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Les lymphomes Olivier Casasnovas Hématologie clinique CHU Dijon Lymphome Dérèglement monoclonal survenu pendant une des étapes de la maturation des lymphocytes Le type de lymphome est classé selon les critères de différenciation de la cellule lymphoïde d’origine Système lymphatique Végétations Amygdales Thymus Ganglions lymphatiques Rate Ganglions lymphatiques Centre germinatif du ganglion Lymphomes : quelques chiffres En France : Près de 15 000 nouveaux cas/an + de 100 000 Français vivent avec un lymphome La fréquence augmente régulièrement Âge moyen entre 55 et 60 ans Touchent hommes et femmes presque à égalité Quasiment pas de risque familial Aucun risque de contagion Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2005, Institut national de veille sanitaire (InVS) Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France en 2006, Observatoire Européen des Cancers (ECO) Non-Hodgkin’s Lymphoma: a major Public Health issue 5th cause of death /cancer Incidence/mortality since the last 3-4 decades Leveled off since the 90’s ~ 19.5 per 100,000 Etiology and risk factors ? DATA from GLOBOCAN, IARC 2002 “ESTABLISHED” RISK FACTORS - Immunosuppressive states (e.g. HIV, HCV, therapy post-transplantation ..) - Autoimmune diseases (Sjögren’s syndrome and systemic lupus..) USUAL SUSPECTS USUAL SUSPECTS” (Dioxines, PESTICIDES (Dioxines, PESTICIDES…)

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Page 1: Lymphome Les lymphomes - IFSI DIJON · Les lymphomes Olivier Casasnovas Hématologie clinique CHU Dijon Lymphome • Dérèglement monoclonal survenu pendant une des étapes de la

Les lymphomes

Olivier Casasnovas

Hématologie clinique CHU Dijon

Lymphome

• Dérèglement monoclonal survenu pendant une des étapes de la maturation des lymphocytes

• Le type de lymphome est classé selon les critères de différenciation de la cellule lymphoïde d’origine

Système lymphatique

VégétationsAmygdales

ThymusGanglions lymphatiques

Rate

Ganglions lymphatiques

Centre germinatif du ganglion

Lymphomes : quelques chiffres

• En France : – Près de 15 000 nouveaux cas/an– + de 100 000 Français vivent avec un lymphome– La fréquence augmente régulièrement

• Âge moyen entre 55 et 60 ans

• Touchent hommes et femmes presque à égalité

• Quasiment pas de risque familial

• Aucun risque de contagion

Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France entre 1980 et 2005, Institut national de veille sanitaire (InVS)

Estimation nationale de l’incidence et de la mortalité par cancer en France en 2006,Observatoire Européen des Cancers (ECO)

Non-Hodgkin’s Lymphoma: a major Public Health issue

• 5th cause of death /cancer

• ���� Incidence/mortality since the last 3-4 decades

• Leveled off since the 90’s ~ 19.5 per 100,000

• Etiology and risk factors ?

DATA from GLOBOCAN, IARC 2002

���� “ESTABLISHED” RISK FACTORS

- Immunosuppressive states (e.g. HIV, HCV, therapy p ost-transplantation ..)- Autoimmune diseases (Sjögren’s syndrome and system ic lupus..)

���� ““ USUAL SUSPECTSUSUAL SUSPECTS ”” (Dioxines, PESTICIDES(Dioxines, PESTICIDES ……))

Page 2: Lymphome Les lymphomes - IFSI DIJON · Les lymphomes Olivier Casasnovas Hématologie clinique CHU Dijon Lymphome • Dérèglement monoclonal survenu pendant une des étapes de la

Evolution de l’incidence des LNH chez l’homme entre 1978 et 1992

0

5

10

15

20

Japon Australie France Gde Bret Italie Canada USA (Connec t,Blanc)

USA (LA,NHB)

1978-1982 1983-1987 1988-1992

No

mb

re d

e n

ou

veau

x ca

sp

ou

r 10

0 00

0 h

abit

ants

/an

Lymphomes

• Deux principales catégories, de très nombreux types différents :

Lymphomes

Hodgkiniens

Non hodgkiniens

4 sous types (de 1 à 4)

Lymphomes T (15 %)≠ 6 types différents

Lymphomes B (85 %)≠ 15 types différents

51th ASH – Point Presse

Lymphomes non-Hodgkiniens

Folliculaire

22%

Manteau6%

LDGCB

35%

MALT

8%

z. marginale3%

Autres6%

Anaplasique T/null

2%

T péripherique

7%

Lymphoblastique

2%

Burkitt1%

Type LLC 8%

« Indolents »

« Agressifs »

LNH T

Lymphomes non hodgkinien: étiologie

• Dans plus de 90 % des cas, aucune cause retrouvée

• Dans 10 % des cas, une ou plusieurs causes retrouvées :

– Certaines bactéries (lymphome de l’estomac)– Certains virus (hépatite C, VIH, virus de la mononucléose

infectieuse)

– Certaines maladies du système immunitaire : polyarthrite, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, etc.

– Certains agents chimiques : pesticides – Déficits héréditaires de l’immunité– Traitements suppresseurs de l’immunité

• Exemples : greffes de rein, foie, cœur...

DIAGNOSTIC ET BILAN D’UN LYMPHOME

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LNH : le diagnostic

• Étape n° 1 = Y PENSER ���� Rôle du médecin traitant

– Parfois difficile (Maladie peu connue)

• Signes peu spécifiques– AEG, Fièvre prolongée

– Diagnostic d’une masse tumorale» Ganglionnaire: « Gros ganglion »» Viscérale

– Diagnostic d’une phase circulante» Hyperlymphocytose à petits lymphocytes» Autres types cellulaires

• Étape n° 2 = DIAGNOSTIC – Biopsie d’un organe atteint : ganglion, estomac…– Importance de préciser le type de lymphome

Diagnostic d’une masse tumorale

• Vérifier l’hémogramme

• Biopsie de la masse

– Préférer ganglion à masse extra-ganglionnaire

– Scinder le fragment biopsique en 3• Formol : Histologie Standard

• Frais pour congélation : Immunohistochimie et Bio Moléculaire

• Frais stérile : Cytogénétique

• Pas de place pour la cytoponction ganglionnaire

Outils diagnostiques

Prélèvement• De bonne taille +++ • Fixation au FORMOL • FRAIS : CONGELATION + ETUDE CYTOGENETIQUE +/- CMF

Analyse morphologique• HES, Giemsa

Immunohistochimie/CMF

Moléculaires • PCR, RT-PCR, PCR-Q• Hybridation in situ

Cytogénétique• Conventionnelle et moléculaire• FISH interphasique

Translocations chromosomiques et lymphomes

Lymphome Translocation récurrente Gènes

Folliculairet(14;18)(q32;q21)

t(3;14)(q27;q32)

BCL2/IGH

BCL6/IGH

Zone marginale de type MALTt(11;18)(q21;q21)

t(14;18)(q32;q21)

t(1;14)(p22;q32)

API2/MALT1

IGH/MALT1

BCL10/IGH

Manteau t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH

Lymphome Diffus à grandes cellules B (LDGCB)

t(3;14)(q27;q32) t(14;18)(q32;q21)

t(8;14)(q24;q32)

BCL6/IGH

BCL2/IGH

MYC/IGH

Burkittt(8;14)(q24;q32)

t(2;8)(p12;q24)

t(8;22)(q24;q11)

MYC/IGH

IGK/MYC

MYC/IGL

Anaplasique t(2;5)(p23;q35)NPM/ALK

variants

Diagnostic d’une phase circulante

• Cytologie

• Immunophénotypage

• Cytogénétique

• Biologie moléculaire selon orientation

– Bcl2/JH

– Bcl1/JH – Cycline D1

• Scanner CTAP

Score de Matutes

Points

1 0

SIg (brillance) faible Modérée/Forte

CD5 + -

CD23 + -

FMC7 - +

CD22 (brillance) faible/ - Modérée/Forte

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CD5 CD22 CD23 CD43 CD11c CD103 CD25 CD10 FMC7 S Ig

LLC-B + -ou faible

+ + -/+ - - - - IgM Faible / IgD +/-

Leucémie pro-lymphocytaire B +/- - ou faible + + -/+ - - - + IgM Fort /

IgD +/-

Lymphome lymphoplasmocytaire - + - -/+ - - - - -

Lymphome Zone Marginale / SLVL - + - -/+ -/+ -/+ - - IgM+/IgD-

Leucémie àtricholeucocytes - - + + + + - + IgM+

Lymphome du manteau + + - + - - - -/+ IgM+ /

IgD+/-

Lymphome folliculaire - + -/+ - -/+ -/+ - +/- IgM -/+ / IgD +/-

Immunophenotypage des lymphocytes circulants Bilan d’extension - Pronostic• Objectif = rechercher toutes les localisations pour :

• Déterminer le risque• Choisir le traitement• Vérifier la disparition de toutes les localisations après traitement

• Clinique– Diffusion de la maladie: Ann Arbor– Retentissement sur l’état général:

• Signes généraux (A/B)• ECOG

• Examens complémentaires– Bio: NFS, CMF, B2microglobuline, LDH– Morphologiques

• Scanner CTAP ± Echographie Abdominale• Tomographie à emission de positons au 18F-FDG

– Histologiques / cytologiques• Biopsie médullaire• Médullogramme• Cytologie et cytochimie du LCR (Lymphomes agressifs)

– Faisabilité du traitement• Echographie cardiaque ou FEVG isotopique• EFR /DLCO

Classification Ann Arbormodifications dites de Cotswolds

• Stade I: Atteinte d’un seul groupe ganglionnaire • Stade II: Atteinte de plusieurs aires du même coté du

diaphragme• Stade III: Atteinte sus et sous diaphragmatique• Stade IV: Atteinte extraganglionnaire

• A: Absence de signes généraux• B: Présence de signes généraux• E: Atteinte d’un seul viscère contigu d’un territoire

ganglionnaire atteint

Accumulation de FDG dans les cellules tumorales : signification ?

• Au niveau cellulaire :– Viabilité ?– Prolifération ?– Besoins énergétique accrus ?

• Au niveau tumoral :– Viabilité tumorale ?– Index de prolifération ?– Besoins énergétique accrus ?

• Sensibilité à la chimiothérapie ou la radiothérapie ?

• Chimiorésistance ?• Hypoxie ?

– Rôle du stroma (inflammatoire) ?

LES TRAITEMENTS

Traitement : quelques principes

1. Dépend du type de lymphome

IMPORTANCE

– De la qualité du diagnostic initial– De la spécialisation de la prise en charge

• De l’extension déterminée par le bilan• De l’âge et/ou des maladies associées (cardiaque,

hépatiques…)• De la présence ou non de signes de gravité

2. Se fait – Selon des recommandations (= protocoles) établis par des

groupes coopérateurs de médecins spécialistes– Parfois dans le cadre d’ESSAIS CLINIQUES

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Moyens thérapeutiques (1/3)

1. Chirurgie = rôle diagnostique presque exclusif

2. Chimiothérapie– Intensité (« lourdeur ») variable– Durée variable (2 à 6 mois)– Nécessite la mise en place d’un cathéter veineux central (= chambre de

perfusion)– Parfois par voie intrathécale = injections répétées de produits dans le liquide

céphalo-rachidien par ponction lombaire

3. Immunothérapie– Molécule stimulant les systèmes de défense du malade à éliminer les cellules

du lymphome (interféron, lenalidomide…)

– Molécule ciblant les cellules tumorales : Anticorps monoclonaux

RituximabAnticorps Anti-CD20

Moyens thérapeutiques (2/3)

4. Radiothérapie: Traitement de complément après chimiothérapie (L Hodgkin)

5. Radio immunothérapie : anticorps (immunothérapie) coupléà une molécule émettant des radiations (radiothérapie)

6. Chimio immunothérapie (ADC): anticorps (immunothérapie) couplé à une drogue de chimiotherapie (Brentuximab vedotin)

7. Thérapies ciblées : molécules agissant spécifiquement sur le développement ou le fonctionnement des cellules du lymphome

Moyens thérapeutiques (3/3)

8. Greffe de moelle (thérapie cellulaire)

• Autogreffe = le malade est son propre donneur

• Allogreffes de moelle

– Donneur de la fratrie – Donneur non apparenté (fichiers de volontaires)

• Risque plus élevé que l’autogreffe (infections, GVH)• Intérêt = forme d’immunothérapie : les cellules

immunitaires du donneur contribuent à éliminer le lymphome du receveur

3 entités

• Lymphome non Hodgkinien

– lymphome diffus à grandes cellules B (lymphome agressif)

– lymphome folliculaire (lymphome indolent)

• Lymphome de Hodgkin

B T

IndolentLymphocytique (LLC)Lymphoplasmocytaire

Zone marginale

Folliculaire(Manteau)

LGL

Mycosis fongoide

Lymphome cutané CD30+

AgressifDiffus Grandes cellulesManteau

Anaplasique à grandes cellulesT périphériques (PTCL), AITL

NK/T Nasal, Pro-lymphocytaire T

Très agressifBurkitt

Lymphoblastique

Lymphoblastique

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LYMPHOME FOLLICULAIRE

Lymphome folliculaireaspect histologique

Lymphomes Folliculaires20-30% des lymphomes

• ECOG 0-1 > 80%

• Signes B 18%

• Stades III-IV 70%

• BM+ 63%

• LDH+ 22%

• B2m+ 35%

• Risque de transformation 8%/an

Lymphomes Folliculaires• Critères de traitement:

- LDH > N- B2 microglobuline > 3mg/l- Signes B ou PS > 2- Forte masse tumorale: Masse > 7 cm ou 3cm x 3

Epanchement pleuralSyndrome compressifSplénomégalie symptomatique

• Pronostic - FLIPI: - Age > 60 - Nb Sites ganglionnaires >5- Ann Arbor >II- LDH > N - Hb < 12

The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI): Overall survival

Pro

bab

ility

of

surv

iva

l

Months

p < 0.0001

Good (0−−−−1)

Intermediate (2)

Poor (3−−−−5)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 12 24 36 48 60 72 84

N = 1,795

Risk group No. of factors Patients (%) 5-year (%) 10-year (%) Relative risk

Good 0−−−−1 36 91 71 1.0

Intermediate 2 37 78 51 2.3

Poor ≥≥≥≥ 3 27 53 36 4.3

• AGE < 60 vs ≥≥≥≥ 60

• HEMOGLOBIN ≥≥≥≥ 12g/dL vs < 12g/dL

• SERUM LDH LEVEL ≤≤≤≤ ULN vs > ULN

• ANN ARBOR STAGE I – II vs III – IV

• NUMBER OF NODAL SITES INVOLVED ≤≤≤≤ 4 vs > 4

Lymphomes IndolentsPrincipes du traitement

• Evolution habituellement longue alors que maladie souvent diffuse:

=> Agressivité thérapeutique adaptée à l'age, la masse tumorale initiale et le type histologique

=> Difficulté d'obtention de la RC avec les traitements conventionnels

• "Attitudes thérapeutiques" variées

ABSTENTION / CHIMIOTHERAPIE / IMMUNOTHERAPIE / Radiothérapie

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LYMPHOME FOLLICULAIREFaible masse tumorale

LNH Indolent stade 3-4 faible masse tumorale

66% FL32% Lymphocytique2% autre

50% pts>60 ans

Ardeshna KM, Lancet 2003, 362: 516

OS

Survie Spécifique

LNH Indolent stade 3-4 faible masse tumorale non initialement traité

Ardeshna KM, Lancet 2003, 362: 516

Compulsory CT scan

Compulsory CT scan

CT scan only if

clinical CR

Bone marrow for histology and MRD only if CT shows CR

RANDOMISATION

ARM AWatch and Wait

ARM BRituximab Induction

ARM CRituximab Induction

& maintenance

Continued follow up

Progressive disease requiring therapystops protocol

treatment

Clinic visits

An Intergroup Randomised Trial of Rituximab vs a Wat ch & Wait Approach in Patients with Advanced Stage, Asymptom atic, non-Bulky

Follicular Lymphoma

K.M. Ardeshna et al, ASH 2010, Abst 6

Proportion of patients

with no new

treatment initiated

19 19219 8483 187

Events TotalsW+W R4 R4 + M

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Years from randomisation0 1 2 3 4 5

% not requiring Rx at 3yrW+W=48%R4=80%R4+RM=91%

Time to Initiation of New Therapy (TTINT)

HR (Rituximab vs W+W) = 0.37, 95%CI = 0.25, 0.56, p<0.001HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.20, 95% CI = 0.13, 0.29, p <0.001HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.57, 95% CI = 0.29, 1.12, p =0.10

K.M. Ardeshna et al, ASH 2010, Abst 6

8 1924 849 187

Events TotalsW+W R4 R4 + M

% of patients

alive

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Years from randomisation0 1 2 3 4 5

Overall survival

3yr OS=95%

HR (Rituximab vs W+W) = 0.63, 95%CI = 0.21, 1.92, p=0.42HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.84, 95%CI = 0.32, 2.18, p=0.72HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 1.21, 95%CI = 0.37, 3.97, p=0.75

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RESORT - ECOG

– Objective: Compare rituximab maintenance with rituximab retreatment in patients with previously untreated, low tumor burden follicular lymphoma

– Primary endpoint: Time to treatment failure, defined as progression within 6 months of last rituximab dose, no response to rituximab retreatment, initiation of alternative therapy, or inability to complete protocol therapy

Rituximab (375 mg/m2) 4 × once weekly cycles(N = 384)

Rituximab maintenance†

Rituximab single dose q3mo(n = 140)

Rituximab retreatment†Rituximab (375 mg/m2 4 × once weekly cycles at disease progression) (n = 134)

Responders (n = 274)randomized

Induction therapy Experimental arms

Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6

Age médian 59 ansFLIPI 3-5: 40%

Time To Treatment Failure

Year

Pro

babi

lity

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.00 1 2 3 4 5 6 7

Rituximab retreatment (n = 134)

Rituximab maintenance (n = 140)

Fail,n65

69

Not-fail,n69

71

Median TTTF,years3.6

3.9

p = 0.80

Median follow-up was 3.8 years.

Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6

Time To Cytotoxic Treatment

Pro

babi

lity

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.00 1 2 3 4 5 6 7

Year

Pro

babi

lity

p = 0.027

Rituximab retreatment (n = 134)Rituximab maintenance (n = 140)

Fail,n188

Not-fail,n

116132

Median TTCT,years

––

Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6

RESORT

• Doses de Rituximab

– RR: min 4, max 5, médiane 4

– RM : min 5, max 31, médiane 15.5

• À 3 ans, 86% des patients du bras RR sont sans traitement et ont reçu 3,5 fois moins de Rituximab

• Pas de différence de qualité de vie dans les 2 bras

Kahl BS, ASH 2011, Abstract LBA-6

LNH Folliculaire faible masse1ère ligne

• Hors essai (Faible masse selon critères GELF)– Abstention thérapeutique – surveillance

– Si demande de traitement hors essai:• Masse localisée (<5cm): Radiothérapie 2 x 2 Gy

• Rituximab: 1 injection hebdomadaire x 4

• Essai FLIRT (LYSA)– 4 injections Rituximab IV hebdomadaire vs

– 4 injections Ritux SC + 4 injection Ritux SC tous les 2 mois

LYMPHOME FOLLICULAIREForte masse tumorale

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Protocole FL-2000

R

A

B

CHVP : Cyclo 600 mg/m2, Adria 25 mg/m2, VP16 100 mg/m2 , Pred. 40 mg/m2 x 5

IFN = Roferon4,5 MU 3 fois/spour 18 mois

Rituximab : 375 mg/m2

Bilan complet avec TDM, BM et PCR bcl-2-JH sang et moelle-au diagnostic (PCR sur ganglion +++)-entre J160 et J180 (avant M8) et à M18

FL 2000

Salles G, Blood 2008,

PRIMA: study design

PD/SDoff study

Rituximab maintenance375 mg/m2

every 8 weeks for 2 years‡

Observation‡

CR/CRuPR

Random 1:1*

Immunochemotherapy8 x Rituximab

+8 x CVP or

6 x CHOP or6 x FCM

High tumor burden

untreated follicular

lymphoma

INDUCTION MAINTENANCE

Registration

* Stratified by response after induction, regimen of chemo, and geographic region‡ Frequency of clinical, biological and CT-scan assessments identical in both armsFive additional years of follow-up

Primary endpoint (PFS): 36 months’ follow-up after randomisation

Eve

nt-f

ree

rate

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

1.0

Rituximab maintenance

Observation

0

Time (months)

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

505513

Patients at risk472469

445415

423367

404334

307247

207161

8470

1716 0

0––

Stratified HR = 0.5595% CI: 0.44–0.68p < 0.0001

75%

58%

G. Salles et al, Lancet 2011

PRIMA Update: MabThera maintenanceis well tolerated

MabThera maintenanceObservation

Pat

ient

s (%

)

1724

Grade 3/4adverse events

2439

Grade ≥ 2infections

Grade 3/4neutropenia

1 4

Grade 3/4infections

1 4

100

80

60

40

20

0

G. Salles et al, ASH 2010, Abst 1788

LNH Folliculaire Forte masse

• Essai RELEVANCE (18-70 ans):R-CHOP21 (Lenalidomide 25mg/j J1-J14) x 6 + 2 x Ritux

si ≥RP Ritux tous les 2 mois, 2 ansVs

R-Revlimid (Lenalidomide 20mg/j J1-J21) x 6 +si ≥RP R2 1 an puis Ritux tous les 2 mois, 1 an

• Hors essai: R-CHOP21 x 6 + 2 x Ritux puis TEP (<70 ans)

– TEP négative (visuel): Ritux tous les 2 mois, 2 ans

– TEP positive: Biopsie guidée avant rattrapage

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LYMPHOME DIFFUS À GRANDES CELLULES B

CD20

LNH à grandes cellules de phénotype B

World Health Organization Classification4th Edition (2008)

• DLBCL, NOS• Common morphologic variants

• Centroblastic, immunoblastic, anaplastic

• Rare morphologic variants• Molecular Subgroups

• Germinal centre B-Cell-Like (GCB)

• Activated B-Cell-Like (ABC)• Immunohistochemical Subgroups

• CD5-positive DLBCL

• GCB• Non-GCB

• DLBCL Subtypes• T-cell/histiocyte-rich large B-cell

lymphoma• Primary DLBCL of the CNS• Primary cutaneous DLBCL, leg type

• EBV positive DLBCL of the elderly

•Other lymphomas of large B-cells

•Primary medistinal (thymic) large B-cell lymphoma

•Intravascular large B-cell lymphoma

•DLBCL associated with chronic inflammation

•Lymphomatoid granulomatosis

•Alk-positive LBCL

•Plasmablastic lymphoma

•Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease

•Primary effusion lymphoma

•Borderline cases

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Classical Hodgkin lymphoma

Index Pronostique Internationaln = 2031 patients

- Stade III, IV- LDH >N- PS >= 2- Age > 60- Nb sites extra-nodaux > 1

aaIPI

IPI

- Stades III, IV- LDH >N- PS >= 2

NEJM, 1993; 329: 987

OS selon IPI

NEJM, 1993; 329: 987

(0-1)

(2)(3)

(4-5)

Nb Facteurs

0

50

100

0 2 4 6 8 10

Années

L = 0 f

LI= 1 f

HI = 2 f

H = 3 f

(The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993)

Paramètres péjoratifs :• PS >1• Stade III-IV • LDH>1N

lymphome agressif : index pronostique international ajusté à l’âge

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A

B

TEP Scanner Fusion

TEP0 – TEP2

Before treatment At 2 cycles At 4 cycles

FDG-PET (-)

..

....

FDG-PET (+)

..

....

Before treatment At 2 cycles At 4 cycles

EFS et OS selon réponse TEP à 2 cycles (n = 90)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

PET (-), n=54

PET (+), n=36

pro

bab

ility

of

eve

nt-

fre

e s

urv

ival

P<0.0001

years after randomization

Event Free Survival

PET (-), n=54

PET (+), n=36

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3

P=0.006

median f-up: 2 years

Overall Survival

C. Haioun Blood 2005; 106: 1376

LNH 98-5

0 1 2 3 4 5 6

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Event-Free Survival Survival

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

CHOP

p = .00002 p = .007

Coiffier B , NEJM 2002; 346: 235 Feugier P, J Clin Oncol 2005; 23: 4117

DLBCL 1ère ligne aaIPI = 018 – 80 ans

• Essai LYSA phase III LNH 09-1B: randomisation– 6 x R-CHOP (TEP2 non décisionnelle)

– 4 x R-CHOP:TEP2 -: Stop traitementTEP2 +: 2 x R-CHOP

Dans les 2 bras, si TEP4+ biopsie et rattrapage

• Hors essai: – 18-60 ans: 3 x R-ACVBP + conso

[2 x MTX, 4 x IF/VP(sans Ritux), 2 x Cyta]

– 60-80 ans : 6 x R-CHOP

Page 12: Lymphome Les lymphomes - IFSI DIJON · Les lymphomes Olivier Casasnovas Hématologie clinique CHU Dijon Lymphome • Dérèglement monoclonal survenu pendant une des étapes de la

DLBCL 1ère ligne aaIPI>018 – 60 ans

• Essai GAINED (LYSA)

• Hors essai: 4 x R-ACVBP (TEP 0+2+4, CSP au 3ème cycle)

• Si ∆SUVmaxTEP0-2>66% et ∆SUVmaxTEP0-2≥70% : 2 x MTX, 4 x R-IF/VP, 2 x Cyta

• Si ∆SUVmaxTEP0-2<66% et ∆SUVmaxTEP0-2 ≥ 70% : 2 x MTX, AutoG/BEAM

• Si ∆SUVmaxTEP0-2<70% : Biopsie si possible et rattrapage (R-DHAP)

CHEMO14 according to center decision:- ACVBP14- CHOP14

GAINEDDLBCL, 18-60y, aaIPI = 1-3: Phase III – 2 arms

GA101: 1000mg by injectionD1-D8 cycles 1 -2

MTX BEAM + ASCT

Salvage therapy

∆SUV 0-2

> 66%

2-/4-

PET results

PET 0

∆ SUV0-

≤ 70%

4+

4

According to randomization arm and CHEMO14 regimen

GA101-CHEMO14

R

Arm A

Arm B

MTX / GA101-VP-IFOSFAMIDE / Arac

A

BGA101-CHOP-14 x 4

PET 2 PET 4

Induction

∆ SUV0-4

>70%

4-

∆SUV 0-2

≤ 66%

2+/4-

C1 C2 C3 C4

C1 C2 C3 C4R-CHEMO14

consolidation

MTX / R-VP-IFOSFAMIDE / Arac

R-CHOP-14 x 4

DLBCL 1ère ligne aaIPI>060 – 80 ans

• Essai LYSA phase III - REMARC: 8 x R-CHOP21 si ≥ RP Rando maintenance

• Revlimid: 20mg/j 21j/28, 2 ans (26 cycles)

• Placébo: 21j/28, 2 ans (26 cycles)

• Hors essai: 6 à 8 x R-CHOP21

LYMPHOME DE HODGKIN

Lymphome de Hodgkin: épidémiologie

• 10% des lymphomes et 1% des cancers

• Incidence: 2 - 4 cas / 100000 hab / an

• 2 pics de fréquence: adulte jeune 20-40 ans ( rare chez l’enfant de moins de 15 ans et exceptionnelle avant 5 ans) et adulte de plus de 60 ans

• Prédominance masculine

Diagnostic

• Prélèvement chirurgical ganglionnaire:

– Histologie: architecture ganglionnaire remaniée

– Cytologie:

• Cellules de Reed-Sternberg: grandes cellules à noyau polylobée avec un gros nucléole basophile

• Immunohistochimie: – Ac antikératine, Pan B, Pan T: -

– CD 15+ CD30 +

– LMP1+ : 30% des cas

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Présence d’une cellule de Sternberg au sein d’un granulome inflammatoire contenant de nombreux

polynucléaires neutrophiles et éosinophiles

Les cellules tumorales expriment CD30

Classification OMS:

• Prédominance lymphocytaire diffuse: cellules tumorales rares sur

un fond diffus de cellules lymphocytaires

• Scléronodulaire: structure nodulaire+ large bande de fibrose+aspect

particulier des cellules tumorales (cellules lacunaires)

• Cellularité mixte: cellules tumorales nombreuses+ nombreux polynucléaires

neutrophiles et éosinophile et peu de lymphocytes

• Déplétion lymphocytaire: nombreuses cellules tumorales, peu de

lymphocytes

Modes de révélation

• Adénopathies superficielles: 80% au moment du diagnostic, ADP ferme, le plus souvent ≥ 2 cm au niveau cervical ou sus claviculaire

• Signes généraux:

– Fièvre isolée

– Sueurs profuses souvent nocturnes

– Amaigrissement > 10% poids du corps dans les 6 derniers mois

• Prurit

• Signes de compression médiastinale (toux, dyspnée, douleurs)

• Radiographie pulmonaire sytématique: atteinte médiastinale chez 60% des patients au moment du diagnostic

Classification d’Ann Arbor

• Base de données internationale portant sur 14000 patients:

– Stade I: 21%

– Stade II: 43 %

– Stade III: 23 %

– Stade IV: 13%

2/3 stades localisés

StratificationEORTC/GELA GHSG

Médiastin/Thorax > 0.35

≥ 4 aires ganglionnaires

B et VS ≥ 30 ou A et VS ≥ 50

Age ≥ 50

Médiastin/Thorax > 0.33

≥ 3 aires ganglionnaires

B et VS ≥ 30ou A et VS ≥ 50

Atteinte extra-nodale

Aucun facteur: FavorableFacteur 1+: Défavorable

Aucun facteur: FavorableFacteur 1+: Intermédiaire

Exclus: Stades IIB [M/T>0.33, AEN]

Stades I -II

Stades III -IVLH avancé + Stades IIB [M/T>0.33, AEN]

LH avancé

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Principes du traitement

• Pas de rôle de la chirurgie (sauf biopsie)

Formes disséminées = chimiothérapie plus longue (≠30 %) (6 à 8 mois)

(Stades lll-lV)

Formes localisées = chimiothérapie courte (2 à 4 cur es)(≠70 %) +

(stades l et ll) rayons sur les ganglions atteints

Deux groupes

• Pronostic = guérison – 90 % dans les formes localisées– 70 à 80 % dans les formes disséminées

Hodgkin: Stades localisés

• Stratification EORTC/GELA• Favorable: 3 ABVD + IN-RT 30Gy

• Défavorable: 4 ABVD + IN-RT 30Gy

• Stratification GHSG• Favorable: 2 ABVD + IF-RT 20Gy

• Intermédiaire: 4 ABVD + IF-RT 30Gy

Hodgkin: Stades Avancés

• Patients <60 ans: – 6 BEACOPPesc ou

– 2 BEACOPPesc puis

• TEP2+: 4 BEACOPPesc (TEP4-)

• TEP2-: 4 ABVD (TEP4-)

• Patients >60 ans, ou <60 ans non compliants• 4 ABVD, Si TEP4- 4 ABVD additionnels

• Pas de radiothérapie

Séquelles des traitement du lymphome de Hodgkin

• Diminution considérable depuis 15-20 ans

• Risque de stérilité faible (sauf BEACOPPesc)

• Risque de cancer « secondaire »– Pas de tabac– Surveillance

• Des seins après 40 ans • Du côlon après 50 ans si rayons sur côlon

• Risques cardiaques– Pas de tabac– Exercice– Contrôle des autres facteurs (tension, cholestérol…)

• Fatigue résiduelle

• Séquelles psychologiques et sociales (insertion professionnelle, emprunts)

Conclusions• Importance du typage du lymphome au diagnostic

qui conditionne la prise en charge

• Stratégie thérapeutique fondée sur l’appréciation de facteurs pronostiques

• Traitements principalement basés sur la chimiothérapie associée aux Anti-CD20 pour les lymphomes B CD20+

• Place de la radiothérapie après réponse à la chimiothérapie dans les lymphomes de Hodgkin localisés