ARTICLE IN PRESSModele +ANNPAT-941; No. of Pages 5

Annales de pathologie (2014) xxx, xxx—xxx

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CAS ANATOMOCLINIQUE

Lymphoprolifération germinotropeHHV8+/EBV+ : une entité rare, à proposd’un cas et revue de la littérature

KHSV/EBV associated germinotropic lymphoproliferativedisorder: A rare entity, case report and review of the literature

Michaël Tarisa,∗, Antoine de Mascarelb,Mercédès Riols c, Vincent Delwail d, Noël Milpiede,Pierre Dubus f, Marie Parrensb

a Service d’anatomie et cytologie pathologiques, CHU de Poitiers, rue de la Milétrie, 86000Poitiers, Franceb Service de pathologie, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, avenue de Magellan, 33600Pessac, Francec Service de pathologie, centre hospitalier de La Rochelle, rue du Docteur-Schweitzer, 17000

Pour citer cet article : Taris M, et al. Lymphoprolifération germinotrope HHV8+/EBV+ : une entité rare, à propos d’un caset revue de la littérature. Annales de pathologie (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.06.013

La Rochelle, Franced Service d’oncologie médicale, centre hospitalier de La Rochelle, rue du Docteur-Schweitzer,17000 La Rochelle, Francee Service d’hématologie, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, avenue de Magellan, 33600Pessac, Francef Service de biologie des tumeurs, hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, avenue deMagellan, 33600 Pessac, France

Accepté pour publication le 22 juin 2014

MOTS CLÉSLymphoproliférationgerminotrope ;HHV8 ;EBV ;Lymphome ;Castleman

Résumé Nous rapportons un cas de lymphoprolifération germinotrope HHV8+/EBV+ (LPG)chez une patiente africaine de 49 ans, non immunodéprimée. La LPG est une entité rare quitouche des patients non immunodéprimés contrairement aux autres hémopathies associées àHHV8 (Human Herpes virus 8). Elle se présente généralement par une atteinte ganglionnaireisolée avec, sur le plan histologique, une infiltration des centres germinatifs par une proliféra-tion de cellules plasmablastiques co-infectées par HHV8 et EBV (Epstein-Barr Virus). L’évolutionest favorable après traitement. Le diagnostic différentiel de notre cas, du fait de la présenced’amas de cellules hodgkinoïde dans la zone du manteau, se posait avec un lymphome deHodgkin classique riche en lymphocytes (LHCRL) et un lymphome de Hodgkin nodulaire à pré-dominance lymphocytaire (LHNPL). Pour finir, nous rappellerons les éléments diagnostiques desdifférentes entités associées à HHV8.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : michael.taris@gmail.com (M. Taris).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.06.0130242-6498/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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ont été décrits et étiquetés LPG dans la littérature [1—4].Elle touche des patients immunocompétents, non infectéspar le VIH, présentant une atteinte ganglionnaire localisée(souvent une adénopathie unique). Le diagnostic est géné-ralement fait à un stade plus avancé de la maladie où lescentres germinatifs sont largement envahis par cette proli-fération de cellules de morphologie plasmablastique. Dansce contexte clinique d’atteinte ganglionnaire isolée, sanssignes généraux, la co-infection par HHV8 et EBV est trèsévocatrice de cette entité. Le reste de l’immunophénotypeclassiquement décrit [1] est MUM1+, Ki67/MIB1+, avec unemonotypie lambda ou kappa, CD30+/−, CD38+/−, CD138−,CD20−, CD79a−, CD27−, BCL6−, BCL2−, CD10− [2,3]. C’estune pathologie indolente, avec une évolution favorableaprès traitement. Ce dernier implique une exérèse chirur-gicale simple ou associée à une radiothérapie et/ou unechimiothérapie. Une rémission complète est le plus souventobtenue, avec une notion de suivi la plus longue à 15 ans [1].

La présentation sous une forme débutante et la mor-phologie hodgkinoïde des cellules de notre cas posaient leproblème du diagnostic différentiel avec un lymphome deHodgkin classique riche en lymphocytes (LHCRL) ou un lym-phome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire

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KEYWORDSGerminotropiclymphoproliferativedisorder;KSHV;EBV;Lymphoma;Castleman

Summary We report a casder (LPG) in a 49-year-old

arising in immunocompetenciated to Kaposi sarcoma-aslymphadenopathy with an iKSHV and EBV (Epstein-Bardiagnosis in our case, due tincluded lymphocyte rich cminant Hodgkin lymphoma

KSHV lymphoproliferative d© 2014 Elsevier Masson SAS

bservation

ne patiente de 49 ans d’origine africaine est hospitaliséeour prise en charge d’une masse ganglionnaire jugulo-ervicale droite isolée, évoluant lentement depuis 4 mois.

L’examen clinique ne retrouve pas de signes générauxssociés, ni de syndrome tumoral. Le scanner ne mettait envidence que les adénopathies cervicales droites. Sur le planiologique, les LDH sont normaux et les sérologies VIH, VHB,HC et HTLV 1 et 2 sont négatives.

Un curage ganglionnaire jugulo-carotidien droit est réa-isé. Le cas nous est adressé secondairement pour avis, avecomme hypothèse diagnostique un lymphome de Hodgkinlassique inter-folliculaire.

Sur le plan macroscopique, le curage comprend neuf gan-lions dont deux plus volumineux de 3,5 cm et 3 cm de grandxe.

xamen microscopique

n observe un parenchyme ganglionnaire, siège d’uneésion d’architecture nodulaire. Les centres germinatifs sontntourés d’une zone du manteau hyperplasique contenantes amas de cellules de grande taille, avec des noyaux volu-ineux et nucléolés, de morphologie hodgkinoïde (Fig. 1).

Pour citer cet article : Taris M, et al. Lymphoprolifération germet revue de la littérature. Annales de pathologie (2014), http:/

lus focalement, le noyau est déjeté en périphérie donnantlors une allure plasmablastique aux cellules.

Sur le plan immunohistochimique (Fig. 2), ces grandesellules expriment l’EMA, le MUM1, les facteurs de trans-ription B (BOB1 et OCT2) et BCL2. Le CD38 est faiblementxprimé sur un contingent minoritaire de cellules tumorales.n note également un léger accrochage de la chaîne lambda,

aisant discuter une monotypie, que ce soit en immunohisto-himie ou en hybridation in situ. Les cellules tumorales sonto-infectées par HHV8 et EBV (mis en évidence par hybri-ation in situ avec les sondes EBER) (Fig. 3). Elles sont parontre négatives avec le CD20, CD79a, CD3, PAX5, CD30,D15, CD138 et ALK.

La biologie moléculaire retrouve un profil de type poly-lonal B lymphocytaire en FR3-JH et Biomed2 (FR1-JH,R2-JH et étude des gènes des chaînes Kappa des immu-oglobulines).

Diagnostic proposé : lymphoprolifération germinotropeHV8+/EBV+ dans une forme débutante.

iscussion

a lymphoprolifération germinotrope HHV8+/EBV+ (LPG) estne entité rare, récemment décrite [1]. À ce jour, six cas

FtqppLaRp

PRESSM. Taris et al.

KSHV/EBV associated germinotropic lymphoproliferative disor-an patient, without immunosuppression. LPG is a rare entityients in opposition to other lymphoproliferative disorders asso-ted herpes virus (KSHV). The disease presents itself as localizedation of germinal centers by plasmablastic cells coinfected byus). After treatment, the outcome is favorable. Differential

presence of clusters of Hodgkin-like cells in the mantle zone, Hodgkin lymphoma (LHCRL) and nodular lymphocyte predo-

PL). Finally, we highlight the differential diagnostic criteria ofes.rights reserved.

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igure 1. Gauche : centre germinatif conservé avec zone du man-eau hyperplasique contenant un amas de cellules atypiques avecuelques aspects hodgkinoïdes (HES x100). Droite : cellules aty-iques avec un cytoplasme abondant et un noyau avec nucléolesroéminents (HES × 400).eft: germinal center with hyperplastic mantle zone containing

cluster of atypical cells with Hodgkin-like features (HES x100).ight: atypical cells with large cytoplasm and nuclei exhibitingrominent nucleoli. (HES × 400).

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Lymphoprolifération germinotrope HHV8+/EBV+ 3

Pour citer cet article : Taris M, et al. Lymphoprolifération germet revue de la littérature. Annales de pathologie (2014), http:

Figure 2. Négativité du PAX5 sur les cellules tumorales (témoin positifCD38 (faible) (b), MUM1(intense) (c) et EMA (d) (× 400).Negative staining for PAX5 on tumoral cells (internal positive control reCD38 (weak) (b), MUM1 (strong) (c) and EMA (d) (× 400).

(LHNPL) [5]. Ces deux entités peuvent se présenter sousforme de lésions nodulaires associant, sur un fond richeen petits lymphocytes matures, des cellules de Hodgkin etReed-Sternberg dans le LHCRL ou des cellules pop-corn dansle LHNPL. Sur le plan immunohistochimique, les cellulesdu LHCRL expriment le CD15 et le CD30 et sont négativesavec l’EMA [6] comparativement à la LPG qui est EMA+ etCD15−, CD30−. Concernant le LHNPL, les cellules exprimentle CD20, le PAX5 et l’EMA et sont négatives avec le CD15 etle CD30 [6], alors que dans la LPG, les cellules n’exprimentni le CD20, ni le PAX5. La morphologie plus anaplasique que

Figure 3. Co-infection par EBV (Hybridation in situ sondes EBER)à gauche et HHV8 (immunohistochimie [IHC]) à droite (× 400).Co-infection by EBV (left) and HHV8 (right) revealed by in situhybridization (EBER) and immunohistochemistry (× 400).

interne sur les petits lymphocytes B matures) (a) et expression de

presented by small mature B lymphocytes) (a), and positivity for

plasmablastique des cellules tumorales de notre observationa déjà été rapportée dans l’observation de Du et al. [1].

Le LHCRL et le LHNPL ne sont jamais liés à HHV8,contrairement à la LPG qui fait partie des hémopathiesassociées à HHV8 [7,8], tout comme la maladie de Cast-leman multicentrique (MCM), les lymphomes à grandescellules B développés sur MCM et les lymphomes primitifsdes séreuses (PEL) (Tableau 1). Comparativement à la LPG,ces trois dernières entités touchent préférentiellement des

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patients immunodéprimés (VIH+) avec des présentations cli-niques différentes, bruyantes, associant une altération del’état général, un syndrome tumoral ganglionnaire ou extra-ganglionnaire et un épanchement des séreuses pour les PEL.

La MCM se caractérise sur le plan histologique par descentres germinatifs atrophiques avec une zone du manteauen bulbe d’oignon, une plasmocytose et une hyperpla-sie vasculaire inter-folliculaire, et la présence de grandescellules plasmablastiques dans la zone du manteau. Cescellules expriment MUM1, HHV8 et le CD20 de facon plusvariable. Elles sont monotypiques lambda et n’exprimentpas le CD138.

Ces cellules plasmablastiques peuvent se regrouper for-mant de petits amas. On parle alors de microlymphome à cestade. La présentation clinique est la même que pour la MCMet les amas de cellules plasmablastiques peuvent éventuel-lement être retrouvés dans les centres germinatifs, posantalors le problème du diagnostic différentiel avec la LPG [9].Une co-infection HHV8/EBV a également été décrite dansde rares cas [10]. Cette évolution possible de la MCM pour-rait correspondre à la phase initiale de la transformation enlymphome à grandes cellules B développé sur MCM.

Le lymphome à grandes cellules B développé sur MCM estune évolution rare de la MCM. L’architecture ganglionnaire

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4 M. Taris et al.

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Tableau 1 Diagnostic différentiel des hémopathies assocDifferential diagnosis of KSHV-associated lymphoproliferative dis

LPG MCM

Clinique ICAdénopathielocaliséeBon pronostic

ID, signesPolyadéno

Site Ganglion Ganglion,

Morphologie descellules tumoralesLocalisation descellules tumorales

Plasmablastiqueou anaplasiqueCG

PlasmablaManteau epériphérieatrophiqu

IHC CD38+ MUM1+monotypie �/�CD20−

CD20+/−

monotypie

Virus HHV8+/EBV+ HHV8+ (ID

LPG : lymphoprolifération germinotrope ; MCM : maladie de Casimmunocompétent ; ID : immunodéprimé ; CG : centre germinatif ;

st cette fois détruite par des plages de cellules plasmablas-iques de morphologie et d’immunophénotype identiques àa MCM. Cette entité a un pronostic réservé.

Le diagnostic de PEL est généralement fait en cytolo-ie sur le liquide d’épanchement avec présence de grandesellules polymorphes, plasmablastiques, exprimant le CD45,D30, CD138, MUM1, EMA et co-infectées par HHV8 et EBV.lles peuvent aussi exprimer des marqueurs T de facon aber-ante. C’est une pathologie au pronostic sombre avec uneédiane de survie de 6 mois.Parmi les entités du spectre des lymphoproliférations

ssociées à HHV8, la clinique est un élément très importantour évoquer le diagnostic de LPG. Une atteinte ganglion-aire isolée, sans signes généraux, avec une évolutionavorable après traitement, chez un patient non immuno-éprimé, doit faire discuter le diagnostic de LPG. D’autantlus qu’il existe une co-infection par l’EBV au niveau des

Pour citer cet article : Taris M, et al. Lymphoprolifération germet revue de la littérature. Annales de pathologie (2014), http:/

ellules tumorales. Malgré la localisation inhabituelle desellules plasmablastiques au niveau de la zone du manteauans notre cas, comparée à l’atteinte centrofolliculaire dansa description initiale de Du et al. [1], l’immunophénotype eta présentation clinique sont tout à fait cohérents avec ceiagnostic. Cette variation pourrait également s’expliquerar le type de stade de différenciation des cellules infectéest des phénomènes de homing. Le cas rapporté de lymphomee Hodgkin classique inter-folliculaire par l’équipe de Ferryt al. [5] semble correspondre à une LPG, tant sur les plansliniques qu’immunophénotypiques.

À l’inverse, une évolution clinique défavorable après trai-ement, ou la découverte du statut VIH+ chez des patientsrésentant une lymphoprolifération associée à HHV8, pouraquelle un diagnostic de LPG a été posé ou fortementuspecté, doit amener à rediscuter les hypothèses diagnos-iques. Cette situation est très bien illustrée par l’article deeliem et al. [11], où un patient VIH+ présentait un syndromeumoral généralisé dont l’analyse initiale mettait en évi-ence une prolifération de type LPG HHV8+/EBV+. Toutefois,e contexte clinique et l’évolution rapidement défavorablevaient fait reconsidérer ce diagnostic pour un lymphomeéveloppé sur MCM bien que la présence d’EBV ne soit paslassiquement décrite dans cette entité. L’aspect germino-rope de la prolifération associé à la co-infection HHV8/EBV

pcaa

D

Lr

R

à HHV8.rs.

LBGC associé à MCM PEL

rauxie

ID, signes générauxPolyadénopathieMauvais pronostic

ID, signes généraux

Mauvais pronostic

Ganglion, rate Cavités séreuses ++,extra cavitaire

e

CG

PlasmablastiqueZone du manteau

Hétérogène(anaplasique,immunoblastique ouplasmablastique)

1+ CD20+/− MUM1+monotypie �

CD45+ CD30+ CD138+EMA+ MUM1+ CD20−

HHV8+ HHV8+/EBV+

n multicentrique ; LBGC : lymphome à grandes cellules B ; IC : : lymphomes primitifs des séreuses ; IHC : immunohistochimie.

e suffit pas à poser le diagnostic, la corrélation à la pré-entation clinique est indispensable [9,10].

Parmi les lymphomes associés à HHV8, ont été aussiécrits des lymphomes anaplasiques chez des patients nonmmunodéprimés (VIH−) [12], avec une co-infection par EBVur l’un des cas. Une fois de plus, la présentation cliniquegressive ne colle pas avec un diagnostic de LPG.

En conclusion, la LPG est une entité rare avec une évolu-ion indolente, favorable après traitement, qui se distinguees autres entités associées à HHV8 par le fait qu’elle touchees patients immunocompétents, séronégatifs pour le VIH.a présentation dans une forme débutante, comme notreas, peut être trompeuse et faire évoquer un diagnostice lymphome de Hodgkin. Cependant, l’immunohistochimieermettra de redresser le diagnostic avec notamment laise en évidence de la co-infection par HHV8 et EBV.Suite à l’exérèse chirurgicale, la patiente a été traitée

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ar radiothérapie cervicale droite, suivie d’une surveillancelinique, biologique et radiologique tous les 6 mois. Elle estctuellement considérée en rémission complète à plus d’unn du diagnostic initial.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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