LUPUS: ASPECTOS FISIOPATOLOGICOS

Dra. LILIAN SOTO SAEZ.

Jefe de Seccin de Reumatologa HCUH

Sntomas Sugerentes de Lupus

Sospecha de Presencia de Lupus: MUJER JOVEN

Fiebre

Poliartralgias/ poliartritis

Poliadenopatia

Raynaud

Lesiones cutneas o mucosas/

alopecia

Baja de peso

Alteraciones urinarias (orina espumosa o rosada)

Disnea y dolor torcico

Amenorrea

Sntomas Somticos

Mialgias

Debilidad muscular

Fatigabilidad

Depresion

Insomnio

Vision borrosa/nerviosismo/calofrios

Erupciones , habones, rash

Raynaud, fotosensibilidad, ojo seco

Zumbidos, mareos

Disnea, anorexia

Sintomas urinarios

Diarrea/constipacion

SII

Dolor/calambres abdominales

Epigastralgia

Nauseas, vomitos, pirosis

Ulceras orales, perdida del sabor

Dificultades en pensamiento

Perdida de memoria

Cefalea

Adormecimiento/prurito

Introduccin

Enfermedad autoinmune multisistmica caracterizada por la formacin de autoanticuerpos .

Autoanticuerpos Inflamacin Clnica

Prevalencia vara en los distintos grupos tnicos y raciales

Mundial 1/1000 1600 personas

Afroamericanos, Asiticos, Latinos 1:250-500

Predomina en las mujeres jvenes 15 a 40 aos (10 mujeres / 1 hombre)

Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007

Factores Precipitantes Lupus

Exacerbacin en Lupus

Exposicin sol

Exposicin luz UV

Infeccin

Stress emocional

Ciruga

Embarazo

Abortos

Sulfonamidas

Anticonceptivos orales??

Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007

Criterios ARA / LES

Criterios Clasificacin de LES

1.- Eritema malar / Lupus Agudo o subagudo

2.- Eritema discoide/ lupus cronico

3.- Fotosensibilidad/ incluido en criterio 1 como rash x fotosensib,

este criterio se reemplaza por Alopecia

4.- lceras orales

5.- Artritis / Sinovitis de 2 o mas articulaciones

6.- Serositis

Pleuritis

Pericarditis

7.- Renal

Proteinuria persistente > 0.5 g/24 horas +++

Cilindros

Criterios Clasificacin de LES

8.- Neurolgicos

Convulsiones

Psicosis

/ agrega mononeuritis, PNP, sd confusional ag, mielitis

9.- Hematolgicos

Anemia hemoltica con reticulocitosis

Leucocitopenia < 4.000 por dos veces

Linfocitopenia < 1.500 por dos veces / < 1000

Trombocitopenia < 100.000

10.- Inmunolgicos

Anti- DNA

Anti. SM

Antifosfolpidos

11.- Anticuerpos Antinucleares (ANA)

Con el propsito de identificar enfermos para estudios clnicos, se dice que una persona tiene LES si cuatro o ms de cualquiera de estos criterios estn presentes, ya sea seriada o simultneamente y durante cualquier intervalo o perodo de observacin.

Estos criterios tienen 96% de sensibilidad y de especificidad.

Criterios SLICC 2012

1. ANA above laboratory reference range

2. Anti-dsDNA above laboratory reference range, except ELISA: twice above laboratory reference range

3. Anti-Sm

4. Antiphospholipid antibody: any of the following lupus anticoagulant false-positive RPR medium or high titer anticardiolipin (IgA, IgG or IgM) anti-2 glycoprotein I (IgA, IgG or IgM)

5. Low complement low C3 low C4 low CH50

6. Direct Coombs test in the absence of hemolytic anemia

Petri et al. Arthritis Rheum. 2012 August; 64(8): 26772686

Lesiones Cutaneas

http://images.google.cl/imgres?imgurl=http://www.uvs.sld.cu/clinica/galeria-de-imagenes/dermatologia/imagenes/enfermedades-del-tejido-conectivo/lupus-eritematoso/torax.jpg/fss_get/image&imgrefurl=http://www.uvs.sld.cu/clinica/galeria-de-imagenes/dermatologia/plonearticlemultipage.2006-11-07.3808142230/lupus-eritematoso-cutaneo-subagudo&usg=__Ij1ssnbSYJoPyAkRWWgKHEjHt4I=&h=480&w=640&sz=49&hl=es&start=25&um=1&tbnid=qYMlMnnJLgTafM:&tbnh=103&tbnw=137&prev=/images?q=lupus+discoide&ndsp=18&hl=es&sa=N&start=18&um=1http://www.vistamedica.com/userfiles/image/lupus-picture.gif

Lesiones Especificas

Cutneo crnico (28% de riesgo de LES sistmico) Discoide (localizado o generalizado)

Hipertrofico

Paniclitis

mucoso

Subcutneo (58%) Anular

Psoriasiforme

vesiculobulboso

Agudo (72%) Localizado (malar)

generalizado

Pronstico La tasa de sobrevida es de 75% a 90% los primeros 10 aos.

Esta en directa relacin con el grado de desarrollo y el gasto en salud de cada pas, pero las minoras tnicas de cada pas tienen peor PN

Las principales causas de muerte son la infeccin y la falla renal.

Reciente diagnstico: actividad de enfermedad

Muerte tarda: ATE, mujer 35-44 tiene 5 v IAM (Estudio Framingham)

Alta mortalidad se asocia: Dao renal

Trombocitopenia

Actividad de enfermedad (SLEDAI > 20)

Enfermedad pulmonar

Educational Review Manual in Rheumatology, 4edicin-2007

Etiologa

Gentica: 14 a 57% gemelos monocigticos

5 a 12% parientes

Factores hormonales:

mujer / hombre = 10/1

Anormalidades inmunolgicas:

LES es primariamente una enfermedad con anormalidades en la regulacin inmune. Estas

anormalidades son secundarias a una prdida de la tolerancia a lo propio, de modo que los pacientes afectados desarrollan una respuesta autoinmune

(contra antgenos propios = AUTOANTICUERPOS).

Factores ambientales:

Luz UV , VEB

Drogas: procainamida, hidralazina, isoniazida, hidantona

fenotiazinas

Cronica de hechos

Sujeto susceptible

Ambiente

Antgenos

Anormalidades del S. Inmune ( respuesta innata/ respuesta adaptativa)

SUSCEPTIBILIDAD: GENETICA , EPIGENETICA Y GENERO

LES es 10 a 20% mas frec paRientes LES

Gemelos monocigotos y deficit C1q desarrollan 90% LES, pero no el 100%

75% de todos los pactes LES todas las etnias tienen al menos un HLA que predispone a la enfermedad: HLA DR2, 3,4, 8

Tipo de Alteraciones Genticas

1. Defectos o dficit de genes (C1q, C4) Genes que aumentan la apoptosis y dficit de genes a cargo del aclaramiento de clulas y cuerpos apoptoticos (C1q)

2. Defectos en gen de C4 se relacionan a persistencia de Linfo B autoreactivos

3.Polimorfismo de nucleotido simple (SNPs) como genes cuya presencia puede contribuir a un funcionamiento anormal de cel T (ej .CD3-)

Tipo de Alteraciones

Genticas 4. Genoma Humano ha identificado varios loci con genes de susceptibilidad (de riesgo para LES) TNIP1,PRDM1,

JAZF1, UHRF1BP1, y IL10, pero solo explicaran el 15% de la heredabilidad del LES

5. Genes individuales causan mayor susceptibilidad a LES: receptores FcIIA/IIIA, IIB

6. Numero de copias de ciertos genes C4,FCGR3B y TLR7, se han asociado a expresin de LES

Genero : hechos

Cromosoma X, independiente de las Hormonas, cuando esta en doble copia, aumenta la severidad de LES (modelos Murinos)

Cromosoma X inactivo contiene residuos Hipometilados , lo que favorece la unin de regiones CpG a TLR9, activando inmunidad innata

Uno de los genes que contribuyen a LES, CD40L, se encuentra en Cromosoma X

Genero : hechos

Tanto Eg como Pg pueden contribuir

Estradiol prolonga la vida de linfo T y B autoreactivos

En 2do y 3er Trim de emb, los niveles de Eg y Pg son menores que en pactes sanas

Tratamiento con DHEA ha mostrado beneficio clnico

Epigenetica

Fenmenos ambientales que pueden modificar la expresin de los genes sin modificar la secuencia del DNA

FACTORES AMBIENTALES

Tanto la expresin gentica como el acceso de los F. de transcripcin al DNA dependen de la Metilacin del DNA y las modificaciones de las Histonas (acetilacin y metilacin)

Drogas que disminuyen la metilacin del DNA de cel T , estimulan su activacin por autoAg (hidralazina, procainamida)

Drogas que aumentan la produccin de IF

Inh de la Deacetilasa de las Histonas (Tricostatina A) puede controlar los sntomas

FACTORES AMBIENTALES

LUV altera DNA cel. Dermicas, induciendo apoptosis de

keratinocitos, permitiendo presentacin de autoAg va cpos. apoptoticos

Aumenta la unin de anticuerpos anti-Ro, anti-La y ant- RNP a los keratinocitos activados por UV.

Altera el metabolismo de los fosfolipidos de membrana celular.

Aumenta la liberacin de IL-1 desde keratinocitos y clulas de Langerhans cutneos.

FACTORES AMBIENTALES

Infecciones VEB (Molecular Mimicry con molcula Ro) activa cel B con gran produccin de Abs, sobrepasando mecanismos reguladores

Otras infecciones estimulan la produccin de grandes cantidades de IF y IF

Infecciones pueden romper algunas barreras y permitir ingreso de Abs generando reacciones cruzadas con Ags propios

IMPORTANCIA DE LOS ANTIGENOS

AutoAg pueden ser expuestos fuera de su ambiente protegido

Pactes LES presentan gran cantidad de cel. apoptoticas, cpos. apoptoticos o estos perduran mas en el tiempo (defectos de aclaramiento)

Un AutoAg es presentado en gran cantidad o en forma Inmunogenica

Molecular Mimicry

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS : INMUNIDAD INNATA

Inmunidad innata se encuentra en tejidos que vigilan el contacto con ambiente

Sus molculas (TLR) reconocen y unen PAMPs (patrones moleculares asociados a patgenos)

Algunos fragmentos DNA bacterianos, que poseen nucleotidos CpG y de C. Inmunes, se unen a TLR9

Cel. Dendriticas Plasmocitoides, secretan gdes cant. De IF Tipo I (alfa) en infecciones virales, por la activacion de TLR7 y TLR9 (reducidas en sangre y muy aumentadas lesiones cutaneas y renales)

DNA/ antiDNA pueden unir a TLR9

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS : INMUNIDAD INNATA

Esta Unin genera liberacin de IF desde C. Dendritica plasmocitoide, lo que aumenta la expresin de MHC I y II en monocitos, convirtindolos en CPA y liberando IL10 y BlyS que promueve maduracin de cel. B y secrecin de Ig

Estas potenciales CPA actan en activacin de cel. T

Macrfagos activados liberan citokinas Th1 que promueven la activacin de LT y LB, con secrecin de Ig (subclase patogenica )

i.e estmulos externos o internos pueden llevar a formas de cel. T autoreactivas

Trends inmunol today , sept 2010

NETosis: Neutrophil Extracelular Traps

NETosis

Neutrophil Extracel Traps

Estructuras de cromatina con pptidos antimicrobianos formados en neutrofilos con capacidad de atrapar microorganismos

Un proceso de muerte diferente a necrosis y apoptosis, resulta en liberacin de NETs

NETs contienen Ag, con ac. Nucleicos propios, por lo que pueden activar PDC y seria un mecanismo probable en LES, implicado en progresion de dao endotelial y enf. renal

Villanueva. J Inmunol 2011

Guerra et al. ART 2012

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS: INMUNIDAD ADAPTATIVA

CPA (linfoB y MM) internalizan Ag externos o internos para procesarlos y exponer en la superficie los pptidos con MHC

La activacin LT requiere una 1 seal : unin TCR con MHC/ peptido y una 2 seal: CD86 (esta puede ser bloqueada naturalmente por CTLA4)

LT helper secretan IF, IL6, IL10, estimulando a LB a producir Abs

Wallace , NRR 2012

Autoanticuerpos

La mayor parte de los AutoAbs en el LES se dirigen contra componentes del ncleo celular y se encuentran en el 95% o ms de los enfermos. Estos son los anticuerpos antinucleares (ANA)

Algunos Abs se unen directamente al blanco (antiplaquetarios o actinina del glomrulo)

Otros Abs forman C. Inmunes patognicos con la configuracin exacta para unir al tejido blanco (piel, vasos, plaquetas, glomrulos)

Autoanticuerpos

Tambin pueden daar por ADCC (toxicidad celular dependientes de Abs) o activacin del complemento

Tienen mayor carga catinica y avidez por Ags como Laminina de glomrulo o Receptor del Glutamato en cerebro

Reconocimiento de idiotipos como patogenicos y activacin de redes I- antiI que exacerban la produccion de Abs

Autoanticuerpos

Al mismo tiempo las redes reguladoras encargadas de apagar el proceso estn defectuosas (fagocitosis de C Inmunes y cel apoptoticas)

Defecto en accin de LT CD8+ supresores y reguladores

Al activarse la inflamacin se liberan Citokinas y Ez proteoliticas , que aumenta el dao tisular

Los AutoAbs preceden inicio de sntomas entre 2 a 9 aos, apareciendo en un orden: ANA-antiDNA y SAF , por ultimo SM y RNP

Autoanticuerpos Manifestacin clnica

AntiAntinuclear Muy sensible >95%

Poco especfico: otras ETC, procesos

inflamatorios crnicos, tumores y

envejecimiento

AntiDNA doble hebra Especfico 50% a 75%. Ttulos altos

correlacionan con actividad y sugieren riesgo

de nefritis

Anti-Ro LES, sjogren, Lupus neonatal, LES cutneo

Anti-Sm Especfico para LES

Antiribonucleoprotena (RNP) S. Sobreposicin , EMTC

Anticardiolipina 30-50% LES. Se asocia trombosis y prdida

fetal recurrente

Anticoagulante lpico Dirigido contra fosfolpidos de la cascada de

coagulacin. Se asocia con trombosis y

prdida fetal recurrente.

Antihistonas Se asocia con Lupus inducido por drogas

Anti protena P ribosomal Se ha asociado con Psicosis lpica

Dao Renal

Los CI se acumulan primero en reas subendotelial y mesangial, seguido del deposito en la Mb. Basal y reas subepitaliales

CI que contienen Abs antiDNA catinicos y Abs contra C1q son muy afines al rin

Los CI pueden causar un Influjo celular que activa la cascada del C`

Dao SNC

Algunos AntiDNA tienen Reaccin cruzada con Receptores NMDA, ampliamente distribuidos en todo el Cerebro, sp, Hipocampo y Amgdala

Disrupciones de la BHE pueden permitir a estos Abs unir neuronas y destruirlas

Mayores niveles de Abs. Anti-NMDAR en LCR se ha relacionado con dficit cognitivos

CK proinflamatorias (IL-6; IF alfa; IL-1) pueden afectar la BHE

Dao Endotelial en LES

Entre las razones de mayor frec de eventos CV en LES : Abs. antiLipoproteinas, LipoProt oxidadas, HTA y Sd metablico

Cel endoteliales pueden sufrir ataque por CI y Molec inflamatorias

Cel. endoteliales injuriadas expresan molec. de Adhesin que atraen linfo y monocitos, los que infiltran espacio subendotelial

Dao Por Acs. Antifosfolipidos Estos AAF estn relacionados a perdidas fetales y

eventos tromboticos

AAF interfieren con la coagulacin a nivel de Prot C y alteran la funcin de cel. endoteliales, aumentando la expresin de Molec. de Adh, inducen Produccin de Factor Tisular y activan la agregacin plaquetaria

Las perdidas fetales estaran relacionadas a activacin de C por parte de AAF q se unen a cel. del trofoblasto (inh. del C con bajas dosis de AAS puede reducir el riesgo obsttrico en SAF)

Blancos Terapeuticos

Los blancos teraputicos

Gregersen y Jane:. NRN 2012

NEJM . Dec 1.2011