
prothrombineprothrombine– Les règles de prévention primaire du risque Les règles de prévention primaire du risque
thrombotique veineux sont rappeléesthrombotique veineux sont rappelées– Une "carte" lui est remiseUne "carte" lui est remise
Madame R. …Madame R. …
Avis demandé par le chirurgien Avis demandé par le chirurgien orthopédiste avant cure de kyste poplité orthopédiste avant cure de kyste poplité et arthroscopie du genou droit :et arthroscopie du genou droit :– Cure de kyste poplité et arthroscopie du Cure de kyste poplité et arthroscopie du
genougenou– Femme de 58 ans, poids = 57 Kg, groupe AFemme de 58 ans, poids = 57 Kg, groupe A– Traitement par Livial®Traitement par Livial®– Mutation 20210A du gène de la prothrombineMutation 20210A du gène de la prothrombine– "asymptomatique""asymptomatique"– Thrombophilie veineuse familiale ++Thrombophilie veineuse familiale ++
Madame R. …Madame R. …
Prévention proposée :Prévention proposée :– Contention élastique veineuse si possible bilatérale Contention élastique veineuse si possible bilatérale
pendant 2 moispendant 2 mois– HBPM type Lovenox® 40 mg HBPM type Lovenox® 40 mg
débutée 12 heures avant débutée 12 heures avant et pendant 15 jourset pendant 15 jours
Prévention adoptée :Prévention adoptée :– Lovenox® 40 mg Lovenox® 40 mg
La veille de l'interventionLa veille de l'intervention Jusqu'à J8 inclusJusqu'à J8 inclus
– Pas de contentionPas de contention
Madame R. …Madame R. …
À J12 : À J12 : – Diagnostic clinique de TVP homolatéraleDiagnostic clinique de TVP homolatérale– Mise sous Innohep® : 10 000 unités 1 fois/jrMise sous Innohep® : 10 000 unités 1 fois/jr
À J15 : échodopplerÀ J15 : échodoppler– Thrombose veine jumelle interne étendueThrombose veine jumelle interne étendue– Hématome du creux poplité (6 cm x 3 cm).Hématome du creux poplité (6 cm x 3 cm).