Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila”

Facultatea de medicină

TEZA DE DOCTORAT

REACŢII CUTANATE IMUNO-ALERGICE

POST-MEDICAMENTOASE

Rezumat

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:

PROF. DR. SANDA POPESCU

DOCTORAND :

ROXANA SILVIA BUMBĂCEA

Bucureşti, 2007

GENERALITĂŢI Conform nomenclaturii recent revizuite de WAO (World Allergy Organization) (1),

termenul de reacţii alergice induse de medicamente va fi rezervat reacţiilor de

hipersensibilizare în care mecanismele imunologice (fie umorale, fie celulare) au fost

demonstrate. Identificarea mecanismului (mecanismelor) imunologice este însă

dificilă în pofida progreselor cercetărilor în domeniu, având 2 motivaţii principale:

neidentificarea determinanţilor antigenici responsabili pentru inducerea răspunsurilor

imunologice şi lipsa modelelor animale care să permită studiul aprofundat al naturii

acestor răspunsuri. Neclarificarea mecanismelor patogenice va avea drept consecinţă

lipsa procedeelor diagnostice specifice, de vreme ce acestea se bazează pe imuno-

patogenia specifică unei reacţii post medicamentoase.

Cele mai frecvente reacţii de hipersensibilitate la medicamente sunt cele cutanate. Din

păcate, majoritatea reacţiilor alergice induse de medicamente nu pot fi clasificate cu

uşurinţă în categoriile Gell şi Coombs, mecanismul lor de producere nefiind bine

precizat (ex. erupţiile fixe, dermatita exfoliativă generalizată, eritemul nodos, erupţiile

purpurice, reacţiile de fotosensibilizare). În pofida limitărilor, clasificarea Gell şi

Coombs este încă validă în câteva circumstanţe clinice bine definite. Există multe

cazuri clinice raportate în literatura medicală de specialitate ce sunt perfect

„acoperite” de această clasificare: urticaria şi angioedemul evoluând în cadrul unor

reacţii anafilactice Ig E mediate induse de medicamente, sindroamele tip boala

serului, dermatite de contact mediate de limfocitele T.

Unele medicamente pot fi direct chimic reactive (ex. penicilina, cefalosporinele);

majoritatea drogurilor nefiind însă reactive din punct de vedere chimic, ele trebuie

metabolizate sau bioactivate în produşi chimici reactivi. Bioactivarea este un pas critic

în iniţierea răspunsului imun.

Progrese notabile au fost înregistrate în studiul patogeniei reacţiilor cutanate tardive

post-medicamentoase: exanteme maculopapulare, buloase şi pustuloase. Analiza

histochimică a leziunilor cutanate precum şi generarea şi analiza clonelor şi liniilor de

limfocite T specifice de la pacienţii alergici sugerează rolul esenţial al limfocitelor T

medicament-specifice în determinismul acestor reacţii.

DIAGNOSTICUL REACŢIILOR DE HIPERSENSIBILITATE LA ββββ LACTAMINE; RELEVANŢA TESTELOR DIAGNOSTICE IN VIVO ŞI IN VITRO: STUDIU PE 178 CAZURI

Introducere

β Lactaminele reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze a reacţiilor de

hipersensibilizare datorate medicamentelor, determinând numeroase prezentări

medicale ca solicitări de urgenţă (în cursul reacţiei în desfăşurare) dar şi la distanţă de

evenimentul acut, când medicul specialist trebuie să parcurgă procedurile diagnostice

specifice şi eventual, să ofere soluţii alternative de toleranţă medicamentoasă.

β Lactaminele pot induce atât reacţii imediate, de obicei IgE mediate, ce apar frecvent

în prima oră după administrarea medicamentului cat şi reacţii non-imediate adeseori

limfocit T- dependente, survenind la 1-48 ore post-medicamentos.

Urticaria, evoluând ca atare sau în cadrul unei reacţii anafilactice este exemplul clasic

al reacţiilor imediate, în timp ce exantemul maculo-papulos este cea mai frecventă

reacţie tardiva.

Diagnosticul reacţiilor de hipersensibilizare induse de β lactamine trebuie realizat cu

ajutorul procedurilor diagnostice standardizate ale ENDA (2, 3).

Acest studiu a folosit toată gama de proceduri diagnostice in vivo şi in vitro,

introducând pentru prima dată în România, testul de activare specifică a bazofilelor ca

un instrument in vitro, potenţial util în reacţiile de hipersensibilitate imediată.

Metode

Am inclus în acest studiu prospectiv pacienţii cu istoric de reacţii cutanate la β

lactamine ce au solicitat serviciului de alergologie o evaluare completă diagnostică.

Studiul a fost realizat în perioada aprilie 2003 - aprilie 2007 şi a exclus pacienţii cu

reacţii acute (în desfăşurare).

Protocolul diagnostic a parcurs următoarele etape: 1) anamneza detaliată, 2) teste in

vivo (teste cutanate ± teste de provocare), 3) teste in vitro (determinarea IgE specifice;

testul de activare alergen-specifică a bazofilelor).

Dată fiind complexitatea procedurilor de evaluare şi riscul diferit al fiecarei etape

diagnostice (de ex. teste in vitro vs teste in vivo sau teste cutanate vs. teste de

provocare), pacienţii au semnat etapizat formulare de consimţământ informat.

1. Anamneza detaliată

Pacienţii selectaţi au fost supuşi unei anamneze minuţioase ce a urmărit etapele

chestionarului de lucru, adaptat după chestionarul standardizat al EAACI (European

Academy for Allergology and Clinical Immunology - Academia Europeană pentru

Alergologie şi Imunologie Clinică). Reacţia clinică a fost înregistrată ca fiind una

imediată sau non-imediată şi inclusă în baza de date ca: 1) urticarie (urticarie însoţită

sau nu de angioedem), 2) anafilaxie (urticarie însoţită de simptome sistemice: tract

respirator, sistem cardio-vascular, tract gastro-intestinal), 3) exantem maculo-papulos,

4) alte tipuri de reacţie (ex. sindrom Stevens Johnson, eritem fix medicamentos,

eritem polimorf, vasculită).

Intervalul de apariţie a reacţiei post-medicamentoase a fost notat în ore astfel: 1) < 1

oră; 2) 1-6 ore, 3) 6-24 ore, 4) > 24 ore şi 5) necunoscut. S-a considerat că intervalele

1) şi 2) caracterizează reacţiile imediate iar 3) şi 4) pe cele non-imediate.

2. Teste cutanate

Toţi pacienţii au fost testaţi cutanat la alergene comune de mediu (standard) pentru

identificarea subiecţilor atopici. Au fost folosite alergene Halcis prin tehnica prick

(testare cutanată epicutană).

Testarea cutanată la β lactamine s-a realizat în acord cu recomandarile ENDA.

Au fost folosiţi urmatorii reactivi: penicilina G (25 mg/ml), ampicilina (25 mg/ml),

cefalosporine (2 mg/ml). Concentraţiile specificate au fost obţinute prin diluţii

extemporanee.

În reacţiile imediate (susceptibile a fi IgE mediate), protocolul de testare cutanată a

început cu efectuarea testelor prick, utilizând succesiv reactivii menţionaţi: penicilina

G, ampicilina ± cefalosporina incriminată, în concentraţiile adecvate). Procedura

diagnostică in vivo a fost oprită în situaţia pozitivării testor prick. În cazul rezultatelor

negative, ele au fost urmate de testele id cu citire imediată (20-30 minute).

În reacţiile non-imediate (susceptibile a fi limfocit T mediate), protocolul de testare

cutanată a început cu efectuarea testelor id cu citire tardivă (4 ore, 24-48 ore).

3. Teste de provocare

Testele de provocare orală au constat din administrarea la un interval de 30 de minute

a dozelor progresive din medicamentul investigat până la atingerea cumulativă a dozei

totale zilnice. Testele de provocare au fost efectuate la pacienţii cu teste cutanate

(prick şi id) negative, pentru completarea procedurii diagnostice.

4. Determinarea serica a IgE specifice

Determinarea IgE specifice s-a realizat în laboratorul de imunologie Synevo-

coordonat de Dr. Cristina Mambet, cu ajutorul metodei Phadia CAP System FEIA-

fluorescent enzyme immunoassay (Uppsala, Suedia).

β Lactaminele c1 (penicilloyl G), c6 (amoxicillin), c5 (ampicillin) şi c7 (cefaclor)

cuplate covalent cu ImmunoCap, interacţionează cu IgE specifice din serul recoltat de

la pacienţi.

Serurile au fost recoltate la aceşti pacienţi anterior oricărei alte proceduri diagnostice;

ele au fost conservate la –20 °C şi lucrate în paralel.

5. Testul de activare alergen-specifică a bazofilelor (BASOTEST)

Basotest-ul a fost efectuat pentru prima dat in Romania in cadrul acestui studiu, în

colaborare cu Institutul de virusologie Ştefan S. Nicolau, laboratorul de terapie

antivirală, cu sprijinul Dnei Biolog Carmen Diaconu, Dr. Irina Alexiu, Dr. Mihaela

Chivu, sub îndrumarea Dlui Prof. Dr. Cernescu.

Testul utilizează leucocite izolate din sângele periferic al pacientului şi evaluează prin

metoda flow-citometrică, procentul de bazofile activate ex-vivo în prezenţa

alergenului suspectat.

Testul are la bază metoda descrisă prima dată de Sainte-Laudy şi colaboratorii (4, 5)

prin care se determină cantitativ expresia markerului de activare CD63 de pe suprafaţa

bazofilelor, după ce acestea au fost activate in vitro cu alergeni.

Prelucrarea datelor

Datele au fost exprimate ca medie ± eroarea standard a mediei şi comparate folosind

testul student în cazul variabilelor numerice cu distribuţie normală. Pentru variabilele

nominale, rezultatele au fost exprimate sub formă de proporţii şi comparate folosind

testul chi-pătrat.

Rezultate

1. Caracteristici demografice ale pacienţilor

Au fost analizate cazurile a 178 pacienţi cu reacţii cutanate induse de β lactamine: 108

femei (60,7%) şi 70 bărbaţi (39,3%), cu vârste cuprinse între 20 şi 76 de ani (vârsta

medie 45,3 ± 0,8 ani). Intervalul mediu de timp între momentul reacţiei iniţiale şi cel

al prezentării pentru evaluare a fost de 11,9 ± 1,1 luni; 87 dintre ei (48,9%) au avut

AHC semnificative pentru reacţii adverse post-medicamentoase.

Din numărul total de pacienţi, 82 (46,1%) au prezentat urticarie însoţită sau nu de

angioedem, 33 (18,5%) au relatat un istoric de anafilaxie, 45 (25,3%) au documentat

reacţii tip exantem maculopapulos iar 18 (10,1%) au prezentat variate alte tipuri de

reacţii cutanate ce nu intră în cele 3 descrise mai sus (figura 1).

Urticarie

46%

Anafilaxie

19%

Diverse

10%

Exantem

maculo-

papulos

25%

Figura 1 Frecvenţa principalelor reacţii cutanate post-medicamentoase

Din punct de vedere al momentului apariţiei reacţiilor faţă de cel al administrării

medicamentului inductor, 83 au fost precoce (53 cu latenţa 1 şi 39 cu latenţa 2) iar 77

au fost tardive (29 cu latenţa 3 şi 48 cu latenţa 4). Restul de 18 reacţii nu au putut fi

corect încadrate, subiecţii interogaţi neputând preciza perioada de latenţă a reacţiei

(latenţa 5).

Latenţa (%) de apariţie a RAM

0 10 20 30 40

latenţa 1

latenţa 2

latenţa 3

latenţa 4

latenţa 5

Figura 2 Latenţa (%) de apariţie a RAM (latenţa1 < 1 oră; latenţa 2 =1-6 oră;

latenţa 3 = 6-24 ore; latenţa 4 >24 ore; latenţa 5= neprecizat)

Majoritatea reacţiilor anafilactice (32/33= 97%) sunt reacţii imediate, 78,8% dintre ele

având loc în prima oră de la contactul inductor.

82,2% (37/45) dintre reacţiile de tip exantem maculo-papulos au demarat tardiv

(latenţa 3 şi 4); nici una dintre ele nu a avut latenţa 1 (sub 1 oră). În schimb, reacţiile

urticariene pot surveni oricând, 28% având latenţa 1, 23,2% latenţa 2, 23,2% latenţa 3

şi 13,4% latenţa 4.

2. Analiza rezultatelor testelor in vivo

Din cei 89 de subiecţi ce au acceptat execuţia testelelor in vivo, confirmarea s-a

realizat în 85 de cazuri astfel: 26 (30,6%) prin teste cutanate prick; 18 (21,2%) prin

teste cutanate intradermice cu citire imediată; 23 (27,1%) prin teste cutanate

intradermice cu citire tardivă şi 18 (21,2%) prin teste de provocare cu medicamentul

specific inductor.

Remarcăm că testele cutanate imediate (prick şi id-imediat) au diagnosticat

majoritatea cazurilor de anafilaxie (7/9) şi mai mult de jumătate, 61,1% (33/54), dintre

cazurile de urticarie în timp ce id-tardiv a diagosticat 68,2%( 15/22) dintre pacienţii

cu exantem maculo-papulos.

Testele cutanate imediate au diagnosticat 78,1% din totalul reacţiilor cu latenţa 1 (<1

ora) şi 70,6% dintre reacţiile cu interval de latenţa 2 (1-6 ore) în timp ce testele

cutanate id-tardiv au validat 56,3% dintre reacţiile cu latenţa 3 (6-24 ore) şi 65 %

dintre reacţiile cu latenţa 4 (>24 ore).

3. Analiza rezultatelor testelor in vitro; corelaţii cu testele in

vivo

Determinările IgE specifice au furnizat rezultate pozitive la 17 dintre cei 48 pacienţi

confirmaţi ca fiind “siguri pozitivi” pe baza testelor cutanate sau testelor de provocare

(sensibilitate de 35,4%).

Sensibilitatea CAP este superioară în anafilaxie comparativ cu cea din urticarie (fără

semnificaţie statistică însă: p=0,017).

Rezultatele IgE specifice (CAP) disponibile au fost comparate între 2 loturi constituite

din câte 11 pacienţi cu reacţii cutanate imediate la β lactamine (urticarie şi anafilaxie):

lotul 1 = lotul pacienţilor cu teste cutanate pozitive şi lotul 2 = lotul pacienţilor cu

teste cutanate negative dar teste de provocare pozitive. Un al treilea lot constituit

(pentru simetrie) tot din 11-pacienţi cu reacţii adverse la alte medicamente şi cu

toleranţa bună a β lactaminelor a fost ales ca şi lot control.

Rezultatele CAP global corespunzatoare celor 3 loturi sunt înfăţişate în tabelul de mai

jos şi permit calculul sensibilităţii şi specificităţii acestui parametru:

Tabelul I. Rezultate ale CAP global corespunzatoare pacienţilor celor 3 loturi

Lot 1 Lot 2 Lot 3

CAP global pozitiv

4/11 2/11 1/11

CAP global negativ 7/11 9/11 10/11

Sensibilitate 36,4% Sensibilitate18,2% Specificitate 90,9%

Toţi cei 22 pacienţi ai loturilor 1 şi 2 au efectuat şi basotest-ul (testul FAST: Flow-

citometric Allergen Stimulation Test), completând astfel procedurile de testare

alergologică la β lactamine.

Analiza separata a FAST în cele 2 afecţiuni (urticaria şi anafilaxia) a structurat

rezultatele astfel: (tabelul II)

Tabelul II. Rezultate ale FAST la pacienţii cu urticarie ş ila pacienţii cu anafilaxie FAST global-urticarie FAST global-anafilaxie

Rezultate pozitive 7 (41,2%) 1 (20%)

Rezultate negative 8 (47,1%) 4 (80%)

Rezultate neinterpretabile 2 (11,8%)

Total 17 (100%) 5 (100%)

Din cele 8 rezultate pozitive ale FAST (sensibilitate globala la pacienţii cu teste

cutanate pozitive şi negative 36,4%) , 3 au fost ale pacienţilor din lotul 1 (sensibilitate

27,2%) şi 5 ale pacienţilor din lotul 2 (sensibilitate 45,5%).

Corelaţia CAP-FAST la acesti pacienţi a arătat că din totalul de 8 rezultate FAST

pozitive, 6 (75%) au fost notate la subiecţii CAP negativi..

Discuţii

Studiul prezent a arătat că pacienţii cu reacţii de hipersensibilitate la β lactamine pot

avea simptome şi evoluţii în timp extrem de variate.

O problemă importantă în diagnosticul alergiei medicamentoase o reprezintă

validitatea raportării acestora. Rezultatele acestui studiu indică faptul că raportarea

reacţiilor de hipersensibilizare la β lactamine este corectă de vreme ce: a) reacţiile

anafilactice au apărut în 78,8% din cazuri în prima oră de la administrarea

medicamentului, în prima zi de tratament şi b) exantemele maculo-papuloase au

debutat în 82,8% din cazuri în mai mult de 6 ore de la ultima doză, după câteva zile de

tratament.

Rolul atopiei în reacţiile cutanate post-medicamentoase este încă un subiect de

dispută; oricum nu pare a fi un factor de risc semnificativ (exceptând reacţiile cutanate

de hipersensibilitate la AINS). Studiul de faţă a identificat 52 (29,2%) subiecţi atopici.

Dintre ei, 23 sunt cei cu reacţii anafilactice (23/33= 69,7%). Astfel, pe lotul de studiu,

atopia pare a fi un factor de risc în aparitia reacţiilor severe imediate (anafilactice) la β

lactamine.

Ponderea implicării diferitelor β lactamine în reacţiile analizate reflectă

imunogenicitatea diferitelor subclase dar şi frecvenţa folosirii lor în practica curentă;

ampicilina şi amoxicilina au fost principalii inductori ai reacţiilor analizate;

ampicilina a declanşat 45,1% din totalul cazurilor de urticarie iar amoxicilina 42,2%

din totalul celor de exantem maculo-papulos.

Testele diagnostice in vivo (teste cutanate şi teste de provocare) au identificat un

număr de 85 de subiecţi “sigur pozitivi” (teste cutanate pozitive sau teste de provocare

pozitive la subiecţi cu teste cutanate negative) din cei 89 la care au fost efectuate. 18

dintre cei 85 subiecţi (21,1%) au fost confirmaţi prin teste de provocare (au avut teste

cutanate negative); dintre aceştia 14 (77,8%) au fost pacienţi cu urticarie.Testele

cutanate imediate (prick şi id-imediat) au diagnosticat majoritatea cazurilor de

anafilaxie (7/9) şi mai mult de jumătate, 61,1% (33/54), dintre cazurile de urticarie în

timp ce id-tardiv a diagosticat 68,2%( 15/22) dintre pacienţii cu exantem maculo-

papulos. Aceste rezultate arată că ne putem baza pe procedurile diagnostice ENDA în

evaluarea reacţiilor la β lactamine.

Rezultatele CAP pozitive la 17 subiecţi din cei 48 “sigur pozitivi” la care au fost

efectuate au permis calculul sensibilităţii globale a testului: 35,4%. Sensibilitatea

maximă a fost obţinută pentru amoxicilină (41,7%). Pentru cefalosporine,

sensibilitatea mică poate fi explicată prin neprecizarea determinanţilor antigenici ai

acestora. Totuşi, sensibilitatea CAP atinge 75% la subiecţii cu istoric de anafilaxie;

această populaţie este constituită din pacienţii cu risc asumat la readministrarea

medicamentului. Aşadar, determinarea IgE specifice la acesti subiecţi poate fi privită

ca o metodă diagnostică utilă, posibil suficientă pentru a evita efectuarea testelor de

provocare. Specificitatea CAP în studiul nostru a fost de 90,9%, similar datelor

recente din literatura de specialitate.

Testul de activare a bazofilelor (testul FAST) a fost aplicat celor 22 de subiecţi

divizaţi în 2 loturi (lotul 1- subiecţi cu teste cutanate pozitive; lotul 2 - subiecţi cu

teste cutanate negative şi teste de provocare pozitive).

Efectuat pentu prima dată în Romania, el a necesitat probe preliminare până la

punerea la punct a detaliilor tehnice. Rezultatele finale au fost validabile la 20 din cei

22 pacienţi analizaţi; un subiect a fost areactiv (controlul pozitiv cu anti-IgE a fost

negativ). 8 pacienţi au avut teste FAST pozitive ( avand indice de stimulare a

bazofilelor reprezentând raportul dintre procentul obţinut prin stimularea alergenică şi

cel obţinut pentru controlul negativ ≥ 2): 3 din lotul 1 şi 5 din lotul 2. Calculul

sensibilităţii indică 36,4% (global, la subiecţii cu teste cutanate pozitive şi negative) şi

45,5 % la subiecţii cu teste cutanate negative. Sensibilitatea superioară a fost notată

pentru penicilină şi în urticarie. 6 dintre cele 8 rezultate pozitive s-au înregistrat la

pacienţii CAP negativi; dintre aceştia 4 sunt în lotul 2, sugerând utilitatea testului cu

predilecţie la această grupă de pacienţi. Astfel, identificând subiecţi “adevărat

pozitivi” neconfirmaţi prin testele cutanate anterioare, se pot evita testele de

provocare, potenţial periculoase pentru pacienţi

Concluzii

Testele diagnostice in vivo au identificat un număr de 85 de subiecţi “sigur pozitivi”

(teste cutanate pozitive sau teste de provocare pozitive la subiecţi cu teste cutanate

negative). Testele cutanate imediate (prick şi id-imediat) au diagnosticat majoritatea

cazurilor de anafilaxie (77,7%) şi mai mult de jumătate, 61,1%, dintre cazurile de

urticarie în timp ce id-tardiv a diagosticat 68,2% dintre pacienţii cu exantem maculo-

papulos.

Sensibilitatea CAP global a fost numai de 35,4% în timp ce specificitatea sa a fost de

90,9%; sensibilitatea CAP atinge însă 75% la subiecţii cu istoric de anafilaxie.

Aşadar, determinarea IgE specifice la acesti subiecţi poate fi privită ca o metodă

diagnostică utilă, posibil suficientă pentru a evita efectuarea testelor de provocare.

Testul de activare al bazofilului a demonstrat un nivel al sensibilităţii de 36,4%

(global, la subiecţii cu teste cutanate pozitive şi negative) şi 45,5 % la subiecţii cu

teste cutanate negative. Rezultatele pozitive la cei cu teste cutanate negative şi CAP

negative au permis identificarea suplimentara a unor subiecţi “sigur pozitivi”.

Folosirea conjugată a testelor in vitro (IgE specifice, basotest) poate servi la evitarea

testelor de provocare la subiecţii cu risc.

Precizarea determinanţilor antigenici şi cresterea numărului de reactivi accesibili

tehnicilor in vitro va imbunătăţi sensibilitatea metodelor diagnostice in vitro.

REACTII CUTANATE DE HIPERSENSIBILITATE LA ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE (AINS), INCLUSIV INHIBITORI AI CICLOOXIGENAZEI-2 (COX-2); REZULTATE DIN 123 TESTE DE PROVOCARE ORALA

Acest studiu s-a realizat în perioada 2003- 2007 în cadrul Departamentul de

Alergologie al Spitalui Clinic Nicolae Malaxa (2003-2005) şi ulterior al Spitalului

Universitar de Urgenta Elias (2006-2007), beneficiind de sprijinul serviciului de

terapie intensiva pentru monitorizarea testelor de provocare orală la medicamente.

Introducere

AINS sunt cele mai frecvente analgezice folosite în tratamentul ambulator al

pacienţilor cu variate afecţiuni osteo-articulare, dar şi cu alte simptome (cefalee,

dismenoree, dureri acute de diverse etiologii). Ele pot provoca reacţii idiosincrazice

de tip urticarie şi/sau angioedem şi intr-un numar mic de cazuri, reacţii sistemice de

tip anafilactic. Prevalenta acestor efecte în populatia generala este de 0,3-0,9%, în

timp ce la pacienţii cu urticarie cronica, intoleranta la AINS este evaluată între 23-

28%.

Studiul de fata isi propune sa investigheze toleranta inbibitorilor selectivi şi specifici

ai COX-2 la pacienţii cu reacţii cutanate (tip urticarie/angioedem) induse de AINS; se

vor discuta şi posibilele mecanisme implicate în aparitia acestor manifestari.

Metode

Au fost inclusi în acest studiu prospectiv pacienţi cu istoric de reacţii cutanate de

hipersensibilitate induse de AINS (tip urticarie ± angioedem evoluand ca atare sau în

cadrul unei reacţii sistemice tip anafilaxie) ce s-au adresat departamentului de

alergologie în perioada 2003-2007. Pacienţii au fost supusi unei anamneze

minutioase ce a urmarit etapele chestionarului de lucru, adaptat după chestionarul

standardizat al EAACI în colaborare cu ENDA. Pe lângă parametrii demografici

obisnuiti (vârsta, sex), s-a insistat pe AHC semnificative pentru reacţii cutanate de

hipersensibilitate la medicamente dar şi pe prezenta bolilor asociate: bolile atopice

(rinita, astm, dermatita atopica) sau urticaria cronica.

Prima etapa a protocolului diagnostic a fost reprezentata de executia testelor cutanate

standard (la alegenele comune de mediu) pentru identificarea subiectilor atopici. Au

fost folosite alergene Halcis prin tehnica prick.

A doua etapa a protocolului a constat în efectuarea testelor de provocare orala la

inhibitori specifici de COX-2 (rofecoxib-50 mg; celecoxib-200 mg; etoricoxib- 60

mg) şi/ sau inhibitori selectivi ai COX-2 (meloxicam-15 mg; nimesulid-100mg).

Din ratiuni etice, la pacienţii cu istoric de reacţii sistemice severe anterioare sau

angioedem cu localizare de gravitate, s-a testat exclusiv toleranta unui coxib (risc

potential mai mare de inducere a reacţiilor cutanate de către inhibitorii selectivi ai

COX-2). Testele de provocare orala au fost efectuate în maniera simplu-orb, după

regulile generale ale testelor de provocare medicamentoasă (ENDA). Administrarea

unui comprimat a fost făcută în 2 etape (1/2 comprimat la interval de o oră); pacienţii

au fost monitorizati o perioada totala de 7 ore în cursul unei internări de zi.

Prelucrarea datelor

Datele au fost exprimate ca medie ± eroarea standard a mediei şi comparate folosind

testul student în cazul variabilelor numerice cu distributie normala. Pentru variabilele

nominale, rezultatele au fost exprimate sub forma de proportii şi comparate folosind

testul chi-patrat.

Rezultate

În studiu au fost inclusi 108 pacienţi, cu vârste cuprinse între 8 şi 73 de ani (vârsta

medie fiind de 41,3 ± 1,3 ani). 70 (64,8%) dintre ei au fost femei şi 38 (35,2%)

barbati. Intervalul de timp dintre aparitia reacţiei şi prezentarea în serviciul de

alergologie pentru evaluare diagnostică a variat între 0 luni (reacţiile acute) şi 144 luni

(interval mediu 11, 9 ± 2,2 luni).

Analiza tipului de reacţie indusa de AINS a arătat 88 (81,5%) de reacţii de tip

urticarie (RAM tip 1) şi 20 (18,5%) de reacţii sistemice (RAM tip 2).

Din analiza statistica a datelor se desprinde frecventa semnificativ mai mare a

terenului atopic şi a AHC semnificative pentru reacţii cutanate adverse induse de

medicamente în randul subiectilor cu reacţii cutanate de tip 1 (urticarie uşoară-

moderată) comparativ cu subiecţii cu reacţii de tip 2 (reacţii sistemice severe).

În ceea ce priveste AINS inductoare ale reacţiilor, acestea au fost analizate în vederea

separarii subiectilor mono-reactivi (reactioneaza la un singur AINS) de cei multiplii-

reactivi (reactioneaza la mai multe AINS). Rezultatele prelucrarii acestor date sunt

înfăţişate în tabelul III.

Tabelul III. AINS implicate în declansarea RAM

AINS Total- N ( N%) Mono-reactivi Multiplii-reactivi

Aspirina 64 (59,3%) 23 (35,9%) 41 (64,1%)

Ibuprofen 10 (9,3%) 2 (20%) 8 (80%)

Diclofenac 16 (14,8%) 4 (25,0%) 12 (75,0%)

Ketoprofen 17 (15,7%) 7 (41,2%) 10 (58,8%)

Piroxicam 11 (10,2%) 1 (9,1%) 10 (90,9%)

Indometacin 20 (18,5%) 5 (25,0%) 15 (75,0%)

Acetaminofen 7 (6,5%) 1 (14,3%) 6 (85,7%)

Metamizol 22 (20,4%) 8 (36,4%) 14 (63,6%)

Subiecţii mono-reactivi au fost analizaţi separat; caracteristicile demografice şi clinice

ale acestor pacienţi sunt prezentate în tabelul de mai jos (IV); analiza statistica s-a

realizat cu ajutorul testului chi patrat (pentru proportii) şi cu ajutorul testului student

pentru variabilele numerice cu distributie normala. Nu au fost observate diferenţe

semnificative.

Tabelul IV. Caracteristici demografice şi clinice ale subiectilor mono-reactivi

versus intregul lot

Toti pacienţii

(108)

Pacienţii mono-

reactivi (51)

Valoare p

Vârsta medie# 41,28 ± 13,15 41,31± 14,45 0,979

Interval mediu (luni)# 11, 94 ± 22,75 10,71 ±19,67 0,598

Femei& 70 (64,8%) 30 (58,8%) 0,217

AHC de RAM& 65 (60,2%) 29 (56,9%) 0,505

Rinita& 24 (22,2%) 13 (25,5%) 0,440

Astmul& 13 (12 %) 9 (17,6%) 0,090

Dermatita atopica& 4 (3,7%) 2 (3,9%) 0,910

Atopie& 60 (55,6%) 24 (47,1%) 0,228

Urticarie cronica& 21 (19,4%) 12 (23,5%) 0,310

(# testul student; & testul chi patrat)

Analiza tipului de reacţie indusa de AINS (tip 1 sau tip 2) la subiecţii mono-reactivi

faţa de intregul lot a generat urmatoarele rezultate:

Tabelul V. Distributia tipului de RAM la subiecţii mon-reactivi comparativ cu

intregul lot

Toti pacienţii Pacienţi mono-

reactivi

Valuare p

(chi-patrat)

RAM tip 1 88 (81,5%) 40 (78,4%)

RAM tip 2 20 (18,5%) 11 (21,6%)

Total 108 (100,0%) 51 (100,0%) 0,440

Rezultatele testelor de provocare orala efectuate cu inhibitori specifici sau selectivi de

COX-2 sunt înfăţişate în tabelul VI.

Tabelul VI. Rezultatele testelor de provocare orala cu inhibitori specifici şi selectivi

de COX-2

Nr. teste de provocare Nr. teste de provocare negative (N/N%)

Celecoxib 45 40 (88,9%)

Etoricoxib 25 22 (88,0%)

Rofecoxib 9 7 (77,8%)

Meloxicam 10 6 (60,0%)

Nimesulid 29 22 (75,9%)

Cele 20 de teste de provocare pozitive (ce au generat exclusiv urticarie rapid remisa

după administrarea de terapie antihistaminica şi corticosteroizi sistemici) au fost

inregistrate majoritar (19/95%) la subiecţi multiplii reactivi, cu RAM de tip 1.

Discuţii

88 din totalul de 108 reacţii initiale analizate au fost de tip urticarie (usoara-moderata)

şi numai 20 au fost reacţii sistemice severe. Prelucrarea statistica a datelor obtinute nu

a arătat o posibila asociaţie cu semnificaţie statistică între tipul de reacţie clinică şi

variabile demografice sau clinice ale pacienţilor exceptând inregistrarea semnificativ

superioară a antecedentelor heredo-colaterale semnificative pentru reacţii adverse

post-medicamentoase şi a atopiei la pacienţii cu reacţii de tip urticarie uşoară-

moderată.

Cel mai frecvent inductor al reacţiilor analizate a fost aspirina (64 de reacţii cauzate)

urmat în ordine de: indometacin (22), metamizol (20), ketoprofen (17), diclofenac

(16), piroxicam (11), ibuprofen (10) şi acetaminofen (7). Succesiunea enunţată derivă

atât din frecvenţa utilizării variatelor antiinflamatorii nesteroidiene în practica curentă

cât şi din potentialul de inductie a reacţiilor de hipersensibilitate cutanată. Majoritatea

subiecţilor au fost multiplu- reactivi (au reacţionat la mai multe tipuri de

antiinflamatorii nesteroidiene). Prelucrarea statistică a datelor nu a evidenţiat nici o

corelaţie semnificativă statistic între caracteristici demografice sau clinice ale

subiecţilor şi comportamentul de unic sau multiplu-reactiv.

Testele de provocare orala au fost efectuate cu inhibitori specifici sau selectivi ai

COX-2. Majoritatea rezultatelor au fost negative (stabilind buna toleranţa ). Cea mai

inaltă rata de toleranţa au avut-o inhibitorii apecifici ai COX-2 comparativ cu cei

selectivi, cap de listă fiind celecoxibul (tolerant în 88,9% dintre testele de provocare

p.o. monitorizate). Datele din literatură furnizează cifre variate în ceea ce priveşte

toleranţa acestuia la subiecţii intoleranţi la antiinflamatorii nesteroidine clasice,

rezultate pozitive ale testelor de provocare variind între 0 % şi 33%(168-174).

Concluzii

Aspirina şi alte antiinflamatorii nesteroidiene sunt frecvent implicate în declanşarea

reacţiilor de hipersensibilitate cutanată. De vreme ce mecanismul propus pentru

explicarea majorităţii reacţiilor de hipersensibilitate la AINS este legat de inhibiţia

COX-1, o nouă perspectivă clinică poate fi deschisa prin testarea toleranţei la

inhibitori de COX-2.la subiecţii intoleranţi la AINS clasice.

Testele de provocare orala au fost efectuate in studiul de fata cu inhibitori specifici

sau selectivi ai COX-2. Majoritatea rezultatelor au fost negative (demonstrând buna

toleranţa). Cea mai inaltă rată de toleranţa au avut-o inhibitorii apecifici ai COX-2

(coxibii) comparativ cu cei selectivi. Cele mai multe reacţii pozitive din cursul testelor

de provocare au fost inregistrate la pacienţii cu intoleranta multipla la AINS clasice.

Putem concluziona că majoritatea subiecţilor cu intoleranţa la AINS clasice pot să

primeasca coxibi fără a experimenta efecte secundare cutanate. Cu toate acestea, de

vreme ce unii subiecţi (ades multiplu-reactivi) pot dezvolta reacţii cutanate (unele

chiar severe asa cum este ilustrat de către prezentarile de caz urmatoare), este

recomandabila executia testului de provocare orala la coxibi în spital, sub strică

supraveghere medicală.

CORELAŢII CLINICE ŞI BIOLOGICE ÎN REACŢII CUTANATE

SEVERE INDUSE DE ANTICONVULSIVANTE

Acest studiu s-a realizat in perioada 2003- 2007 în cadrul Departamentul de

Alergologie al Spitalui Clinic Nicolae Malaxa (2004-2005) şi ulterior al Spitalului

Universitar de Urgenţa Elias (2006-2007) în strânsă colaborare cu serviciul de

alergologie al Spitalului Clinic Alexandru Obregia (Dr. Camelia Berghea).

Introducere

Reacţiile de hipersensibilitate la anticonvulsivante ocupă un loc aparte în practica

medicală prin polimorfismul formelor clinice ce crează uneori dificultăţi de diagnostic

dar mai ales prin evoluţia severă, pobil letală. Recunoaşterea lor trebuie rapid urmată

de oprirea administrării medicamentului inductor şi instituirea măsurilor terapeutice

adecvate severităţii reacţiei clinice. Problemele terapeutice sunt reprezentate nu numai

de răspunsul nesatisfăcător la corticoterapia sistemică administrată unor pacienti cu

comorbiditati posibil exacerbate de aceasta cât, mai ales, de necesitatea identificării

altui anticonvulsivant bine tolerat.

Dintre anticonvulsivante, agenţii aromatici, in mod obişnuit utilizaţi în tratamentul

epilepsiei şi ca stabilizatori de dispoziţie, sunt implicaţi cu o frecvenţa de 1 la 10.000

până la 1 la 1.000 de pacienţi în declanşarea unor reacţii de hipersensibilitate tardivă

(6). Aceastea au fost incadrate de Shear si Spielberg (7) în 1988 în “sindromul de

hipersensibilitate la anticonvulsivante - SHA”.

Studiul de faţă şi-a propus să realizeze o analiză complexa şi comparativă a

principalelor caracteristici clinice şi biologice ale reacţiilor cutanate induse de

anticonvulsivante, reacţii supravegheate in clinica noastră.

Metode

Au fost incluşi în studiu pacienţi cu reacţii cutanate severe induse de medicamente

anticonvulsivante ce au impus spitalizarea.

Pacientii incluşi au fost analizaţi prin intermediul parametrilor reacţiei acute dar şi

prin testele de provocare ulterioare, efectuate la cei ce au necesitat continuarea

tratamentului anticonvulsivant. Unii pacienţi au fost reevaluaţi în timp, în contextul

unor noi reacţii cutanate post-medicametoase.

Protocolul de evaluare a acestor pacienţi a inclus: 1) anamneza completă, 2)

parametrii clinici ai reacţiei acute, 3) parametrii biologici, 4) recoltarea şi analiza

biopsiilor cutanate- în cazuri selecţionate, 5) teste cutanate patch- când au fost

indicate, 6) teste de provocare la alt (alte) anticonvulsivant (anticonvulsivante)

Prelucrarea datelor

Fiind un studiu descriptiv, testele statistice au fost limitat folosite. Pentru a descrie

diverse variabile calitative cum sunt simptomele, latenţa aparitiei reacţiei sau

proporţia testelor pozitive au calculat procente. Pentru variabile cantitative (de

exemplu vârsta) am folosit valori medii.

Rezultate

Au fost analizate reacţiile cutanate severe induse de anticonvulsivante la 29 de

pacienţi: 16 femei (55,2%) si 13 bărbaţi (44,8%). Vârsta medie a lotului a fost de 36,5

± 2,1 ani (variind între 14 si 62 ani).

Numai 8 dintre subiecţi (27,6%) au relatat antecedente personale de reacţii cutanate

datorate anticonvulsivantelor administrate anterior.

Următoarele anticonvulsivante au fost implicate in declanşarea reacţiilor cutanate:

carbamazepina (administrată izolat sau in combinaţie cu alt anticonvulsivant),

fenobarbitalul, fenitoina, lamotrigina (administrată izolat sau in combinaţie cu alt

anticonvulsivant), oxcarbamazepina; figura 3 infăţişeaza frecvenţa reacţiilor cutanate

induse de fiecare medicament în lotul de studiu.

48,28%

6,90%

13,79%

20,69%

10,34% Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoina

Lamotrigina

Oxcarbamazepina

Figura 3. Anticonvulsivante implicate in declanşarea reacţiilor cutanate severe

Latenţa de declanşare a reacţiei cutanate a fost de 20,1 ± 4,2 zile (2-112 zile).

Afectarea cutanată severă a fost comună tuturor pacienţilor constituind criteriul

esenţial al formării lotului de studiu; rash-ul a fost intens pruriginos, cu tendinţa la

extensie, ocazional recurent, imbrăcând diverse forme semiologice, grupate astfel:

Tabelul VII. Tipuri de afectare cutanată la pacienţii incluşi in studiu

Tip de rash N N%

Rash morbiliform tipic 9 31,0%

Rash morbiliform cu evoluţie ondulantă, în pusee recurente 1 3,4%

Rash cu accentuare foliculară 1 3,4%

Rash asociat cu lezini mucoase (indiferent de localizare) ~SSJ 4 13,8%

Rash cu evoluţie catre eritrodermizare 1 3,4%

Rash cu evoluţie spre dermatită exfoliativă 2 6,9%

Rash asociat cu angioedem (indiferent de localizare) 4 13,8%

Rash insoţit de leziuni tip eritem polimorf 3 10,3%

Rash asociat cu vezicule sau bule 3 10,3%

Rash asociat cu leziuni purpurice 1 3,4%

Total 29 100,0%

Alături de reacţia cutanată, spectrul modificărilor clinico-biologice asociate este

infăţişat în tabelul următor.

Tabelul VIII. Modificări clinice şi biologice înregistrate la pacienţii studiaţi

Modificări clinice si biologice N N%

Febra (>38°C) 15/29 51,7%

Limfadenopatie 11/29 37,9%

Anomalii leucocitare

(Oricare dintre:

• Leucocite>11 X 109/l

• Limfocite atipice > 5%

• Eozinofile > 0,5 X 109/l)

18/29 62,1%

Eozinofile 8/29 27,6%

VSH> 50 mm/h 12/29 41,4%

PCR >30mg/l 21/29 72,4%

Afectare hepatica 12/29 41,4%

Afectare renala 6/29 20,7%

Considerând cele 5 criterii de diagnostic ale SHA (196):

• Rash maculopapulos cu apariţie tardivă după startul tratamentului

anticonvulsivant

• Febră (>38° C)

• Anomalii hepatice (TGP> 100U/l)

• Anomalii leucocitare

o Leucocite>11 X 109/l; Limfocite atipice >5%; Eozinofile> 0,5 X 109/l

• Limfadenopatie

Numai 9 pacienţi din cei 29 analizaţi (31%) îndeplinesc toate cele 5 criterii

diagnostice putând fi etichetaţi ca SHA, restul având 4, 3, 2 si respectiv 1 criteriu

diagnostic (rash cutanat).

Cei 15 pacienţi cu rash febril (sublotul A: temperatura >38° C) au fost comparaţi cu

restul de 14 pacienţi cu rash afebril sau subfebril (sublotul B: temperatura < 38° C).

Nu există diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte componenţa celor 2

subloturi (subiecţi cu vârste medii si cu raport femei/bărbaţi comparabile). In schimb,

pacienţii sublotului B au prezentat reacţii clinice semnificativ mai putin severe

comparativ cu cele ale pacienţilor din sublotul A (mai puţine modificări clinice şi

biologice). Severitatea inferioară a reacţiilor post-medicamentoase s-a reflectat şi în o

durata totală evolutivă semnificativ mai mică (p < 0,001) comparativ cu cea a

subiecţilor sublotului A.

Biopsiile cutanate au fost efectuate la 5 pacienţi din sublotul A. Modificările histo-

patologice au fost nespecifice, indicând uşoara vasculită la nivelul dermului şi

degenerarea hidropică a celulelor bazale, tablou histopatologic sugestiv pentru

eritemul polimorf.

Testele de provocare cu alt ACV s-au efectuat la 19-pacienţi cu epilepsie, pentru care

tratamentul cu ACV este indispensabil. Momentul execuţiei lor a fost stabilit în

colaborare cu medicul specialist (neurolog/ neuropsihiatru sau psihiatru în funcţie de

caz), în măsura posibilului după stabilizarea reacţiei post-medicamentoase. Dozele

iniţiale de ACV au fost mici (1/2 din dozele iniţiale uzuale recomandate) iar ritmul

creşterii dozelor a fost foarte lent; pacienţii au tolerat dozele totale infăţişate in tabelul

IX şi au fost urmăriţi prospectiv minim 3 luni. ACV introduse au fost cele neînrudite

cu ACV aromatice: acid valproic, gabapentina si topiramat.

Tabelul IX. ACV folosite in testele de provocare

ACV alternativ Nr. pacienţi Doza totală tolerată

Acid valproic 14 600 mg/ zi

Gabapentina 4 600 mg/zi

Topiramat 1 250 mg/zi

Discuţii

Incidenţa sindromului de hipersensibilitate indus de anticonvulsivante este apreciată

ca variind între 0,1 si 1/1000 (8); incidenţa globala a sindromului de hipersensibilitate

indus de medicamente şi raportarea sa la diferite droguri în populaţia generală nu s-a

determinat până în momentul de faţă.

Deşi SHA este mult mai frecvent decât sindromul Stevens Johnson sau necroliza

epidermica toxica, incidenţa reală rămâne neprecizată datorită prezentării clinice

variabile cu trăsături clinice şi anomalii de laborator diverse, generând uneori

raportări imprecise; oricum el este subdiagnosticat în multe ţări.

Studiul de faţa analizează cele 29 de cazuri de reacţii cutanate severe induse de

anticonvulsivante (16 femei şi 13 bărbaţi cu vârsta medie de 36,5 ani). Numai 8 dintre

ei au avut in antecedente RAM la ACV. ACV implicate au fost (in ordinea

descrescândă a frecvenţei): carbamazepina, lamotrigina, fenitoina, oxcarbamazepina,

fenobarbitalul.

Analiza dozelor folosite a indicat în cazul lamotriginei 3 dintre cele 6 reacţii ca având

loc în faza de escaladare a dozelor. Multe din rezultatele obţinute au fost raportate la

cele ale grupului japonez coordonat de Tetsuo Shiohara (9), cu multe preocupări,

experienţă şi publicaţii în domeniul sindromului de hipersensibilitate indus de

anticonvulsivante. Autorii menţionaţi nu au remarcat o predilecţie de apariţie în raport

cu vârsta, sexul, sau antecedentele personale de RAM.

Diagnosticul SHA este eminamente clinic, bazându-se pe istoricul de expunere la

ACV si examinarea clinică. Pentru clinicianul familiarizat cu acest tip de reacţii,

diagnosticul pozitiv al unui pacient tratat cu anticonvulsivante care prezintă o reacţie

cutanata severă (cel mai ades rash maculo-papulos ) însoţită de febră, limfadenopatii

şi anomalii de laborator semnificative (ex. leucocitoza, eozinofilia, prezenţa

limfocitelor atipice, citoliza hepatica) poate fi facil.

Sistematizarea criteriilor de diagnostic pozitiv propuse de grupul japonez (9) uşureaza

abordarea acestui capitol din punct de vedere didactic; în realitate însă, considerând

exclusiv pacienţii care indeplinesc cele 5 criterii diagnostice enunţate, numai 9 din cei

29 de pacienţi cu reacţii cutanate severe induse de ACV (şi din 15 pacienţi cu rash

febril) ar putea fi etichetaţi ca si SHA. Mai mult decât atât, folosirea termenului de

sindrom DRESS ar exclude 21-dintre cei 29 de subiecţi analizaţi (numai 27,6% dintre

pacienţi au eozinofilie serică).

Analiza tipurilor de reacţii induse de diferitele anticonvulsivante nu a putut identifica

un “pattern” specific unui anume anticonvulsivant. Observaţia că lamotrigina

generează reacţii clinice rar însoţite de eozinofilie (1/6) concordă cu datele din

Farmacovigilenţa franceză (FF) sau cu cele din literatura de profil (LP) (10).

Afectarea renală nesemnalizată in literatură în cazul lamotroginei, nu a fost intâlnita în

lotul nostru nici pentru fenitoină sau oxcarbamazepină.

Din păcate, în absenţa “standardului de aur” pentru diagnosticul etiologic, testele de

transformare limfoblastică (TTL) şi patch testele rămân singurele metode posibile de

confirmare cauzală. In general valoarea lor predictivă pozitiva este buna dar

rezultatele negative nu pot exclude posibilitatea reacţiei de hipersensibilitate. Patch

testele pot fi in mod particular utile în situaţii clinice incerte cauzal; agravarea reacţiei

de hipersensibilitate prin utilizarea unui alt anticonvulsivant poate fi interpretată atât

ca o reacţie de hipersensibilizare la acesta din urmă (posibil prin reactivitate

incrucişata) dar şi în contextul cursului natural al SHA cu accentuarea paradoxală a

simtomelor după oprirea anticonvulsivantului posibil inductor.

Piatra de incercare pentru orice clinician rămâne administrarea controlată a unui alt

znticonvulsivant la subiecţii la care afecţiunea de baza o impune. Ideal la distanţa de

episodul acut, uneori însa mai devreme când situaţia clinică o impune, testele de

provocare trebuie efectuate cu acid valproic, gabapentină sau topiramid,

anticonvulsivante cu un risc asumat mic de reacţii de hipersensibilitate tardivă.

Concluzii

Cazurile studiate au relevat heterogenitatea tabloului clinic în reacţiile cutanate severe

induse de anticonvulsivante; însuşi tabloul cutanat a fost extrem de variat (9 tipuri de

afectare cutanata în cele 29 de cazuri prezentate). Afectarea altor organe nu a

demonstrat un “pattern” pentru un anticonvulsivant anume.

Folosirea termenului diagnostic de sindrom DRESS restricţioneaza includerea ca atare

a formelor clinice neînsoţite de eozinofilie serică; conform definiţiei sindromului de

hipersensibilitate indus de anticonvulsivante (SHA) de către grupul japonez de

consens asupra reacţiilor la anticonvulsivante (9), utilizarea celor 5 criterii diagnostice

ar fi diagnosticat numai 9 dintre cele 29 cazuri studiate.

In aceste condiţii considerăm includerea ca potenţial SHA a oricărui rash febril indus

de către anticonvulsivante. Rash-urile afebrile sau subfebrile au demonstrat aparteneţa

la reacţii semnficativ mai puţin severe (anomalii clinice şi biologice semnificativ mai

mici). Lipsa febrei şi intervalul de timp de apariţie mai scurt sunt 2 factori de predicţie

a severităţii mai mici a reacţiei.

Diagnosticul clinic rămâne esenţial în situaţia în care sensibilitatea altor teste

diagnostice in vitro (teste de transformare limfoblastică) sau in vivo (patch teste) este

nesatisfăcătoare. Acestea din urmă, având o valoare predictivă pozitivă buna, pot fi

folosite în situaţii incerte cauzal.

Management-ul SHA trebuie realizat de către clinicieni experimentaţi în reacţii post-

medicamentoase şi în mod special în cele determinate de anticonvulsivante. Tabloul

clinic sever, reactivitatea incrucişată mare dovedită de compuşii aromatici dar şi

posibilitatea dezvoltării de noi sensibilizări la compuşi medicamentoşi administraţi

corect sau empiric (până la diagnosticul pozitiv) în cursul SHA necesită experienţă în

abordare şi cooperare interdisciplinară cu specialişti neurologi, psihiatrii,

neuropsihiatrii.

Bibliografie selectiva

1. JOHANSSON SGO et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the

Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organisation, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6

2. ABERER W, BIRCHER A, ROMANO A, BLANCA M, CAMPI P, FERNANDEZ J et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003;58:854–863

3. ROMANO A, BLANCA M, TORRES MJ, BIRCHER A, ABERER W, BROCKOW K et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to beta-lactam antibiotics. Allergy 2004;59:1153–1160

4. SAINTE-LAUDY J, et al. Analysis of membrane expression of the CD63 human basophil activation marker. Applications to allergologic diagnosis.Allerg Immunol (Paris) 1994;26:211-4

5. SABBAH, A AND SAINTE-LAUDY, J. Flow Cytometry applied to the analysis of Lymphocyte and Basophil activation. ACI International 1996;8/4:116-9

6. KNOWLES SR, SHAPIRO LE, SHEAR NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999;21: 489-501

7. SHEAR NH, SPIELBERG SP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome, in vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988; 82: 1826-32

8. GRUCHALLA RS. Drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:S548-59

9. SHIOHARA T, TAKAHASHI R, KANO Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome and viral reactivation, in Drug Hypersensitivity. Pichler, WJ Ed Karger, 2007

10. PEYRIERE H ET AL. Pharmacovigilance Centers: Variability in the clinical pattern of cutaneous side effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br. J. Dermatol 2006; 155: 422-428