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Les lymphomes
Olivier Casasnovas
Hématologie clinique CHU Dijon
Lymphome
• Dérèglement monoclonal survenu pendant une des étapes de la maturation des lymphocytes
• Le type de lymphome est classé selon les critères de différenciation de la cellule lymphoïde d’origine
Système lymphatique
VégétationsAmygdales
ThymusGanglions lymphatiques
Rate
Ganglions lymphatiques
Centre germinatif du ganglion
Lymphomes : quelques chiffres
• En France : – Près de 15 000 nouveaux cas/an– + de 100 000 Français vivent avec un lymphome– La fréquence augmente régulièrement
• Âge moyen entre 55 et 60 ans
• Touchent hommes et femmes presque à égalité
• Quasiment pas de risque familial
• Aucun risque de contagion
Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2005, Institut national de veille sanitaire (InVS)
Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France en 2006,Observatoire Européen des Cancers (ECO)
Non-Hodgkin’s Lymphoma: a major Public Health issue
• 5th cause of death /cancer
• ���� Incidence/mortality since the last 3-4 decades
• Leveled off since the 90’s ~ 19.5 per 100,000
• Etiology and risk factors ?
DATA from GLOBOCAN, IARC 2002
���� “ESTABLISHED” RISK FACTORS
- Immunosuppressive states (e.g. HIV, HCV, therapy p ost-transplantation ..)- Autoimmune diseases (Sjögren’s syndrome and system ic lupus..)
���� ““ USUAL SUSPECTSUSUAL SUSPECTS ”” (Dioxines, PESTICIDES(Dioxines, PESTICIDES ……))
Evolution de l’incidence des LNH chez l’homme entre 1978 et 1992
0
5
10
15
20
Japon Australie France Gde Bret Italie Canada USA (Connec t,Blanc)
USA (LA,NHB)
1978-1982 1983-1987 1988-1992
No
mb
re d
e n
ou
veau
x ca
sp
ou
r 10
0 00
0 h
abit
ants
/an
Lymphomes
• Deux principales catégories, de très nombreux types différents :
Lymphomes
Hodgkiniens
Non hodgkiniens
4 sous types (de 1 à 4)
Lymphomes T (15 %)≠ 6 types différents
Lymphomes B (85 %)≠ 15 types différents
51th ASH – Point Presse
Lymphomes non-Hodgkiniens
Folliculaire
22%
Manteau6%
LDGCB
35%
MALT
8%
z. marginale3%
Autres6%
Anaplasique T/null
2%
T péripherique
7%
Lymphoblastique
2%
Burkitt1%
Type LLC 8%
« Indolents »
« Agressifs »
LNH T
Lymphomes non hodgkinien: étiologie
• Dans plus de 90 % des cas, aucune cause retrouvée
• Dans 10 % des cas, une ou plusieurs causes retrouvées :
– Certaines bactéries (lymphome de l’estomac)– Certains virus (hépatite C, VIH, virus de la mononucléose
infectieuse)
– Certaines maladies du système immunitaire : polyarthrite, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, etc.
– Certains agents chimiques : pesticides – Déficits héréditaires de l’immunité– Traitements suppresseurs de l’immunité
• Exemples : greffes de rein, foie, cœur...
DIAGNOSTIC ET BILAN D’UN LYMPHOME
LNH : le diagnostic
• Étape n° 1 = Y PENSER ���� Rôle du médecin traitant
– Parfois difficile (Maladie peu connue)
• Signes peu spécifiques– AEG, Fièvre prolongée
– Diagnostic d’une masse tumorale» Ganglionnaire: « Gros ganglion »» Viscérale
– Diagnostic d’une phase circulante» Hyperlymphocytose à petits lymphocytes» Autres types cellulaires
• Étape n° 2 = DIAGNOSTIC – Biopsie d’un organe atteint : ganglion, estomac…– Importance de préciser le type de lymphome
Diagnostic d’une masse tumorale
• Vérifier l’hémogramme
• Biopsie de la masse
– Préférer ganglion à masse extra-ganglionnaire
– Scinder le fragment biopsique en 3• Formol : Histologie Standard
• Frais pour congélation : Immunohistochimie et Bio Moléculaire
• Frais stérile : Cytogénétique
• Pas de place pour la cytoponction ganglionnaire
Outils diagnostiques
Prélèvement• De bonne taille +++ • Fixation au FORMOL • FRAIS : CONGELATION + ETUDE CYTOGENETIQUE +/- CMF
Analyse morphologique• HES, Giemsa
Immunohistochimie/CMF
Moléculaires • PCR, RT-PCR, PCR-Q• Hybridation in situ
Cytogénétique• Conventionnelle et moléculaire• FISH interphasique
Translocations chromosomiques et lymphomes
Lymphome Translocation récurrente Gènes
Folliculairet(14;18)(q32;q21)
t(3;14)(q27;q32)
BCL2/IGH
BCL6/IGH
Zone marginale de type MALTt(11;18)(q21;q21)
t(14;18)(q32;q21)
t(1;14)(p22;q32)
API2/MALT1
IGH/MALT1
BCL10/IGH
Manteau t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH
Lymphome Diffus à grandes cellules B (LDGCB)
t(3;14)(q27;q32) t(14;18)(q32;q21)
t(8;14)(q24;q32)
BCL6/IGH
BCL2/IGH
MYC/IGH
Burkittt(8;14)(q24;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(8;22)(q24;q11)
MYC/IGH
IGK/MYC
MYC/IGL
Anaplasique t(2;5)(p23;q35)NPM/ALK
variants
Diagnostic d’une phase circulante
• Cytologie
• Immunophénotypage
• Cytogénétique
• Biologie moléculaire selon orientation
– Bcl2/JH
– Bcl1/JH – Cycline D1
• Scanner CTAP
Score de Matutes
Points
1 0
SIg (brillance) faible Modérée/Forte
CD5 + -
CD23 + -
FMC7 - +
CD22 (brillance) faible/ - Modérée/Forte
CD5 CD22 CD23 CD43 CD11c CD103 CD25 CD10 FMC7 S Ig
LLC-B + -ou faible
+ + -/+ - - - - IgM Faible / IgD +/-
Leucémie pro-lymphocytaire B +/- - ou faible + + -/+ - - - + IgM Fort /
IgD +/-
Lymphome lymphoplasmocytaire - + - -/+ - - - - -
Lymphome Zone Marginale / SLVL - + - -/+ -/+ -/+ - - IgM+/IgD-
Leucémie àtricholeucocytes - - + + + + - + IgM+
Lymphome du manteau + + - + - - - -/+ IgM+ /
IgD+/-
Lymphome folliculaire - + -/+ - -/+ -/+ - +/- IgM -/+ / IgD +/-
Immunophenotypage des lymphocytes circulants Bilan d’extension - Pronostic• Objectif = rechercher toutes les localisations pour :
• Déterminer le risque• Choisir le traitement• Vérifier la disparition de toutes les localisations après traitement
• Clinique– Diffusion de la maladie: Ann Arbor– Retentissement sur l’état général:
• Signes généraux (A/B)• ECOG
• Examens complémentaires– Bio: NFS, CMF, B2microglobuline, LDH– Morphologiques
• Scanner CTAP ± Echographie Abdominale• Tomographie à emission de positons au 18F-FDG
– Histologiques / cytologiques• Biopsie médullaire• Médullogramme• Cytologie et cytochimie du LCR (Lymphomes agressifs)
– Faisabilité du traitement• Echographie cardiaque ou FEVG isotopique• EFR /DLCO
Classification Ann Arbormodifications dites de Cotswolds
• Stade I: Atteinte d’un seul groupe ganglionnaire • Stade II: Atteinte de plusieurs aires du même coté du
diaphragme• Stade III: Atteinte sus et sous diaphragmatique• Stade IV: Atteinte extraganglionnaire
• A: Absence de signes généraux• B: Présence de signes généraux• E: Atteinte d’un seul viscère contigu d’un territoire
ganglionnaire atteint
Accumulation de FDG dans les cellules tumorales : signification ?
• Au niveau cellulaire :– Viabilité ?– Prolifération ?– Besoins énergétique accrus ?
• Au niveau tumoral :– Viabilité tumorale ?– Index de prolifération ?– Besoins énergétique accrus ?
• Sensibilité à la chimiothérapie ou la radiothérapie ?
• Chimiorésistance ?• Hypoxie ?
– Rôle du stroma (inflammatoire) ?
LES TRAITEMENTS
Traitement : quelques principes
1. Dépend du type de lymphome
IMPORTANCE
– De la qualité du diagnostic initial– De la spécialisation de la prise en charge
• De l’extension déterminée par le bilan• De l’âge et/ou des maladies associées (cardiaque,
hépatiques…)• De la présence ou non de signes de gravité
2. Se fait – Selon des recommandations (= protocoles) établis par des
groupes coopérateurs de médecins spécialistes– Parfois dans le cadre d’ESSAIS CLINIQUES
Moyens thérapeutiques (1/3)
1. Chirurgie = rôle diagnostique presque exclusif
2. Chimiothérapie– Intensité (« lourdeur ») variable– Durée variable (2 à 6 mois)– Nécessite la mise en place d’un cathéter veineux central (= chambre de
perfusion)– Parfois par voie intrathécale = injections répétées de produits dans le liquide
céphalo-rachidien par ponction lombaire
3. Immunothérapie– Molécule stimulant les systèmes de défense du malade à éliminer les cellules
du lymphome (interféron, lenalidomide…)
– Molécule ciblant les cellules tumorales : Anticorps monoclonaux
RituximabAnticorps Anti-CD20
Moyens thérapeutiques (2/3)
4. Radiothérapie: Traitement de complément après chimiothérapie (L Hodgkin)
5. Radio immunothérapie : anticorps (immunothérapie) coupléà une molécule émettant des radiations (radiothérapie)
6. Chimio immunothérapie (ADC): anticorps (immunothérapie) couplé à une drogue de chimiotherapie (Brentuximab vedotin)
7. Thérapies ciblées : molécules agissant spécifiquement sur le développement ou le fonctionnement des cellules du lymphome
Moyens thérapeutiques (3/3)
8. Greffe de moelle (thérapie cellulaire)
• Autogreffe = le malade est son propre donneur
• Allogreffes de moelle
– Donneur de la fratrie – Donneur non apparenté (fichiers de volontaires)
• Risque plus élevé que l’autogreffe (infections, GVH)• Intérêt = forme d’immunothérapie : les cellules
immunitaires du donneur contribuent à éliminer le lymphome du receveur
3 entités
• Lymphome non Hodgkinien
– lymphome diffus à grandes cellules B (lymphome agressif)
– lymphome folliculaire (lymphome indolent)
• Lymphome de Hodgkin
B T
IndolentLymphocytique (LLC)Lymphoplasmocytaire
Zone marginale
Folliculaire(Manteau)
LGL
Mycosis fongoide
Lymphome cutané CD30+
AgressifDiffus Grandes cellulesManteau
Anaplasique à grandes cellulesT périphériques (PTCL), AITL
NK/T Nasal, Pro-lymphocytaire T
Très agressifBurkitt
Lymphoblastique
Lymphoblastique
LYMPHOME FOLLICULAIRE
Lymphome folliculaireaspect histologique
Lymphomes Folliculaires20-30% des lymphomes
• ECOG 0-1 > 80%
• Signes B 18%
• Stades III-IV 70%
• BM+ 63%
• LDH+ 22%
• B2m+ 35%
• Risque de transformation 8%/an
Lymphomes Folliculaires• Critères de traitement:
- LDH > N- B2 microglobuline > 3mg/l- Signes B ou PS > 2- Forte masse tumorale: Masse > 7 cm ou 3cm x 3
Epanchement pleuralSyndrome compressifSplénomégalie symptomatique
• Pronostic - FLIPI: - Age > 60 - Nb Sites ganglionnaires >5- Ann Arbor >II- LDH > N - Hb < 12
The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI): Overall survival
Pro
bab
ility
of
surv
iva
l
Months
p < 0.0001
Good (0−−−−1)
Intermediate (2)
Poor (3−−−−5)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 12 24 36 48 60 72 84
N = 1,795
Risk group No. of factors Patients (%) 5-year (%) 10-year (%) Relative risk
Good 0−−−−1 36 91 71 1.0
Intermediate 2 37 78 51 2.3
Poor ≥≥≥≥ 3 27 53 36 4.3
• AGE < 60 vs ≥≥≥≥ 60
• HEMOGLOBIN ≥≥≥≥ 12g/dL vs < 12g/dL
• SERUM LDH LEVEL ≤≤≤≤ ULN vs > ULN
• ANN ARBOR STAGE I – II vs III – IV
• NUMBER OF NODAL SITES INVOLVED ≤≤≤≤ 4 vs > 4
Lymphomes IndolentsPrincipes du traitement
• Evolution habituellement longue alors que maladie souvent diffuse:
=> Agressivité thérapeutique adaptée à l'age, la masse tumorale initiale et le type histologique
=> Difficulté d'obtention de la RC avec les traitements conventionnels
• "Attitudes thérapeutiques" variées
ABSTENTION / CHIMIOTHERAPIE / IMMUNOTHERAPIE / Radiothérapie
LYMPHOME FOLLICULAIREFaible masse tumorale
LNH Indolent stade 3-4 faible masse tumorale
66% FL32% Lymphocytique2% autre
50% pts>60 ans
Ardeshna KM, Lancet 2003, 362: 516
OS
Survie Spécifique
LNH Indolent stade 3-4 faible masse tumorale non initialement traité
Ardeshna KM, Lancet 2003, 362: 516
Compulsory CT scan
Compulsory CT scan
CT scan only if
clinical CR
Bone marrow for histology and MRD only if CT shows CR
RANDOMISATION
ARM AWatch and Wait
ARM BRituximab Induction
ARM CRituximab Induction
& maintenance
Continued follow up
Progressive disease requiring therapystops protocol
treatment
Clinic visits
An Intergroup Randomised Trial of Rituximab vs a Wat ch & Wait Approach in Patients with Advanced Stage, Asymptom atic, non-Bulky
Follicular Lymphoma
K.M. Ardeshna et al, ASH 2010, Abst 6
Proportion of patients
with no new
treatment initiated
19 19219 8483 187
Events TotalsW+W R4 R4 + M
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Years from randomisation0 1 2 3 4 5
% not requiring Rx at 3yrW+W=48%R4=80%R4+RM=91%
Time to Initiation of New Therapy (TTINT)
HR (Rituximab vs W+W) = 0.37, 95%CI = 0.25, 0.56, p<0.001HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.20, 95% CI = 0.13, 0.29, p <0.001HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.57, 95% CI = 0.29, 1.12, p =0.10
K.M. Ardeshna et al, ASH 2010, Abst 6
8 1924 849 187
Events TotalsW+W R4 R4 + M
% of patients
alive
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Years from randomisation0 1 2 3 4 5
Overall survival
3yr OS=95%
HR (Rituximab vs W+W) = 0.63, 95%CI = 0.21, 1.92, p=0.42HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.84, 95%CI = 0.32, 2.18, p=0.72HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 1.21, 95%CI = 0.37, 3.97, p=0.75
RESORT - ECOG
– Objective: Compare rituximab maintenance with rituximab retreatment in patients with previously untreated, low tumor burden follicular lymphoma
– Primary endpoint: Time to treatment failure, defined as progression within 6 months of last rituximab dose, no response to rituximab retreatment, initiation of alternative therapy, or inability to complete protocol therapy
Rituximab (375 mg/m2) 4 × once weekly cycles(N = 384)
Rituximab maintenance†
Rituximab single dose q3mo(n = 140)
Rituximab retreatment†Rituximab (375 mg/m2 4 × once weekly cycles at disease progression) (n = 134)
Responders (n = 274)randomized
Induction therapy Experimental arms
Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6
Age médian 59 ansFLIPI 3-5: 40%
Time To Treatment Failure
Year
Pro
babi
lity
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.00 1 2 3 4 5 6 7
Rituximab retreatment (n = 134)
Rituximab maintenance (n = 140)
Fail,n65
69
Not-fail,n69
71
Median TTTF,years3.6
3.9
p = 0.80
Median follow-up was 3.8 years.
Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6
Time To Cytotoxic Treatment
Pro
babi
lity
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.00 1 2 3 4 5 6 7
Year
Pro
babi
lity
p = 0.027
Rituximab retreatment (n = 134)Rituximab maintenance (n = 140)
Fail,n188
Not-fail,n
116132
Median TTCT,years
––
Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6
RESORT
• Doses de Rituximab
– RR: min 4, max 5, médiane 4
– RM : min 5, max 31, médiane 15.5
• À 3 ans, 86% des patients du bras RR sont sans traitement et ont reçu 3,5 fois moins de Rituximab
• Pas de différence de qualité de vie dans les 2 bras
Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6
LNH Folliculaire faible masse1ère ligne
• Hors essai (Faible masse selon critères GELF)– Abstention thérapeutique – surveillance
– Si demande de traitement hors essai:• Masse localisée (<5cm): Radiothérapie 2 x 2 Gy
• Rituximab: 1 injection hebdomadaire x 4
• Essai FLIRT (LYSA)– 4 injections Rituximab IV hebdomadaire vs
– 4 injections Ritux SC + 4 injection Ritux SC tous les 2 mois
LYMPHOME FOLLICULAIREForte masse tumorale
Protocole FL-2000
R
A
B
CHVP : Cyclo 600 mg/m2, Adria 25 mg/m2, VP16 100 mg/m2 , Pred. 40 mg/m2 x 5
IFN = Roferon4,5 MU 3 fois/spour 18 mois
Rituximab : 375 mg/m2
Bilan complet avec TDM, BM et PCR bcl-2-JH sang et moelle-au diagnostic (PCR sur ganglion +++)-entre J160 et J180 (avant M8) et à M18
FL 2000
Salles G, Blood 2008,
PRIMA: study design
PD/SDoff study
Rituximab maintenance375 mg/m2
every 8 weeks for 2 years‡
Observation‡
CR/CRuPR
Random 1:1*
Immunochemotherapy8 x Rituximab
+8 x CVP or
6 x CHOP or6 x FCM
High tumor burden
untreated follicular
lymphoma
INDUCTION MAINTENANCE
Registration
* Stratified by response after induction, regimen of chemo, and geographic region‡ Frequency of clinical, biological and CT-scan assessments identical in both armsFive additional years of follow-up
Primary endpoint (PFS): 36 months’ follow-up after randomisation
Eve
nt-f
ree
rate
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
Rituximab maintenance
Observation
0
Time (months)
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
505513
Patients at risk472469
445415
423367
404334
307247
207161
8470
1716 0
0––
Stratified HR = 0.5595% CI: 0.44–0.68p < 0.0001
75%
58%
G. Salles et al, Lancet 2011
PRIMA Update: MabThera maintenanceis well tolerated
MabThera maintenanceObservation
Pat
ient
s (%
)
1724
Grade 3/4adverse events
2439
Grade ≥ 2infections
Grade 3/4neutropenia
1 4
Grade 3/4infections
1 4
100
80
60
40
20
0
G. Salles et al, ASH 2010, Abst 1788
LNH Folliculaire Forte masse
• Essai RELEVANCE (18-70 ans):R-CHOP21 (Lenalidomide 25mg/j J1-J14) x 6 + 2 x Ritux
si ≥RP Ritux tous les 2 mois, 2 ansVs
R-Revlimid (Lenalidomide 20mg/j J1-J21) x 6 +si ≥RP R2 1 an puis Ritux tous les 2 mois, 1 an
• Hors essai: R-CHOP21 x 6 + 2 x Ritux puis TEP (<70 ans)
– TEP négative (visuel): Ritux tous les 2 mois, 2 ans
– TEP positive: Biopsie guidée avant rattrapage
LYMPHOME DIFFUS À GRANDES CELLULES B
CD20
LNH à grandes cellules de phénotype B
World Health Organization Classification4th Edition (2008)
• DLBCL, NOS• Common morphologic variants
• Centroblastic, immunoblastic, anaplastic
• Rare morphologic variants• Molecular Subgroups
• Germinal centre B-Cell-Like (GCB)
• Activated B-Cell-Like (ABC)• Immunohistochemical Subgroups
• CD5-positive DLBCL
• GCB• Non-GCB
• DLBCL Subtypes• T-cell/histiocyte-rich large B-cell
lymphoma• Primary DLBCL of the CNS• Primary cutaneous DLBCL, leg type
• EBV positive DLBCL of the elderly
•Other lymphomas of large B-cells
•Primary medistinal (thymic) large B-cell lymphoma
•Intravascular large B-cell lymphoma
•DLBCL associated with chronic inflammation
•Lymphomatoid granulomatosis
•Alk-positive LBCL
•Plasmablastic lymphoma
•Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease
•Primary effusion lymphoma
•Borderline cases
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma
B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Classical Hodgkin lymphoma
Index Pronostique Internationaln = 2031 patients
- Stade III, IV- LDH >N- PS >= 2- Age > 60- Nb sites extra-nodaux > 1
aaIPI
IPI
- Stades III, IV- LDH >N- PS >= 2
NEJM, 1993; 329: 987
OS selon IPI
NEJM, 1993; 329: 987
(0-1)
(2)(3)
(4-5)
Nb Facteurs
0
50
100
0 2 4 6 8 10
Années
L = 0 f
LI= 1 f
HI = 2 f
H = 3 f
(The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993)
Paramètres péjoratifs :• PS >1• Stade III-IV • LDH>1N
lymphome agressif : index pronostique international ajusté à l’âge
A
B
TEP Scanner Fusion
TEP0 – TEP2
Before treatment At 2 cycles At 4 cycles
FDG-PET (-)
..
....
FDG-PET (+)
..
....
Before treatment At 2 cycles At 4 cycles
EFS et OS selon réponse TEP à 2 cycles (n = 90)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
PET (-), n=54
PET (+), n=36
pro
bab
ility
of
eve
nt-
fre
e s
urv
ival
P<0.0001
years after randomization
Event Free Survival
PET (-), n=54
PET (+), n=36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
P=0.006
median f-up: 2 years
Overall Survival
C. Haioun Blood 2005; 106: 1376
LNH 98-5
0 1 2 3 4 5 6
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Event-Free Survival Survival
R-CHOP
CHOP
R-CHOP
CHOP
p = .00002 p = .007
Coiffier B , NEJM 2002; 346: 235 Feugier P, J Clin Oncol 2005; 23: 4117
DLBCL 1ère ligne aaIPI = 018 – 80 ans
• Essai LYSA phase III LNH 09-1B: randomisation– 6 x R-CHOP (TEP2 non décisionnelle)
– 4 x R-CHOP:TEP2 -: Stop traitementTEP2 +: 2 x R-CHOP
Dans les 2 bras, si TEP4+ biopsie et rattrapage
• Hors essai: – 18-60 ans: 3 x R-ACVBP + conso
[2 x MTX, 4 x IF/VP(sans Ritux), 2 x Cyta]
– 60-80 ans : 6 x R-CHOP
DLBCL 1ère ligne aaIPI>018 – 60 ans
• Essai GAINED (LYSA)
• Hors essai: 4 x R-ACVBP (TEP 0+2+4, CSP au 3ème cycle)
• Si ∆SUVmaxTEP0-2>66% et ∆SUVmaxTEP0-2≥70% : 2 x MTX, 4 x R-IF/VP, 2 x Cyta
• Si ∆SUVmaxTEP0-2<66% et ∆SUVmaxTEP0-2 ≥ 70% : 2 x MTX, AutoG/BEAM
• Si ∆SUVmaxTEP0-2<70% : Biopsie si possible et rattrapage (R-DHAP)
CHEMO14 according to center decision:- ACVBP14- CHOP14
GAINEDDLBCL, 18-60y, aaIPI = 1-3: Phase III – 2 arms
GA101: 1000mg by injectionD1-D8 cycles 1 -2
MTX BEAM + ASCT
Salvage therapy
∆SUV 0-2
> 66%
2-/4-
PET results
PET 0
∆ SUV0-
≤ 70%
4+
4
According to randomization arm and CHEMO14 regimen
GA101-CHEMO14
R
Arm A
Arm B
MTX / GA101-VP-IFOSFAMIDE / Arac
A
BGA101-CHOP-14 x 4
PET 2 PET 4
Induction
∆ SUV0-4
>70%
4-
∆SUV 0-2
≤ 66%
2+/4-
C1 C2 C3 C4
C1 C2 C3 C4R-CHEMO14
consolidation
MTX / R-VP-IFOSFAMIDE / Arac
R-CHOP-14 x 4
DLBCL 1ère ligne aaIPI>060 – 80 ans
• Essai LYSA phase III - REMARC: 8 x R-CHOP21 si ≥ RP Rando maintenance
• Revlimid: 20mg/j 21j/28, 2 ans (26 cycles)
• Placébo: 21j/28, 2 ans (26 cycles)
• Hors essai: 6 à 8 x R-CHOP21
LYMPHOME DE HODGKIN
Lymphome de Hodgkin: épidémiologie
• 10% des lymphomes et 1% des cancers
• Incidence: 2 - 4 cas / 100000 hab / an
• 2 pics de fréquence: adulte jeune 20-40 ans ( rare chez l’enfant de moins de 15 ans et exceptionnelle avant 5 ans) et adulte de plus de 60 ans
• Prédominance masculine
Diagnostic
• Prélèvement chirurgical ganglionnaire:
– Histologie: architecture ganglionnaire remaniée
– Cytologie:
• Cellules de Reed-Sternberg: grandes cellules à noyau polylobée avec un gros nucléole basophile
• Immunohistochimie: – Ac antikératine, Pan B, Pan T: -
– CD 15+ CD30 +
– LMP1+ : 30% des cas
Présence d’une cellule de Sternberg au sein d’un granulome inflammatoire contenant de nombreux
polynucléaires neutrophiles et éosinophiles
Les cellules tumorales expriment CD30
Classification OMS:
• Prédominance lymphocytaire diffuse: cellules tumorales rares sur
un fond diffus de cellules lymphocytaires
• Scléronodulaire: structure nodulaire+ large bande de fibrose+aspect
particulier des cellules tumorales (cellules lacunaires)
• Cellularité mixte: cellules tumorales nombreuses+ nombreux polynucléaires
neutrophiles et éosinophile et peu de lymphocytes
• Déplétion lymphocytaire: nombreuses cellules tumorales, peu de
lymphocytes
Modes de révélation
• Adénopathies superficielles: 80% au moment du diagnostic, ADP ferme, le plus souvent ≥ 2 cm au niveau cervical ou sus claviculaire
• Signes généraux:
– Fièvre isolée
– Sueurs profuses souvent nocturnes
– Amaigrissement > 10% poids du corps dans les 6 derniers mois
• Prurit
• Signes de compression médiastinale (toux, dyspnée, douleurs)
• Radiographie pulmonaire sytématique: atteinte médiastinale chez 60% des patients au moment du diagnostic
Classification d’Ann Arbor
• Base de données internationale portant sur 14000 patients:
– Stade I: 21%
– Stade II: 43 %
– Stade III: 23 %
– Stade IV: 13%
2/3 stades localisés
StratificationEORTC/GELA GHSG
Médiastin/Thorax > 0.35
≥ 4 aires ganglionnaires
B et VS ≥ 30 ou A et VS ≥ 50
Age ≥ 50
Médiastin/Thorax > 0.33
≥ 3 aires ganglionnaires
B et VS ≥ 30ou A et VS ≥ 50
Atteinte extra-nodale
Aucun facteur: FavorableFacteur 1+: Défavorable
Aucun facteur: FavorableFacteur 1+: Intermédiaire
Exclus: Stades IIB [M/T>0.33, AEN]
Stades I -II
Stades III -IVLH avancé + Stades IIB [M/T>0.33, AEN]
LH avancé
Principes du traitement
• Pas de rôle de la chirurgie (sauf biopsie)
Formes disséminées = chimiothérapie plus longue (≠30 %) (6 à 8 mois)
(Stades lll-lV)
Formes localisées = chimiothérapie courte (2 à 4 cur es)(≠70 %) +
(stades l et ll) rayons sur les ganglions atteints
Deux groupes
• Pronostic = guérison – 90 % dans les formes localisées– 70 à 80 % dans les formes disséminées
Hodgkin: Stades localisés
• Stratification EORTC/GELA• Favorable: 3 ABVD + IN-RT 30Gy
• Défavorable: 4 ABVD + IN-RT 30Gy
• Stratification GHSG• Favorable: 2 ABVD + IF-RT 20Gy
• Intermédiaire: 4 ABVD + IF-RT 30Gy
Hodgkin: Stades Avancés
• Patients <60 ans: – 6 BEACOPPesc ou
– 2 BEACOPPesc puis
• TEP2+: 4 BEACOPPesc (TEP4-)
• TEP2-: 4 ABVD (TEP4-)
• Patients >60 ans, ou <60 ans non compliants• 4 ABVD, Si TEP4- 4 ABVD additionnels
• Pas de radiothérapie
Séquelles des traitement du lymphome de Hodgkin
• Diminution considérable depuis 15-20 ans
• Risque de stérilité faible (sauf BEACOPPesc)
• Risque de cancer « secondaire »– Pas de tabac– Surveillance
• Des seins après 40 ans • Du côlon après 50 ans si rayons sur côlon
• Risques cardiaques– Pas de tabac– Exercice– Contrôle des autres facteurs (tension, cholestérol…)
• Fatigue résiduelle
• Séquelles psychologiques et sociales (insertion professionnelle, emprunts)
Conclusions• Importance du typage du lymphome au diagnostic
qui conditionne la prise en charge
• Stratégie thérapeutique fondée sur l’appréciation de facteurs pronostiques
• Traitements principalement basés sur la chimiothérapie associée aux Anti-CD20 pour les lymphomes B CD20+
• Place de la radiothérapie après réponse à la chimiothérapie dans les lymphomes de Hodgkin localisés