lucrare de diploma - alergiile
DESCRIPTION
medicina, alergologieTRANSCRIPT
Capitolul I
I.1 Generalităţi
Bolile alergice nu reprezintă o noutate, primele referiri la acestea fiind date cu
aproximativ 3000 de ani în urmă, dar ultimul secol a adus progrese uriaşe în identificarea
sindroamelor clinice, în descifrarea mecanismelor fiziopatologice şi în nuanţarea
terapeutică. Cu toate acestea, în loc să se constate o scădere a prevalenţei acestora,
statisticele arată contrariul.
Se constată o frecvenţă din ce în ce mai ridicată a afecţiunilor alergice şi a celor
cu componentă imunologică. Pe de altă parte îmbunătăţirea statutului socio–economic şi
a educaţiei sanitare determină creşterea adresabilităţii la medic a populaţiei cu astfel de
afecţiuni.
Din aceste motive, alergologia şi imunologia clinică pot fi considerate o
specialitate a viitorului. Deja se cunoaşte rolul important al sistemului imun în
patogeneza a numeroase afecţiuni şi pe măsură ce cercetările vor continua, numărul
acestora va fi în continuă creştere. Este o adevărată provocare să poţi pune în practică
rezultatul acestor cercetări şi să poţi trata cu succes afecţiuni a căror fiziopatologie,
odinioară, de cele mai multe ori nu era cunoscută în totalitate şi care cel mai adesea
beneficiau de un tratament cel mult simptomatic.
S-a demonstrat fără echivoc rolul factorilor genetici în patogenia bolilor alergice.
Unele alergii se transmit printr-un mecanism autozomal recesiv. Fiind poligenice, se
moşteneşte o predispoziţie genetică pentru apariţia ulterioară a bolilor, în asociere cu
acţiunea factorilor de mediu.
Într-un sistem poligenic, există gene similare, convergente asupra aceluiaşi
caracter. Din acest motiv, pentru ca ingineria genetică să poată interveni în mecanismul
acestor predispoziţii, este necesar să se cunoască localizarea şi funcţia fiecăreia dintre
cele 3500 de gene din organismul uman.
Factorii de mediu sunt cei care au o influenţă decisivă asupra apariţiei alergiilor.
Printre aceştia se numără: expunerea precoce şi susţinută la trofalergene ( alune, soia,
crustacee ) şi pneumalergene, poluarea ( SO2, NO2, ozon ), vaccinările extensive şi
mediul hiperprotector.
1
O altă sursă de alergene potente o reprezintă animalele de companie, al căror
principal rezervor de alergene este blana. În populaţia generală, sensibilizarea la
alergenul felin major este de 2-30%, iar în rândul copiilor cu rinită sau astm bronşic,
limitele sunt între 15 şi 50.
De asemenea, dezvoltarea spectaculoasă a industriei farmaceutice a determinat o
creştere a incidenţei reacţiilor adverse, dintre care 6-10% sunt alergii medicamentoase.
Medicamentele cel mai des implicate sunt: antibioticele, antiinflamatoarele nesteroidiene,
anestezicele, substanţele de contrast iodate. Cele mai comune determinări sunt cele
cutanate, dar orice organ sau sistem poate fi atins.
Poluarea intensă din marile aglomeraţii urbane este un factor de risc în
dezvoltarea bolilor atopice. În plus, igiena precară din locuinţele persoanelor cu un nivel
socio-economic scăzut creează premisa înmulţirii necontrolate a acarienilor,
mucegaiurilor şi gândacilor de bucătărie. Până la 70% din populaţia urbană este
sensibilizată de gândacii de bucătărie care constituie o cauză majoră de alergie
respiratorie. Ventilaţia artificială ( prin sisteme de aer condiţionat şi climatizare ) este
incriminată în dezvoltarea unei patologii care mimează alergia: conjunctivită, rinită, astm.
O parte din bolile alergice au evoluţie autolimitată. Bolile cronice însă necesită
terapie de lungă durată, uneori întreaga viaţă. Măsura terapeutică majoră este întreruperea
contactului cu alergenul incriminat, însă acest lucru este imposibil în multe cazuri. Din
fericire, ca rod al cercetărilor din ultimii ani, clinicienii dispun în momentul actual de o
varietate mare de medicamente ce permit, în general, un bun control al bolii.
2
I.2 Clasificarea tipurilor alergice de sensibilizare
În 1963 Coombs şi Gell prezentau faimoasa lor clasificare a fenomenelor de
hipersensibilizare, cu aplicare la sindroamele alegice umane. Autorii atrăgeau atenţia de
la început, că în bolile alergice, procese diferite pot să apară la acelaşi bolnav şi chiar în
aceeaşi leziune, de aceea îşi propuneau să clarifice mecanismele importante, ce intervin la
apariţia sindromului clinic.
Gell şi Coombs au împărţit starea de hipersensibilizare în patru tipuri astfel: Tipul
I, Tipul II, Tipul III, Tipul IV, hipersensibilizarea caracteristică individuală,
manifestându-se numai la al doilea contact cu antigenul ( alergenul ) particular. Cele
patru tipuri de sensibilizare pot fi foarte diferite unul de altul, obişnuit ele nu sunt însă
strict izolate, mai multe tipuri putând fi implicate în acelaşi sindrom sau proces.
Tipul I, denumit şi hipersensibilizare imediată este iniţiat de alergeni fiind
dependent de IgE. Cuplarea alergenilor cu IgE care acoperă suprafaţa unor celule ca:
mastocite, bazofile, antrenează pornirea mecanismului celular şi eliberarea de mediatori
farmacologici preformaţi ( histamina ) sau formaţi apoi, care vor acţiona în sensul
apariţiei unei reacţii inflamatorii acute – inflamaţia alegică – şi clinic, prin manifestările
de tip: astm bronşic alergic, urticaria, rinita şi conjunctivita alergică, şocul anafilactic,
dermita atopică. Clasic se admite că tipul I de reacţii alergice includ Anafilaxia, pe de o
parte, Atopia, pe de altă parte.
Tipul II este cel de hipersensibilizare citotoxică; anticorpii ce intervin în reacţie
sunt legaţi de antigen direct pe celulă, ducând astfel la fagocitoză, la moartea celulară sau
la liză imediată, prin intervenţia componentelor proteice ale complementului; obişnuit
este vorba despre anticorpi ce reacţionează cu un component antigenic al celulei sau al
unui element tisular sau de un antigen ori hapten intim legat de ţesut, distrugerea acestuia
apărând în prezenţa complementului sau a celulelor mononucleare. Anticorpii, în acest tip
de leziune sunt IgG sau IgM. În acest tip sunt incluse reacţiile de transfuzie, boala
hemolitică a nou-născutului şi purpura, anemia hemolitică, granulocitopenia ( adesea
apărută ca urmare a sensibilizării prin haptene – medicamente ), rejecţia de homogrefă, ca
şi bolile tiroidei ( şi a altor organe ) rezultate din reacţia anticorpului cu celulele tisulare,
ce pot duce la stimulare.
3
Tipul III apare atunci când se formează complexe între antigen şi anticorpi, cu
moderat exces de antigen; aceste complexe nu precipită, ci rămân solubile, devenind
astfel toxice pentru ţesuturi după precipitare. Precipitarea complexelor antigen-anticorp
nu cauzează toxicitate locală, ele putând fi clarificate prin fagocitoză; exceptează de la
această regulă doar concentrarea foarte mare locală, sau apariţia lor lângă membrane cu
funcţii principale şi esenţiale aşa cum ar fi membrana bazală glomerulară. În acest tip de
reacţie alergică se încadrează boala serului.
Tipul IV este denumit şi reacţie de hipersensibilizare mediată celular sau întârziată
deoarece apare tardiv după acţiunea agresorului şi pentru că induce un flux mare celular
de limfocite sensibilizate ce eliberează limfokine. Limfokinele sunt substanţe solubile ce
au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii în zona de agresiune: macrofage,
neutrofile, eozinofile. Infiltraţia celulară dă aspectul de inflamaţie a zonei. Acestui tip de
reacţie, ca forme clinice, îi aparţin tuberculoza, fenomenul de rejecţie de grefă,
dermatitele de contact.
4
I.3 Alergenii
Alergenii sunt definiţi ca antigeni capabili să inducă formarea de anticorpi IgE
atunci când sunt inhalaţi, înghiţiţi sau injectaţi. Aceştia sunt de obicei proteine sau
glicoproteine; mai rar pot fi polizaharide sau substanţe cu greutate moleculară mică ( de
exemplu unele medicamente ). Majoritatea alergenilor au o greutate moleculară cuprinsă
între 20000 şi 40000 daltoni. Limitele sunt 5000 ( de imunogenitate ) şi 6000 daltoni ( de
penetrabilitate ).
Studiul extractelor alergenice au evidenţiat un număr mare de molecule
alergenice. Unele sensibilizează numai un număr mic de pacienţi ( alergeni minori ),
altele evocă un răspuns IgE la majoritatea acestora ( alergeni majori ).
O moleculă de alergen are mai mulţi epitopi ( determinanţi antigenici ). Aceştia
sunt polipeptide de dimensiuni mici ale moleculei proteice. Pacienţii diferă în răspunsul
la diferiţi alergeni şi la diferiţi epitopi ale aceleiaşi molecule de alergen. Unii alergeni
prezintă asemănări, explicând reacţiile încrucişate, ca în cazul polenurilor diferitelor
graminee.
Alergenii care declanşează cel mai frecvent afecţiuni alergice sunt cei inhalativi şi
alimentari. Clinic, majoritatea reacţiilor alergice au loc la polen, acarieni din praful de
casă, spori de mucegai, epitelii de animale, medicamente, venin de insecte.
Polenul reprezintă celula sexuală masculină, fiind produs numai de plantele cu
seminţe. Simptomele sunt cauzate mai ales de plantele polenizate de vânt, care eliberează
cantităţi abundente de polen cu dimensiuni mici ( 1-50µm ), deseori în apropierea
localităţilor. Plantele polenizate de insecte ( flori colorate, ca de exemplu crizantema)
produc un număr restrâns de granule mari. De aceea acuzele apar numai prin contact
apropiat.
Praful de casă reprezintă un material biologic complex, conţinând acarieni, peri şi
scuame umane şi animaliere, pene, fungi, materiale textile, resturi alimentare, detritusuri
de insecte. Sursa alergenică majoră din praful de casă sunt fecalele acarienilor
( Dermatophagoides pteronissinus şi farinae ). Aceştia se hrănesc cu celule cutanate
umane descuamate, fiind concentraţi în pat ( perne şi saltea ) şi în jurul acestuia
( covoare, mobilă tapiţată, îmbrăcăminte, draperii, obiecte mici ). Se dezvoltă intens în
5
microclimat umed, concentraţia lor maximă fiind atinsă în lunile iulie-august. Acarienii
cauzează morbiditate ridicată. În unele regiuni cu umiditate ridicată ale Europei, până la
80% din copiii şi tinerii astmatici au teste cutanate pozitive la antigeni de acarieni.
Fungii ( mucegaiuri, ciuperci, drojdii ) sunt organisme eucariote cu perete rigid.
Neavând clorofilă, depind de glucidele externe din materialul vegetal şi animal. Sunt cei
mai răspândiţi aeroalergeni din natură. Necesită umiditate ridicată şi temperatură
ambiantă de peste 10°C. Au un rol important ecologic, prin conversia deşeurilor organice
în humus. Produc un număr impresionant de spori, care pot fi purtaţi de vânt la distanţe
mari.
Inhalaţi în cantitate mică, fungii induc sinteza de IgE ( astm, rinită ), iar în
cantitate mare induc sinteza de IgG ( aspergiloza bronhopulmonară, dacă sursa este în
bronşii şi alveolită alergică extrinsecă, dacă sunt inhalaţi din exterior ).
Aeroalergenii animalieri includ produşi ai glandelor sebacee, celule epiteliale
descuamate, proteine serice excretate prin urină, salivă sau fecale.
La persoanele sensibilizate, perii de pisică şi câine produc simptome dramatice.
Alergenii nu au specificitate de rasă. Ei pot fi introduşi în casele celor care nu au animale
prin intermediul hainelor.
Alergia la părul de cal a scăzut în importanţă.
Rozătoarele ( şoareci, cobai, hamsteri, iepuri ) sunt surse potente de alergeni
conţinuţi preponderent în urină. Aceştia pot sensibiliza până la 20% din personalul de
laborator expus. În multe locuinţe, sunt colocatari iubiţi şi respectaţi, în special de copii.
Gândacii de apartament sunt alergeni importanţi în aglomerările urbane cu nivel
socio-economic scăzut.
Alergia la pene este datorată în special contaminării cu acarieni. Prin expunerea
masivă la excremente de păsări, crescătorii prezintă riscul de a dezvolta astmă şi alveolită
alergică extrinsecă.
Daphnia ( „purecele de baltă” ), artropod folosit frecvent ca hrană pentru peştii de
acvariu, este un sensibilizant potent.
Veninul de himenoptere ( albina, viespea ) conţine o mixtură de peptide, de
compuşi vasoactivi cu greutate moleculară mică şi proteine. Acestea din urmă sunt
alergene. Veninul de albină conţine în plus melitină, iar cel de viespe antigenul 5, care
6
sunt alergenice. Persoanele alergice la venin de albine nu sunt, de obicei, reactive la cel
de viespe.
7
Capitolul II – Boli alergice
II.1 Rinitele
Definiţie
Rinita reprezintă inflamaţia mucoasei nazale, manifestată prin unul sau mai multe
simptome: rinoree, strănut, prurit, congestie nazală.
Clasificarea
- alergice: - sezoniere
- perene
- infecţioase: - acute
- cronice ( specifice şi nespecifice )
- altele: - idiopatice
- non-alergice
- ocupaţionale
- hormonale
- induse medicamentos
- iritative
- alimentare
- emoţionale
- atrofice
RINITA ALERGICĂ SEZONIERĂ
Rinita alergică sezonieră, polinoza sau febra de fân este cauzată de alergia la
polen. Polenul se depune pe conjunctive şi este reţinut de filtrul nazal, iar în cazul
dimensiunilor sub 10 µm poate ajunge şi la nivel bronşic. Cele trei surse de alergeni
polenici sunt pomii, ierburile şi buruienile.
8
Incidenţa
Rinita alergică sezonieră debutează în copilărie sau adolescenţă, simptomele
rămân staţionare 2-3 decenii, se ameliorează considerabil în jurul vârstei de 50 de ani şi
dispar complet la bătrâneţe.
Simptome
- prurit nazal
- strănuturi
- rinoree apoasă
- prurit faringian şi otic ( explicat prin scurgerea polenului din nas )
- congestia nazală
- prurit şi congestie oculară ( sunt constante )
- crize sezoniere de astm ( la pacienţii cu alergie severă )
Severitatea simptomelor oculare şi nazale depind de concentraţia circadiană a polenului.
De obicei aceasta este mare în zilele însorite şi uscate, şi scăzută în zilele ploioase şi reci.
Diagnosticul
Diagnosticul rinitei sezoniere alergice la polen este uşor datorită periodicităţii
caracteristice. Testele cutanate sunt de obicei suficiente pentru confirmarea
diagnosticului.
Tratament
1. evicţia
2. farmacoterapia:
- formele uşoare cu simptome rare se tratează cu antihistaminice ( orale
sau topice ) sau profilactic cu cromoglicat;
- formele moderate şi severe cu simptome zilnice sunt stăpânite eficient cu
spray nazal cu corticosteroizi în combinaţie cu picături oculare ( antihistaminice sau
cromoglicat );
9
3. imunoterapia este eficientă, dar opiniile diferă cu privire la indicaţii.
Majoritatea specialiştilor opiniază că imunoterapia trebuie luată în considerare numai în
cazul în care a fost necesară corticoterapia sistemică pentru a controla simptomele.
4. tratamentele ieftine, care includ un antihistaminic clasic cu asocierea
prednison-ului în perioadele de vârf.
RINITA PERENĂ
Incidenţa
Spre deosebire de rinita alergică, ce debutează de obicei în copilărie, rinita non-
alergică se instalează la vârsta adultului. Evoluţia rinitei perene este capricioasă şi mai
puţin favorabilă în comparaţie cu rinita alergică sezonieră.
Simptome
Simptomele sunt în general identice cu cele ale rinitei sezoniere, dar pruritul
ocular este mai rar şi blocajul nazal mai exprimat.
Unii pacienţi acuză predominent strănut şi rinoree apoasă, iar la alţii predomină
blocajul şi secreţiile nazale. Unii pacienţi, în special bărbaţii în vârstă, acuză numai
rinoree apoasă.
Severitatea rinitei se poate aprecia prin numărul strănuturilor, a suflării nasului şi
a duratei zilnice a simptomelor.
Diagnostic
1. faţa şi nasul extern. Copiii prezintă frecvent grimase prin care încercă să-şi
calmeze pruritul nazal. Dacă obstrucţia este severă pacientul respiră numai pe gură, fiind
astfel predispus la arc palatin înalt şi modificări dentare. Frecarea verticală a nasului
pentru calmarea pruritului, duce la formarea unei plici transversale în treimea inferioară a
nasului.
2. rinoscopia
3. testele cutanate
10
4. CT este o metodă excelentă de precizare a anomaliilor anatomice, polipilor
nazali, sinuzitei şi pentru diagnosticul diferenţial. Este indicat în cazuri selectate: a)
simptome cronice severe; b) pentru excluderea malignităţii; c) înainte de intervenţia
chirurgicală.
5. citologia nazală este utilă în diferenţiarea rinitei infecţioase de cea non-
infecţioasă, şi a celei eozinofilice de cea non-eozinofilică.
Tratament
1. evicţia
2. farmacoterapia. Medicamentele utilizate în tratamentul rinitelor acţionează
diferenţiat asupra simptomelor;
3. imunoterapia
4. chirurgia cornetelor poate fi utilă în rinita non-alergică la care medicaţia nu
controlează suficient simptomele.
11
II.2 Astmul bronşic
Astmul este dificil de definit în termeni exacţi, dar are o serie de trăsături
caracteristice. Acestea pot fi rezumate în zece puncte:
- episoade de dispnee şuierătoare
- obstrucţia căilor aeriene, creşterea rezistenţei la flux, disfuncţie ventilatorie de
tip obstructiv
- modificări rapide şi considerabile ale funcţiilor pulmonare
- frecvente episoade nocturne
- reversibilitate semnificativă după bronhodilatatoare β2 simpaticomimetice
- reversibilitate semnificativă după steroizi
- perioade asimptomatice
- alergia este frecventă
- inflamaţie eozinofilică
- hiperreactivitate bronşică.
Prevalenţa
Prevalenţa astmului, proporţia formelor severe şi mortalitatea prin astm sunt în
creştere.
Alergia este un factor predispozant important, dar numai în copilărie. Astmul
debutat în copilărie este de obicei alergic, pe când cel debutat la vârsta adultă este de
regulă non-alergic.
Factorii de risc
Factori predispozanţi
În astm, este foarte caracteristică creşterea reactivităţii bronşice la o serie de
stimuli care pot declanşa simptomele. Unii stimuli provoacă atacul ( favorizanţi ), alţii
agravează boala ( cauzali ).
Factori cauzali
Frecvent, inflamaţia este indusă prin mecanism alergic. Sensibilizarea este mai
des întâlnită la acarieni şi pisică, şi mai rar la mucegai, câine şi polen.
12
Datele referitoare la alţi factori cauzali posibili, ca sesnsibilizanţii profesionali,
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, aditivi alimentari şi infecţiile virale ale
căilor aeriene sunt contradictorii.
Factori favorizanţi
Prezenţa acestora favorizează apariţia bolii sub acţiunea factorilor cauzali. Cei
mai importanţi sunt aerul rece, hiperventilaţia, efortul fizic, râsul, emoţiile,
medicamentele β-blocante, fumatul activ şi pasiv, poluarea atmosferică.
Simptome
Din punct de vedere clinic, astmul este caracterizat de bronhoobstrucţie, care este:
- variabilă
- reversibilă
- uşor declanşabilă.
Criza de astm este descrisă ca episoade recurente de constricţie toracică, dispnee
expiratorie, şuierături ( wheezing ), expectoraţie vâscoasă în cantitate redusă, tuse.
Atacul de astm ( exacerbarea astmului ) este caracterizat de creşterea duratei,
intensităţii şi frecvenţei crizelor. Simptomele nu dispar complet între crize şi creşte
consumul de medicamente.
Termenul de stare de rău astmatic ( atac sever şi prelungit de astm care nu
reacţionează la adrenalină ) a fost înlocuit cu termenul de exacerbare severă de astm cu
iminenţă de stop respirator.
Aprecierea severităţii
Astmul este clasificat în patru trepte de severitate, definite prin frecvenţa şi
gravitatea simptomelor diurne şi nocturne şi prin modificarea unor parametrii respiratori
funcţionali.
13
Tabel II.2.1
Simptome Simptome nocturne PEF faţă de ideal
Variabilitate PEF
TREAPTA 4
Sever
Persistent
permanente
activitate fizică
limitată
frecvente
≤60%
›30%
TREAPTA 3
Moderat
Persistent
zilnice
exacerbările
afectează activitatea
fizică
›1 pe săptămână
60-80%
›30%
TREAPTA 2
Uşor
Persistent
cel puţin de 2 ori pe
săptămână dar nu
zilnic ›2 pe lună
≥80%
20-30%
TREAPTA 1
Intermitent
mai puţin de 1 pe
săptămână
asimptomatic, PEF
normal între crize
≤2 pe lună
≥80%
‹ 20%
Tratament
Astmul nu poate fi vindecat.
Scopul tratamentului este obţinerea controlului, acesta din urmă putând fi realizat
prin:
- identificarea şi evitarea factorilor cauzali
- tratament medicamentos adecvat de lungă durată
14
- tratament prompt al exacerbărilor
- educarea pacientului
În principiu, se dispune de două tipuri de medicamente antiasmatice:
antiinflamatoare şi bronhodilatatoare, a căror administrare se face de preferat pe cale
inhalatorie, datorită efectului mai rapid, a eficacităţii crescute şi a efectelor secundare
reduse.
Tratamentul inhalativ se aplică prin:
- aerosoli presurizaţi dozaţi ( cu sau fără spacer )
- aerosolii de pulbere uscată
- aerosolii apoşi nebulizaţi
Medicaţia preventivă pe termen lung
1.Corticosteroizii au un spectru antiinflamator larg, fiind motivul efectului
benefic în astm. Principalii reprezentanţi pentru administrarea pe cale inhalatorie sunt
beclometazona, budesonid, fluticazona, iar pentru terapia sistemică prednison,
prednisolon, metilprednisolon, dexametazona.
La administrarea inhalativă efectele secundare sunt minime. Candidoza bucală
poate fi prevenită prin folosirea spacer-lor şi clătirea gurii după administrare. Se tratează
cu antimicotice şi nu impune oprirea tratamentului.
Tratamentul preventiv cu corticosteroizi topici reprezintă cea mai eficientă terapie
a astmului. Eficienţa este ridicată înlocuind la majoritatea pacienţilor steroizii orali.
Efectul asupra simptomelor începe la câteva zile de la tratament, eficacitatea
maximă stabilindu-se la 3-6 luni de la administrare.
Corticoterapia sistemică îndelungată se asociază întotdeauna cu efecte secundare
severe, de aceea rămâne de ultimă instanţă, şi întotdeauna asociată corticoterapiei
inhalative.
2. Cromoglicatul disodic şi nedocromilul au proprietăţi antiinflamatorii slabe ⁄
moderate. Se administrează numai pe cale inhalativă. Necesită aplicare regulată de 4 ori
pe zi. Este indicat în tratamentul profilactic înainte de expunere la alergeni şi în astmul
indus de efort.
3. β2-mimeticele cu acţiune de lungă durată sunt reprezentate de preparate
inhalative ca salmeterolul şi formoterolul. Au acţiune bronhodilatatoare prelungită ( peste
15
12 ore ) prin stimularea receptorilor β2. Sunt foarte eficiente în controlul simptomelor
nocturne. Nu se administrează în monoterapie, necesitând terapie de fond cu
corticosteroizi inhalativi. Medicaţia crizelor necesită suplimentare cu un betastimulent cu
acţiune scurtă.
4. Teofilina cu acţiune prelungită are efect bronhodilatator moderat pe termen
lung cu debut în câteva ore. Acţiunea antiinflamatoare nu este bine documentată.
5. Ketotifenul are proprietăţi antialergice ( prin inhibarea activării mastocitului ).
În astm, documentarea efectului nu este convingătoare, de aceea prescrierea acestuia nu
este recomandată.
Medicaţia simptomatică cu acţiune rapidă
Această grupă cuprinde medicamente destinate pentru ameliorarea rapidă a
simptomelor ( crizelor de astm ).
1. β2-mimeticele cu acţiune de scurtă durată au acţiune bronhodilatatoare
rapidă, dar de scurtă durată ( 4-6 ore ). Stimulează receptorii β2 adrenergici. Sunt
reprezentate de fenoterol, salbutamol, terbutalină, albuterol. Administrarea inhalativă
asigură un efect mai rapid şi mai intens şi efecte secundare mai puţin importante. Este
medicaţia preferată pentru ameliorarea rapidă a simptomelor.
2. Anticolinergicele reprezentate de bromura de ipratropiu şi bromura de
oxitropiu se administrează exclusiv pe cale inhalatorie.
3. Teofilina
4. Adrenalina ( se foloseşte rar ).
16
II.3 Conjunctivitele alergice
Conjunctivitele alergice se pot manifesta izolat sau în cadrul unor manifestări
alergice sistemice.
Clasificare
- conjunctivita alergică acută
- conjunctivita alergică cronică
- keratoconjunctivita atopică
- keratoconjunctivita vernală
- conjunctivita cu papile gigante
- conjunctivita de contact
Incidenţa cea mai mare o au conjunctivitele alergice sezoniere şi perene.
Forme de conjunctivită alergică
1. Conjunctivita alergică acută ( CAA ), este reprezentată în principal de
conjunctivita sezonieră, cea mai frecventă conjunctivită alergică. Acuzele majore constau
în: prurit ocular, lăcrimare, vedere înceţoşată.
2. Conjunctivita alergică cronică ( CAC ) este cauzată de alergeni pereni. Apare
cu precădere la adulţi. Antecedentele, simptomele şi semnele clinice seamănă cu cele din
CAA, putându-se asocia secreţie de mucus şi fotofobie.
3. Keratoconjunctivita atopică ( KCA ) debutează de obicei în adolescenţă. Este
perenă, cu exacerbări iarna. Există o corelaţie strânsă între KCA şi dermatita atopică.
Acuzele principale constau în senzaţia de arsură oculară, fotofobie şi prurit ocular.
4. Keratoconjunctivita vernală ( KCV ) este simptomatică de primăvara până
toamna. Apare mai ales la copii. Pruritul este intens şi permanent.
5. Conjunctivita cu papile gigante ( CPG ) are la bază o inflamaţie cronică
cauzată de lentilele de contact şi protezele oculare. Pacienţii cu CPG prezintă discomfort,
durere şi prurit ocular după îndepărtarea lentilelor şi protezelor, lăcrimare.
6. Conjunctivita de contact este cauzată cel mai des de săpunuri, creme, loţiuni,
cosmetice, medicamente topice ( antibiotice, antiinflamatorii, antihistaminice ).
17
Tratament
- evitarea alergenului
- comprese reci
- aplicarea „lacrimilor artificiale” ( asigură îndepărtarea şi diluarea alergenilor cu
care ochiul a ajuns în contact )
- decongestionant local
- antihistaminice administrate pe cale generală sau local
- cromoglicat disodic ( are efect maxim după 15 zile )
- imunoterapia ( în conjunctivitele sezoniere şi perene asociate cu rinită sau astm )
- corticosteroizi topici ( indicaţi numai în situaţii severe şi persistente)
18
II.4 Urticaria şi angioedemul
Pe parcursul vieţii, aproximativ 10-15% din populaţia generală prezintă una sau
mai multe episoade de urticarie.
Urticaria şi angioedemul pot să apară oriunde pe corp. Leziunile urticariene sunt
de obicei multiple, fără o distribuţie sistematizată, tipică. Angioedemul poate fi localizat
sau difuz. Urticaria şi angioedemul pot să apară separate sau împreună.
Convenţional, urticaria este împărţită în acută şi cronică. Diagnosticul de urticarie
cronică se referă la leziunile recurente cu o durată peste 6 săptămâni. Spre deosebire de
urticaria cronică ( în care în peste 75% din pacienţi factorul cauzal rămâne nedefinit şi
apare la persoane mai în vârstă ), cea acută deseori este mediată de IgE şi apare la tineri.
Urticaria şi angioedemul alergice sunt declanşate mai frecvent de alimente,
medicamente şi înţepături de insecte.
Alimentele sensibilizante mai importante sunt ouăle, laptele, nucile, alunele şi
peştele, iar dintre medicamente: derivaţii de penicilină, cefalosporinele, sulfonamidele,
streptokinaza.
Majoritatea cazurilor de urticarie-angioedem nu au un mecanism imun subiacent.
Tipuri de urticarie-angioedem
1. Urticaria la frig este frecventă. Apare la schimbări bruşte de temperatură ale
mediului ambiant. Rar poate fi fatală ( înnot în apă rece ).
2. Urticaria solară apare de obicei la copii şi cuprinde extremităţile sau zonele
expuse la soare.
3. Urticaria colinergică apare la efort, emoţii şi temperaturi ridicate.
4. Mastocitoza denotă prezenţa numărului crescut de mastocite în diferite organe
( piele, oase, sistem digestiv ). Este mai frecventă la copiii mici. Mastocitoza cutanată
izolată ( urticaria pigmentosa ) este forma cea mai frecventă, fiind declanşată de
modificări de temperatură, efort fizic, băi fierbinţi, stres, medicamente.
5. Vasculitele imune se pot prezenta cu erupţii cutanate similare cu cele din
urticaria comună, dar persistă peste 24-72 ore.
19
6. Angioedemul ereditar are o incidenţă familială ridicată, apare de obicei în
copilărie.
Poate afecta orice regiune cutanată, tractul respirator şi digestiv. Atacul apare
spontan sau în urma unor traumatisme minore. Edemul este sensibil, dar nu este
pruriginos, persistă câteva zile şi nu este însoţit niciodată de urticarie. Edemul laringian
poate fi fatal. Senzaţia de sufocare, disfagia şi disfonia sunt semne premonitorii.
Localizarea intestinală provoacă colici abdominale alarmante.
Diagnosticul
Pentru încadrarea diagnostică corectă anamneza detaliată şi examenul clinic
minuţios sunt indispensabile. Testarea cutanată şi examinările de laborator sunt selectate
individual.
Tratament
Tratamentul vizează în primul rând cauza: evicţia alergenilor, a substanţelor de
contact. Eliminarea şi reintroducerea unor alimente poate fi utilă pentru diagnostic şi
rezolvarea simptomelor.
Tratamentul medicamentos de bază îl constituie antihistaminicele H1.
Ciproheptadina este medicaţia de elecţie în urticaria la frig.
Antihistaminicele H2 pot fi adăugate în caz de răspuns insuficient.
O altă categorie de medicamente care poate fi încercată sunt antidepresivele
triciclice ( de exemplu doxepina, cu efect blocant al receptorilor histaminici H1 şi H2 ).
În cazuri severe de urticarie, mai ales asociată cu angioedem şi anafilaxie, se
impune administrarea adrenergicelor ( adrenalină, pseudoefedrină, terbutalină ).
Corticoterapia este medicaţia de ultimă instanţă, rezervată cazurilor refractare.
Preparatele topice nu au efect.
20
II.5 Alergia alimentară
Alergia ( hipersensibilitatea ) la alimente este termenul folosit pentru a descrie
reacţiile imune rezultate din ingestia de alimente sau aditivi alimentari. Prevalenţa
alergiei alimentare descreşte cu vârsta: de la 8% la sugar, la 2-3% la copilul mare, până la
sub 1% la adult.
Alimente care pot cauza reacţii adverse
- laptele de vacă
- oul de găină
- peştele
- cerealele
- nucile, alunele
- soia
- crustaceele şi moluştele
- fructele şi legumele
- citricele
- băuturile alcoolice
- tartrazina ( colorant alimentar galben )
- sulfiţii, utilizaţi la scară industrială ca antioxidanţi şi conservanţi; concentraţia
lor poate fi ridicată în vinuri, sucuri de citrice şi salate
- glutamatul de sodiu ( aditiv alimentar )
- factori biologic activi. Deseori alimentele native conţin substanţe biologic
active. Peştele cu carne brună conţine cantităţi mari de histamină liberă. Unele alimente
eliberează histamina endogenă prin mecanism non-imunologic, ca de exemplu căpşunele,
roşiile, portocalele. Alte amine vasoactive ca tiramina, feniletilamina, prezente în
ciocolată, vinul roşu, brânzeturile fermentate, pot cauza cefalee şi urticarie.
21
Manifestările hipersensibilităţii la alimente
Hipersensibilitatea la alimente implică tipic mai multe organe. Simptomele
digestive sunt prezente în majoritatea cazurilor, cele cutanate sunt frecvente, iar cele
respiratorii rare.
Anafilaxia. Aproape orice aliment poate cauza anafilaxie, dar cel mai frecvent
semnalate sunt laptele, ouăle, nucile şi soia la copii, nucile, crustaceele, peştele şi sulfiţii
la adulţi.
Simptome gastro-intestinale. Laptele de vacă este de departe cauza cea mai
frecventă a simptomelor gastro-intestinale. Acestea se pot manifesta după ce copilul este
trecut de la laptele matern la cel de vacă. Simptomul dominant este vărsătura, urmat de
crampe abdominale, diaree şi plâns ( colic ). Vărsăturile repetitive şi diareea pot duce la
stagnare ponderală şi chiar malabsorbţie.
Dermatita atopică.
Urticaria şi angioedemul
Astmul şi rinita
Diagnostic
În primul rând trebuie excluse alte cauze de dureri abdominale, vărsături, diaree,
urticarie, iar în al doilea rând trebuie urmat un plan diagnostic strict:
1. Anamneza
2. Simptomele
3. Teste alergologice
4. Regim dietetic ( simptomele dispar sau se reduc semnificativ după un regim
individualizat )
5. Provocare ( simptomatologia iniţială reapare după reintroducerea alimentului
incriminat )
22
Tratament
1. Regim dietetic
2. Tratament medicamentos. Pacienţii cu anafilaxie alimentară trebuie să aibă la
îndemână adrenalină autoinjectabilă. Antihistaminicele sunt eficiente în alergia orală,
prurit şi urticarie.
23
II.6 Dermatita de contact
Definiţie
Dermatita de contact ( DC ) este o reacţie cutanată inflamatorie cauzată de
contactul extern cu o substanţă chimică. Inflamaţia poate fi indusă prin mecanism non-
imunologic ( iritativ ), în majoritatea cazurilor, sau imunologic ( de hipersensibilizare ).
O formă specială o constituie dermatita de fotocontact, care implică activarea
substanţei respective de către radiaţia solară.
Prezentare clinică
Dermatita de contact este mai frecventă la femeile cu vârsta între 20 şi 40 de ani.
Frecvent, DC este asociată bolnavilor cu dermatită atopică, deoarece aceştia şi cei cu
piele uscată prezintă risc crescut pentru apariţia dermatitei iritative la nivelul mâinii.
Evoluţia este deseori cronică cu exacerbări.
DC apare de obicei la mâini, mai ales interdigital şi pe faţa dorsală a degetelor.
Diagnostic
Diagnosticul se bazează pe anamneză şi examenul clinic. Testul cutanat patch este
necesar pentru depistarea eventualelor alergii. Cei mai frecvenţi 10 antigeni sunt:
parfumuri, nichel, tiomersal, cobalt, balsam de Peru, formaldehidă, colofoniu, crom,
isotiazolona şi tiuramix.
Tratament
Terapia DC vizează în primul rând evitarea contactelor cu alergeni, respectiv
iritanţi şi unguente cu corticosterizi topici, care sunt eficace. Steroizii potenţi trebuie
aplicaţi o dată sau de două ori pe zi până erupţia veziculară retrocedează. Aceasta poate
dura 1-3 săptămâni. Apoi se continuă cu steroizi intermediari.
24
PARTEA SPECIALĂ
Capitolul III – Medicaţia antihistaminică H1
III.1 Histamina
Histamina este considerată unul din cei mai importanţi mediatori ai alergiei şi
inflamaţiei , dar funcţionează şi ca neurotransmiţător.
Este o amină biogenă 2,-(4-imidazolil)-etilamina,
Structura III.1.1
prezentă într-o varietate de ţesuturi, de aici provenind şi denumirea de histamină, de la
cuvântul grecesc histos pentru ţesuturi.
Sinteză, depozitare, metabolizare
Histamina se sintetizează prin decarboxilarea aminoacidului histidină sub
influenţa histidincarboxilazei, enzimă dependentă de piridoxal fosfat şi care poate fi
inhibată de tritocualină, aceasta din urmă putând fi utilizată în terapia preventivă a
alergiilor sezoniere.
Cea mai mare cantitate de histamină se găseşte sub formă legată, biologic
inactivă, preformată şi depozitată în granulele citoplasmatice ale mastocitelor în ţesuturi
şi ale bazofilelor în sânge.
Mastocitele sunt abundente îndeosebi în organele de şoc, implicate în bolile
alergice ca: piele, mucoasa tractului respirator, mocoasa gastro-intestinală. Mastocitele, la
punctele de presiune şi bifurcaţii ale vaselor de sânge conţin cantităţi mari de histamină.
Eliberarea conţinutului granulelor din mastocit poate fi indusă de o varietate de stimuli.
Aceştia permit histaminei libere să-şi exercite acţiunile de hormon local sau autacoid
asupra ţesuturilor înconjurătoare.
25
Histamina liberă difuzează rapid în mediul tisular şi apare în sânge, atingând un
maximum în 5 minute şi revine la normal în 15-30 minute. Creşterile de histamină
urinară sunt mai prelungite decât creşterile plasmatice, astfel, anormalităţile pot fi mai
uşor detectate prin determinarea histaminei în urină.
Numai 2-3% din histamină este excretată neschimbată în urină, restul este
metabolizată la N-metilhistamină şi o parte este metabolizată în continuare de către
monoaminooxidază la acid N-metil-imidazolacetic ş excretat în urină; 30-50% din
histamina rămasă este metabolizată la acid imidazol acetic de către diaminooxidază.
Funcţiile histaminei endogene. Receptorii histaminici. Proprietăţi fiziologice şi
patologice
Histamina este unul dintre mediatorii preformaţi care se eliberează din mastocite
ca rezultat al interacţiunii antigenilor cu anticorpii IgE de la suprafaţa mastocitelor,
jucând astfel un rol central în hipersensibilitatea imediată şi răspunsurile alergice.
Stimularea receptorilor IgE activează fosfolipaza A2, producându-se astfel şi alţi
mediatori ca: factorul de activare plachetară ( PAF ), metaboliţi a acidului arahidonic,
kinine. Această varietate de mediatori eliberaţi în răspunsul alergic explică ineficacitatea
terapiei focalizate pe un singur mediator.
Histamina intervine şi în răspunsul inflamator acut, unde în ţesutul inflamat, lezat,
produce vasodilataţie locală şi extravazarea de plasmă ce conţine mediatori ai inflamaţiei
acute ( complement, proteina C-reactivă ), anticorpi şi celule inflamatorii ( neutrofile,
eozinofile, bazofile, monocite şi limfocite ).
Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de 3 subtipuri de receptori
histaminici: H1, H2, H3.
Fiecare categorie de receptori este stimulată prin agonişti specifici şi inhibată prin
antagonişti.
26
Tabel III.1.1
Receptori Localizare Mecanism de
acţiune
Acţiuni principale Agonişti Antagonişti
H1
Endoteliu
vascular, creier,
retină, ficat,
limfocite, muşchi
netezi, mastocite
↑ GMPc
↑ IP3, DAG
Bronhoconstricţie,
vasodilataţie, creşte
permeabilitatea
capilarelor
2-metil
histamina
2-[2-tiazolil]-
etilamina
2-[piridil]-
etilamina
Difenhidramina
Clorfeniramina
Prometazina
Terfenadina
Astemizol
Loratadina
Cetirizina
H2
Mucoasa,
gastrică,
miocard,
creier,adipocite
bazofile,
musculatura
netedă vasculară
↑ AMPc
↑ Ca2+
intra-celular
Stimulează secreţia
gastrică
Deprimă inima
Vasodilataţie
4-metil-
histamina
impramidina
dimaprit
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
H3
SNC,tractul
gastrointestinal
arborele
pulmonar şi
sistemul
cardiovascular
↓ Ca2+
în celulă
Reglarea eliberării
unor
neurotransmiţători
Control
neuroendocrin
Termoreglare
α –metil-
histamina
imetit
imepip
Tioperamida
Clobenpropit
Impromidina
Toţi receptorii histaminici au fost clonaţi şi aparţin superfamiliei de receptori
cuplaţi cu proteine G. Receptorul H1 uman a fost clonat, proteina conţine 487 aminoacizi
dispuşi în 7 secvenţe transmembranare.
27
Receptorii H1 şi H2 sun localizaţi pe membranele postsinaptice, în timp ce
receptorii H3, sunt predominant presinaptici. Activarea receptorilor H3 larg distribuiţi în
SNC scade sinteza histaminei şi modulează eliberarea unor neurotransmiţători ca:
noradrenalina, dopamina probabil printr-o scădere a influxului de calciu prin canalele
calcice de tip N în terminaţiile nervoase.
Densitatea receptorilor H3 în periferie e mult mai scăzută comparativ cu SNC.
Studii recente au evidenţiat existenţa receptorilor H3 postsinaptici. Afinitatea histaminei
pentru receptorii H3 este de aproximativ 100 de ori mai mare decât afinitatea pentru
receptorii H1 şi H2, ceea ce face ca receptorii H3 să fie o ţintă primară în ţesuturile unde
cele 3 subtipuri de receptori coexistă.
Histamina poate acţiona ca mesager intracelular, cu rol în stimularea proceselor
de creştere şi reparare tisulară.
Activează terminaţiile senzitive pentru prurit când s-a eliberat în epidermă, iar în
derm evocă durere.
Majoritatea efectelor importante ale histaminei în bolile alergice sunt mediate prin
receptorii H1:
a) stimulează musculatura netedă, contractă bronhiile şi musculatura intestinală;
b) creşte permeabilitatea vasculară în celulele endoteliale din venulele
postcapilare, ceea ce poate avea drept consecinţă hipotensiunea şi şocul.
28
III.2 Antihistaminicele H1
Structura chimică
Antagoniştii H1 sunt baze azotate ce conţin o catenă laterală alifatică care se
aseamănă cu histamina printr-o structură centrală comună de etilamină substituită,
esenţială pentru antagonismul H1.
Structura III.2.1
R1
CH2 – CH2 – N
La gruparea etilamină sunt ataşate unul sau două inele ciclice sau heterociclice
( AR1 şi AR2 ). Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X, care poate fi
azot, carbon sau oxigen la gruparea etilamină. Natura legăturii prin X împarte antagoniştii
H1 în 6 clase majore.
Clasificarea antihistaminicelor H1. Reprezentanţi
În funcţie de structura chimică, antihistaminicele H1 se clasifică în:
1. Alchilamine ( X = C )
Structura III.2.2
→ reprezentanţi: feniramina
clorfeniramina
dexclorfeniramina
bromfeniramina
dimetinden
29
2. Etanolamine ( X = O )
Structura III.2.3
→ reprezentanţi: difenhidramina
carbinoxamina
bromazina
doxilamina
clorfenoxamina
clemastina
feniltoloxamina
3. Etilendiamine ( X = C)
Structura III.2.4
→ reprezentanţi: tripelenamina
cloropiramina
mepiramina
antazolin
histapirodin
4. Fenotiazine ( X = C; C situat pe nucleul fenotiazinic )
Structura III.2.5
→ reprezentanţi: prometazina
alimemazina
oxomemazina
mequitazina
30
5. Piperazine
Structura III.2.6
→ reprezentanţi: cetirizin
meclozin
ciclizin
clorciclizin
buclizin
oxatomid
hidroxizin
6. Piperidine
→ reprezentanţi: ketotifen
ciproheptadina
terfenadina
Structura III.2.7
Alte structuri
→ reprezentanţi: astemizol mizolastina
azatadina fexofenadina
azelastin loratadina
clemastin desloratadina
ebastin
Antihistaminicele H1 se mai pot clasifica şi în funcţie de producerea efectului
sedativ, în două generaţii:
31
1. Antihistaminice H1 de primă generaţie ( clasice ), sedative
→ reprezentanţi: etilendiamine
etanolamine
propilamine
fenotiazine
meclozin
bamipin
2. Antihistaminice H1 de a doua generaţie, non-sedative
→ reprezentanţi: cetirizina
astemizol
azelastin
ebastin
loratadina
desloratadina
terfenadina
Farmacocinetica
Antagoniştii H1 sunt bine absorbiţi din tractul gastro-intestinal. După administrare
orală, picul plasmatic este atins în 2-3 ore şi efectul durează uzual, 4-6 ore, ceea ce
impune administarea a 3-4 prize pe zi. Timpul de înjumătăţire este relativ scurt pentru
antihistaminicele din prima generaţie şi mai durabil pentru cele din a doua generaţie, ceea
ce face ca efectul să se menţină 12-24 ore.
Epurarea se face prin metaboizare hepatică. În cazul antihistaminicelor non-
sedative ca: astemizol, loratadina, terfenadina, metabolizarea la metaboliţi activi implică
sistemul citocrom P450 şi poate fi întârziată prin medicamente cu proprietăţi inhibitoare
enzimatice. Antagoniştii H1 induc enzimele microzomale hepatice şi pot stimula propriul
lor metabolism.
32
Farmacodinamia
Majoritatea antagoniştilor H1 au acţiuni farmacodinamice şi aplicaţii terapeutice
similare şi efectele lor rezultă din blocarea competitivă, reversibilă a receptorilor H1.
Antihistaminicele H1 au două tipuri de efecte:
1. Efecte corelate cu blocada receptorilor H1
Antihistaminicele H1 convenţionale sunt antagonişti competitivi reversibili.
Există doi reprezentanţi din generaţia nouă ( astemizol şi terfenadină ) care sunt
antagonişti competitivi ireversibili, însă doar la doze mari pentru terfenadină. Acţiunile
lor constau în:
- blocarea contracţiei indusă de histamină pe muşchii netezi bronhiolari şi intestinali;
- diminuarea tendinţei hipotensive rezultate din dilatarea vaselor cu diametru mic
( arteriole );
- normalizarea permeabilităţii capilare.
În reacţiile alergice de tip imediat, cea mai mare parte a antihistaminicelor H 1
împiedică degranularea mastocitelor şi bazofilelor şi implicit eliberarea histaminei.
2. Efecte necorelate cu blocada receptorilor H1
a) Efectul H1 antiemetic
Voma este în general provocată de iritarea zonelor chimioceptive ( CTZ ) de către
substanţele toxice sau medicamentoase; poate fi provocată şi prin excitarea centrului
vomei ( în cazul sarcinei, prin comprimarea organelor abdominale şi activarea nucleilor
bulbari ai nervului vag ) sau a centrului vestibular, ca răspuns la unele dereglări ale
urechii interne. Aceste excitaţii sunt mediate prin intermediul unor neurotransmiţători,
cum ar fi dopamina ( receptorii D2 ) asupra CTZ, histamina ( receptorii H1 ) şi acetilcolina
( receptorii muscarinici ). Sunt implicate şi căi adrenergice inhibitoare în controlul
acestor centrii, cu toate că ele nu sunt definite din punct de vedere anatomic; prevenirea
cinepatiilor cu ajutorul amfetaminei depinde de această inhibare. Se pot utiliza şi
antagoniştii dopaminei de tip D2, antagoniştii colinergici muscarinici şi antihistaminicele
33
H1. Eficienţa acestora din urmă în tratarea răului de mişcare ( ameţeală de origine
labirintică ) a fost confirmată în centrele de cercetare aerospaţiale. În acest scop, sunt
deci încă utilizate, cu atât mai mult cu cât multe dintre derivate ( în special fenotiazinele )
au şi ele o acţiune anticolinergică. Cu toate acestea, nu sunt mai eficiente decât
scopolamina. În ameţelile şi vomele din timpul sarcinei, sunt prescrise şi
antihistaminicele H1, cu toate că unele dintre ele prezintă riscuri de teratogenitate.
Antihistaminicele din noua generaţie, care trec cu greu bariera hematoencefalică
( astemizol, azelastin, loratadina, terfenadina ), nu sunt, în mod evident, eficiente în
tratarea vomelor.
În schimb, recurgerea la medicamentele histaminergice sau la antihistaminicele H1
pentru alte dereglări de origine labirintică ( sindromul Ménière ) sau de origine centrală
( insuficienţa circulatorie vertebrobazilară ) este mult mai discutabilă. În sindromul
Ménière, a cărui etiologie este multifactorială, iar complicaţiile grave ( surditatea ),
utilizarea cinarizinei sau a flunarizinei, a căror acţiune antihistaminică H1 rămâne de
demonstrat, pare să fie justificată de rezultatele studiilor controlate, prin care s-a
demonstrat a fi superioare comparativ cu placebo. Pe de altă parte, eficienţa
proclorperazinei este egală cu cea a cinarizinei. Trebuie să se stabilească dacă acţiunea
acestor agenţi este rezultatul unei acţiuni antihistaminice H1 sau rezultatul unei acţiuni
farmacologice complementare ( antiserotoninică, antidopaminică, anticalcică şi
vasodilatatoare ). Trebuie amintit faptul că, un alt agent propus pentru tratarea
sindromului Ménière, betahistina, agonist H1 al histaminei, este un vasodilatator.
b) Efectul H1 sedativ
Se consideră că histamina intervine în reacţiile numite reacţii de trezire, prin
stimularea receptorilor cerebrali H1. Sedarea ce se instalează cu o incidenţă de 20 până la
60% la pacienţii trataţi cu doze terapeutice de antihistaminice H1 convenţionale ar rezulta
dintr-un antagonism farmacologic produs asupra căilor histaminergice ale formaţiunii
reticulate şi inervând diferite arii telencefalice. Antagonismul a fost demonstrat pentru
dozele de antihistaminice compatibile cu dozele clinice, în studii de competiţie între
ligandul marcat şi antagonişti pe receptorii H1 ai creierului şoarecilor. Din păcate, testele
de comportament la animal nu permit evidenţierea proprietăţilor sedative ale
34
antihistaminicelor H1. La om, din contră, sedarea se manifestă prin tulburări de atenţie,
confuzii mentale, creşterea duratei somnului. Aceleaşi simptome sunt observate la
oamenii supuşi unor tratamente cu diferite medicamente psihotrope ( neuroleptice,
antidepresive ) care prezintă, de asemenea, afinităţi, demonstrate prin studii de competiţie
a fixării ligandului marcat, pentru receptorii H1 ai creierului. Aceste observaţii ar putea
deci, să sugereze faptul că efectele sedative avute de un număr destul de mare de
medicamente psihotrope ţin tot de antagonismul antihistaminic H1. În mod paradoxal,
spre deosebire de alte categorii de sedative ( benzodiazepinele ), unele antihistaminice H1
provoacă insomnie şi nervozitate. În cazul intoxicaşiilor acute suferite de copii şi
adolescenţi, acestea determină, în general, stimularea SNC, manifestându-se prin
tremurături, midriază şi convulsii determinate parţial de un bloc anticolinergic. La adulţi,
dimpotrivă, intoxicarea determină mai degrabă sedarea, depresia şi coma, şi, foarte rar,
convulsii. În acest context, antihistaminicele din noua generaţie ( astemizol, azelastin,
cetirizina, loratadina, terfenadina ) se deosebesc de medicamentele convenţionale,
depăşind cu greu bariera hematoencefalică; ele nu au, în principiu, o acţiune sedativă şi,
bineînţeles, nici o acţiune anticolinergică centrală şi periferică.
c) Efecte antimigrenoase
Migrena este o afecţiune a cărei cauze sunt multifactoriale. În funcţie de
implicarea acestor factori ( neurogen, vascular, alimentar ), vasele sanguine ( venele şi
arterele temporale şi frontale ) se dilată din cauza mediatorilor endogeni, a căror nivel
creşte brusc, devenind excedentari, cum ar fi histamina, prostaglandinele, bradikininele
şi/sau Calcitonin Gene-Related Peptide ( CGRP ). Acestea determină o instabilitate
vasculară şi modificări ale permeabilităţii capilare. Rolul serotoninei – vasoconstrictor
puternic eliberat de trombocite, însă metabolizat rapid – este probabil predominant. În
acest mod, antihistaminicele H1 nu au decât o singură componentă terapeutică limitată,
restabilind într-o anumită măsură tonusul vascular şi contracarând modificările locale de
permeabilitate capilară. Mai multe studii controlate efectuate cu antihistaminice H1 ( dar
şi H2 ) la un număr de 50 de pacienţi nu au reuşit să demonstreze rezultate terapeutice
consistente.
35
Utilizări clinice ale antihistaminicelor H1
În prezent, tratamentul alergiilor, unele dintre formele lor respiratorii fiind într-o
progresie permanentă, încă se realizează cu ajutorul antihistaminicelor H1. În special
rinita alergică sezonieră este combătută cu succes prin antagoniştii H1 din noua generaţie
( de tipul terfenadinei ) care, în general, nu au efecte sedative. Alte antihistaminice cu
acţiune rapidă ( alimemazina, bromfeniramina, clemastina, dexclorfeniramina şi
dimetindenul ), injectate pe cale i.m. sau i.v., sunt utilizate uneori, în combinaţie cu
adrenalina, pentru neutralizarea alergiilor provocate de veninurile de himenoptere. În
general, în tratamentul astmului ( alergic sau medicamentos ), antagoniştii H 1 nu sunt
medicamentele indicate de prima dată, cu toate că, ketotifenul, prin proprietăţile sale de
stabilizare a mastocitului şi a bazofilului, are o potenţialitate profilactică şi terapeutică
eficientă. Antihistaminicele H1 ( dimetinden, clorfeniramina ), prescrise în cazul alergiilor
cutanate ( eczeme şi urticarie ), nu sunt decât nişte mijloace terapeutice suplimentare, a
căror componentă sedativă este uneori benefică.
În al doilea rând, antihistaminicele H1 ce depăşesc cu uşurinţă limita
hematoencefalică ( excluse fiind moleculele de tipul terfenadină ) sunt prescrise în
prevenirea vomitării provocate de răul de transport şi de alte ameţeli de natură labirintică
( sindromul Ménière ) sau apărute în timpul sarcinei. În primul caz, ele nu sunt mai
eficiente decât antagoniştii colinergici muscarinici ( scopolamina ). În cazul vomelor
apărute în timpul sarcinei, beneficiul terapeutic este mult diminuat de riscurile teratogene.
Efecte adverse ale antihistaminicelor H1
Exceptând unele particularităţi proprii unora dintre moleculele active, efectele
nedorite clasice ale antihistaminicelor H1 pot fi generalizate. Toate sunt mai mult sau mai
puţin sedative, în afară de astemizol, cetirizină, loratadină şi terfenadină. Efectul sedativ
poate fi însoţit şi de alte simptome ( vertij, tinitus, necoordonare, oboseală, tulburări
vizuale, psihice şi neurologice ) şi, din cauză că multe dintre aceste medicamente se pot
cumpăra fără prescripţie, există un risc moderat de dependenţă. Majoritatea efectelor
nedorite centrale şi periferice ( uscarea gurii, tulburări de micţiune ) sunt, cel mai
probabil, de natură anticolinergică; incidenţa lor este, prin urmare, mai puţin marcată în
cazul antihistaminicelor H1, ce nu prezintă această acţiune ( terfenadină, astemizol,
36
cetirizină, loratadină ). Efectele supradozei de antihistaminice H1 convenţionale se
aseamănă în multe aspecte cu simptomele otrăvirii cu atropină. Moleculele vechi şi cele
noi ( în special ciproheptadina, datorită acţiunii sale antiserotoninergice, dar şi
astemizolul şi ketotifenul ) pot determina o creştere a greutăţii corporale. Celelalte efecte
nedorite ce afectează organele periferice ( palpitaţii, hipptensiune, tulburări gastro-
intestinale ) sunt determinate de acţiunea antiadrenetică ( alfa ) a unora dintre molecule
( fenotiazine ).
În ultima perioadă, s-a stabilit că astemizolul şi terfenadina provoacă accidente
cardiovasculare majore, chiar fatale. Într-adevăr, o supradoză de asfel de antihistaminice
sau în asociere cu antibiotice macrolide ( eritromicina, claritromicina ), cu antifungice
imidazolate ( ketoconazolul, itraconazolul ) sau cu alţi agenţi terapeuticicapabili să inhibe
acţiunea hepatică a citocromului CYP3A4, pot prelungi intervalul QT sau pot genera
tahicardii ventriculare polimorfe ( torsada vârfurilor ). Alta studii au demonstrat că
acrivastina şi loratadina nu influenţează intervalele QT.
De asemenea, trebuie amintite riscurile paradoxale de producere a unor alergii
medicamentoase sau reacţii de fotosensibilitate sau de hipersensibilitate, mai ales atunci
când medicamentul este administrat pe cale cutanată. Este evident faptul că aceste riscuri
sunt mult mai pronunţate în cazul fenotiazinelor. Şi, în cele din urmă, se recomandă cea
mai mare prudenţă în administrarea acestora în timpul sarcinei, din cauza riscului
teratogen suspectat în special în cazul anumitor derivate ale piperazinei şi controversat în
cazul doxilaminei.
Interacţiuni medicamentoase
Tabel III.2.1
Interacţiuni: Asocieri ce trebuie evitate Mecanisme şi/sau consecinţe
Antihistaminice H1 convenţionale plus
hipnotice, neuroleptice, sedative şi alcool
etilic
Potenţializarea reciprocă a efectelor
sedative şi depresive ale SNC
Antihistaminice H1 de tipul fenotiazinei plus
antihipertensoare simpatolitice
Potenţializarea sau reducerea efectelor
antihipertensoare
37
Antihistaminice H1 convenţionale plus
inhibitori ai monoaminooxidazei ( IMAO )
Potenţializarea efectelor
cardioacceleratoare, eventual cele
cardiotoxice ale catecolaminelor
( inhibarea absorbţiei lor de către
antihistaminicele H1 convenţionale )
Antihistaminice H1 convenţionale plus
catecolamine
Potenţializarea efectelor cardiotoxice
(inhibarea absorbţiei lor de către
antihistaminicele H1 )
Antihistaminice H1 convenţionale plus
antidepresive triciclice sau anticolinergice
Potenţializarea reciprocă a efectelor
anticolinergice ( cardiotoxicitate,
glaucom, prostată, micţiune )
Antihistaminice H1 convenţionale plus
betahistină
Antagonism reciproc: asociere
fundamentală şi clinică contraindicată
Ketotifen plus antidiabetice orale Trombocitopenie
Astemizol, terfenadină plus antibiotice
macrolide sau antifungice imidazolate
( itraconazol, ketoconazol )
Inhibarea citocromului CYP3A4 şi
efecte cardiotoxice ( aritmii, prelungirea
intervalului QT )
Precauţii speciale
În caz de:
- sarcină ( doar derivatele alchilamine sunt, în principiu, autorizate )
- conducere a automobilelor ( sau a altor mijloace de locomoţie ) şi operarea utilajelor
- aritmii
- insuficienţă hepatică
- hipokaliemie
- hipomagneziemie ( astemizol, terfenadină )
Contraindicaţii
În caz de:
- alcoolism
- tulburări de micţiune ( eventual hipertrofia prostatică cu reziduu urinar )
38
- glaucom cu unghi închis
Preparate farmaceutice. Posologie
Tabel III.2.2
DCI Denumire comercială.
Compoziţie
Posologie
dimetinden
FENISTIL
Sol. orală 0,1%
Gel 0,1%
1-2 mg de 3 ori/zi ( adult )
2-3 mg/zi ( copii > 3ani )
clorfeniramina CLORFENIRAMINA
Compr. 4 mg
1 compr. de 2-3 ori/zi (adult)
cloropiramina NILFAN
Compr. film. 25 mg
1 drajeu de 3 ori/zi
prometazina
ROMERGAN
Compr. film. 30 mg
Sirop 0,124% fl. 50 ml
oral, 25 mg de 2-3 ori/zi
(adult)
i.m 1/3-1 fiolă ( urgenţe )
0,5-1 mg/kgc/zi ( copii )
mequitazina
PRIMALAN
Compr. 10 mg
Sirop 0,05% fl. 60 ml
5 mg de 1-2 ori/zi sau un
compr. ( 5 mg sau 10 mg )
seara la culcare ( adult )
2,5 mg/10 kg/zi ( copii )
meclozin EMETOSTOP
Compr. 30 mg
oral, 30-50 mg/zi în 1 sau 2
prize
1oo mg/zi ( tulburări
labirintice )
cetirizin
ALERID
Compr. 10 mg
ZYRTEC
Compr. film. 10 mh
5-10 mg/zi, priză unică
copii 2-5 ani: 2,5-5 mg o
dată/zi sau 2,5 mg de 2 ori/zi
copii 6-11 ani: 5-10 mg o
39
Sol. int. 10 mg/ml fl. 20 ml dată/zi
levocetirizin XYZAL
Compr. film. 5mg
5 mg/zi ( adulţi şi adolescenţi
peste 12 ani ), priză unică
5 mg/zi ( copii 6-12 ani )
ciproheptadina
CIPROHEPTADINA
Compr. 4 mg
PERITOL
Compr. 4mg
Sirop 2 mg/5 ml fl. 100 ml
4 mg de 3 ori/zi sau 2
linguriţe de sirop de 3 ori/zi (
adult ), max 32 mg/zi
copii 2-6 ani o linguriţă de
sirop de 3-4 ori/zi, dar nu
mai mult de 8 mg/zi; 7-14 ani
1-2 linguriţe de 3 ori/zi, dar
nu mai mult de 16 mg/zi
astemizol ASTEMIZOL
Compr. 10 mg
10 mg/zi ( adult )
5 mg/zi ( copii 6-12 ani )
suspensie 1 ml ( 2 mg )/10
kgc o dată/zi ( > 2 ani )
tratament: 4-6 săptămâni în
funcţie de necesităţi
terfenadina
HISTADIN
Compr. 60 mg
Susp. 30 mg/5 ml fl. 60 ml
adulţi şi copii > 12 ani: 1,5-2
mg/kgc ( 1-2 compr. de 60
mg/zi ) într-o singură priză
sau în 2 prize, dimineaţa şi
seara
copii 9-12 ani: ½-1 compr.
(60 mg) dimineaţa şi ½
compr seara
copii 6-9 ani: ½ compr.
dimineaţa şi seara
FRENASMA
Compr. 1 mg
1 compr. sau o mensură
dimineaţa şi seara ( adult şi
40
ketotifen
Sirop 1 mg/5 ml fl. 60 ml
KETOF
Caps. 1 mg
Sol.orală 1 mg/5 ml
fl.100ml
KETO-GAL
Sol.int. 1 mg/5 ml fl.100ml
ZADITEN
Compr. 1mg
copil > 3 ani ); după câteva
zile se poate dubla doza;
efectul apare după 4
săptămâni; tratamentul
durează mai multe luni
azelastina
ALLERGODIL
Compr. film. 2 mg
Nasenspray 0,14 mg/doză
fl.10 ml
2 mg de 2 ori/zi ( adult şi
copii > 6 ani )
la bolnavii peste 65 ani se
începe cu 1 compr.(2 mg)/zi
mizolastin MIZOLLEN
Compr. film. 10 mg
10 mg/zi ( adult şi copii > 12
ani )
desloratadina
AERIUS
Compr. film. 5 mg
Sirop 0,5 mg/ml
5 mg/zi, înainte sau după
masă ( adult şi copii > 12
ani )
1,25 mg o dată/zi ( copii 2-5
ani )
2,5 mg o dată/zi 8 copii 6-11
ani )
Concluzii clinice
De aproape jumătate de secol, bolnavii cu afecţiuni alergice au fost trataţi cu
substanţe antihistaminice. În ultimii douăzeci de ani, acest tratament medicamentos a
cunoscut progrese rapide care i-au îmbunătăţit cu mult eficienţa şi nivelul de tolerare. O
mai bună cunoaştere a mecanismelor ce sunt responsabile de reacţia alergică de tip
imediat şi dezvoltarea în paralel a farmacologiei clinice au permis stabilirea punctelor de
impact ale acestor produse. Prescrierea unui antihistaminic de sinteză era adesea limitată
41
de efectele nedorite şi chiar deranjante ce mergeau până la încetarea tratamentului.
Sedarea excesivă, somnolenţa, diminuarea performanţelor manuale şi intelectuale,
tulburările de vedere, retenţia urinară, uscarea gurii şi creşterea în greutate erau şi sunt
încă, uneori, întâlnite la diferite antihistaminice utilizate în practica curentă, mai ales în
cazul alergiilor respiratorii şi cutanate.
Rinita alergică şi conjunctivita alergică sezonieră ( polinoza ) cu sau fără
participare bronşică sunt nişte afecţiuni în care este indicată medicaţia antihistaminică.
Perioada de simptomatologie coincide cel mai adesea, în special la copii şi adolescenţi,
cu sfârşitul anului şcolar şi cu perioada examenelor. Neplăcerilor create de
simptomatologie li se adaugă şi acelea cauzate de efectele nedorite ale tratamentului. Prin
urmare, punerea la dispoziţia practicianului a unei noi generaţii de substanţe
antihistaminice H1 selective, fără efecte importante asupra SNC, deci fără sedare şi,
aparent, fără acţiune anticolinergică, a fost un progres incontestabil. Astfel, în ultimul
deceniu, utilizare terfenadinei şi astemizolului a îmbunătăţit cu mult tratamentul
pacienţilor care suferă de alergii sezoniere. Lipsa efectelor nedorite este benefică în
special în cazul copiilor, al muncitorilor ( fie cu ocupaţii manuale, fie intelectuale ) şi al
oamenilor în vârstă, în cazul cărora poate apărea o hipertensiune oculară sau un început
de afecţiune prostatică. Lipsa efectelor colinergice are un rol important în evitarea
apariţiei unor tulburări de memorie. Durata de acţiune în farmacocinetica moleculei
diferenţiază terfenadina de astemizol. Astemizolul acţionează mai lent, însă areun timp de
înjumătăţire foarte lung ( 2 până la 4 săptămâni ). Cu toate că nu a fost observată nici o
acţiune teratogenă la dozele terapeutice, trebuie să se ţină seama de acestă durată în cazul
femeii gravide. Din fericire, o supradoză de aceste două substanţe sau asocierea cu
antibiotice macrolide sau cu antifungice imidazolate au determinat producerea unor grave
accidente cardiovasculare. Prin urmare, de acum înainte, prescrierea lor trebuie să fie
limitată la pacienţii ce prezintă aritmii sau la cei cu insuficienţă hepatică şi se vor evita
asocierile menţionate anterior.
Au apărut şi alte molecule care intră în familia noilor antihistaminice: cetirizina,
loratadina, ebastina, levocabastina, a căror utilizare este strict externă, la fel ca şi cea a
azelastinei. Pe lângă efectul lor antihistaminic H1 selectiv, aceste substanţe se dovedesc a
42
fi capabile să blocheze sau să încetinească şi alte mecanisme ale reacţiei alergice. Deci,
ele pot fi considerate, în sens mai larg, antialergice.
Vechile antihistaminice îşi păstrează, cu toate acestea, locul deţinut, chiar în ciuda
mecanismului lor de acţiune şi a efectelor nedorite. Avţiunea lor sedativă şi
antipruriginoasă este foarte utilă în tratamentul dermatozelor alergice. Unele forme de
urticarie beneficiază de dimetinden şi de oxatomid datorită proprietăţilor lor
antiserotoninice. Ciproheptadina este benefică în cazul urticariei criogenice; pediatrii
apreciază uneori acţiunea sa orexigenă ( de creştere a apetitului ). Ketotifenul pare să aibă
o acţiune de protejare a mastocitului şi poate fi prescris în tratamentul astmului, în special
dacă există o intoleranţă la aspirină. Într-o situaţie acută, cum ar fi un şoc anfilactic, un
antihistaminic injectabil face parte din medicaţia de urgenţă.
Deci, în prezent, practicianul are la dispoziţie o adevărată gamă de substanţe
antihistaminice, ale căror proprietăţi farmacologice permit o prescriere diferenţiată pentru
a ţine sub control în mod eficient diferitele manifestări clinice ale alergiei determinate, în
principal, de o eliberare bruscă de histamină. În plus, trebuie amintit că un antihistaminic
este foarte des unul dintre elementele programului antialergic cu durată medie sau lungă
şi, prin urmare, poate fi asociat cu succes cu alte substanţe, cum ar fi simpatomimeticele
şi corticosteroizii.
43
Capitolul IV – Loratadina
Structura chimică
Acţiuni farmacologice
Loratadina este un anihistaminic cu acţiune periferică de lungă durată, derivat de
piperidină. Atât loratadina, cât şi principalul ei metabolit activ, decarboetoxiloratadina,
blochează receptorii histaminergici H1 periferici:
- scade permeabilitatea capilarelor;
- înlătură spasmul musculaturii netede;
- previne edemele ţesuturilor
Nici loratadina, nici decarboetoxiloratadina nu depăşesc bariera hematoencefalică
şi sunt, în doze terapeutice, aproape completamente lipsite de efecte centrale. Nu posedă
efect anticolinergic şi sedativ, nu produce dependenţă şi nu potenţează acţiunea
alcoolului.
Loratadina are acţiune:
- antialergică
- antiexudativă
- antipruriginoasă
Farmacocinetica
Loratadina este bine absorbită oral, cu un pic plasmatic după 1-1,5 ore de la
ingestie. Are un volum mare de distribuţie, 119 l/kg; este aproximativ 98% legată de
proteinele plasmatice.
44
Este metabolizată intens la un metabolit – decarboetoxiloratadina, care are un
timp de înjumătăţire de 17,3-24 ore.
Eliminarea loratadinei se face prin urină şi fecale.
Ca şi terfenadina, loratadina este metabolizată de citocrom P450 CYP3A4, dar în
prezenţa inhibitorilor acestuia, poate fi metabolizată de izoenzima citocrom P450
CYP2A4.
Indicaţii terapeutice
Loratadina este indicată în.
- rinita alergică sezonieră şi perenă
- conjunctivită
- urticaria cronică ideopatică
- edem Quinke
- dermatoze alergice pruriginoase ( dermatita de contact, eczemele cronice )
- reacţii alergice la înţepături de insecte
Reacţii adverse
- tulburări digestive: greaţă, vomă, anorexie, constipaţie, diaree, flatulenţă
- reacţii alergice: prurit, erupţii, urticarie, edem angioneurotic
- uscarea mucoaselor: reducerea lacrimaţiei, salivaţiei, secreţiei nazale
- tahiaritmii supraventriculre
- dismenoree, menoragii, vaginită
Supradozajul cu loratadină produce:
- somnolenţă
- tahicardie
- cefalee
- aritmii cardiace, inclusiv torsada vârfurilor
Tratament: voma indusă sau lavaj gastric, cărbune activat, purgative saline. Loratadina nu
are antidot şi nu se elimină prin hemoliză. La necesitate se administrează antiaritmice şi
se efectuează monitorizarea ECG.
45
Contraindicaţii
- hipersensibilitate sau idiosincrazie faţă de loratadină
- insuficienţă hepatică
- sarcină
- alăptare
- vârsta până la 2 ani
Precauţii
Pacienţilor cu afecţiuni hepatice severe li se va administra o doză iniţială mai
mică, deoarece aceştia pot prezenta un clearance redus al loratadinei; se recomandă
administrarea unei doze iniţiale de 5 mg o dată pe zi, sau de 10 mg o dată la două zile.
Deoarece loratadina este excretată în laptele matern şi datorită riscului crescut pe
care îl prezintă antihistaminicele pentru sugari, mai ales nou-născuţi şi prematuri, trebuie
luată o decizie în acest sens, şi anume să se întrerupă fie alăptarea, fie administrarea
medicamentului.
Interacţiuni cu alte medicamente
Din studii efectuate pentru evaluarea performanţei psihomotorii s-a demonstrat că,
atunci când se administrează concomitent cu alcool, loratadina nu produce efecte de
potenţare.
Studii clinice controlate au demonstrat o creştere a concentraţiei plasmatice de
loratadină în cazul administrării concomitente de ketoconazol, miconazol, eritromicină
sau cimetidină, însă fără ca aceasta să conducă la modificări clinice semnificative
( inclusiv electrocardiografice ).
Posologie
Adulţilor şi copiilor peste 12 ani se administrează 10 mg/zi în priză unică,
preferabil dimineaţa la micul dejun.
Copiii între 2 şi 12 ani cu masa corporală sub 30 kg – 5 mg, peste 30 kg – 10 mg o
dată pe zi. Cura de tratament este de 10-15 zile.
46
Preparate farmaceutice
CLARITINE
Compr. 10 mg
Sirop 1 mg/ml fl. 120 ml
FLONIDAN
Compr. 10 mg
Susp. oală 10 mg/ml fl. 120 ml
CLAROZONE
Compr. 10 mg
EROLIN
Sirop 0,1% fl. 120 ml
Compr. 10 mg
LORASTAMIN
Compr. 10 mg
LORATADIN
Compr. 10 mg
LORATIN
Sol. orală 5 mg/5 ml fl. 100 ml
PRESSING
Compr. eff. 10 mg
47
Capitolul V – Introducere în studiul clinic
Medicaţia antihistaminică – având în prometazină un precursor remarcabil – a
constituit una din primele arme terapeutice în lupta cu bolile alergice, fiind cunoscute
succese totale, repurtate la preparatele cu astfel de acţiune într-o serie de sindroame
alergice lipsite de severitate precum erupţiile urticariene pasagere ( „fugace” ), în rino-
conjunctivite declanşate ocazional, în momentul apropierii de animalele de casă ( în cazul
bolnavilor sensibilizaţi la scuamele epidermice ale acestor animale ).
Din păcate, în bolile alergice eliberarea de histamină este uneori masivă şi nu
constituie singurul efect al reacţiei antigen-anticorp sau antigen-celulă sensibilizată,
existând o mulţime de alţi mediatori proinflamatori eliberaţi de celulele inflamaţiei
alergice ( mastocite sau bazofile, eozinofile, limfocite, neutrofile, macrofage ). Între
aceşti mediatori merită menţionate leucotrienele ( de exemplu LTB4 cu rol chemotactic
pentu eozinofile şi neutrofile ), proteinele agresive pentru ţesuturi eliberate deeozinofil
( MBP sau ECP ), factorul de agregare plachetară ( PAF ). Pe de altă parte, o serie de
antihistaminice utilizate chiar şi în zilele noastre prezintă efecte secundare – dominate de
sedarea excesivă- care perturbă adeseori complet activitatea zilnică, inclusiv pe cea
profesională. Într-un „clasament” bazat pe experienţa personală de peste două decenii de
practică alergologică, am include pe „podium”: prometazina ( Romergan ), hidrixizinul
( Atarax ) şi ciproheptadina ( Peritol ).
Prin urmare, necesitatea extinderii efectelor farmacologice asupra altor mediatori
ai reacţiei alergice şi, în acelaşi timp, imperativul diminuării efectelor secundare ( în
special a celui sedativ ) au constituit obiectivele cercetării ştiinţifice în domeniul
perfecţionării mecanismelor de acţiune al medicaţiei antihistaminice, conducând – în
ultimul deceniu al secolului trecut – la apariţia unei noi clase de preparate
antihistaminice, denumite non sedative, ceea ce subliniază importanţa acordată eliminării
efectelor sedative menţionate ale vechilor medicamente.
48
Loratadina a fost considerată ca fiind cel mai valoros preparat al acestei noi
familii de medicamente care mai cuprinde: Terfenadina, Cetirizina, Astemizol, Ebastina,
Fexofenadina, Mequitazina ( toate aceste preparate fiind înregistrate şi în România ).
Aprecierile favorabile la adresa Loratadinei s-au datorat atât mecanismelor sale de
acţiune cât şi fectelor clinice remarcabile, inclusiv siguranţei sale crescute prin absenţa
unor efecte aritmogene severe, constate ( chiar dacă destul de rar ) la alte preparate, ca de
exemplu, Terfenadina şi Astemizol.
Introducerea preparatului Flonidan®, un nou antihistaminic de generaţia a II a,
denumirea comună internaţională fiind Loratadină, de către compania Lek PharmaTech, a
ridicat problema evaluării eficienţei clinice dar şi a siguranţei terapeutice a acestui
medicament, scopul studiului de faţă fiind acela de a urmări posibilele efecte sedative ale
preparatului, mai cu seamă că şi alte antihistaminice non sedative ( ca de exemplu
Cetirizina ) sunt uneori grevate de asfel de efecte nedorite.
Mecanisme de acţiune şi efecte clinice ale Loratadinei
- inhibiţie înalt selectivă a receptorilor H1
- inhibiţie „suplimentară” a altor mecanisme implicate în reacţia alergică ( degranularea
mastocitului, eliberarea de prostaglandine PgD2, a factorului de agregare plachetară şi
leucotrienelor de tip LTB4, afluxul de eozinofile)
- efect antipruriginos maxim faţă de celelalte antihistaminice
- eficienţă marcată în rinita şi conjunctivita alergică ( perenă sau sezonieră ), în urticaria
alergică alimentară şi de alte etiologii, în urticaria cronică idiopatică, în astmul alergic –
forma persistentă uşoară – şi dermatita atopică
- instalare rapidă a efectului: debutul acţiunii 20-30 minute şi atingerea concentraţiei
maxime – 1 oră
- durată prelungită de acţiune ( persistă 24 ore ) – doză mică zilnică
49
Elemente de siguranţă a administrării Loratadinei raportate la alte antihistaminice de
prima generaţie
Tabel V.1
Loratadina
FLONIDAN
Clorfeniramina Prometazina Difenhidramina
Generaţia II I I I
Debutul acţiunii În 30 minute După 1,5-2 ore După 2 ore După 2 ore
Frecvenţa administrării o dată pe zi 2-3 ori pe zi 2-3 ori pe zi 3-4 ori pe zi
Eficacitate +++ ++ + +
Efect sedativ nu da da da
Alterarea funcţiilor
cognitive şi
psihomotorii
nu da da da
Interacţiuni
medicamentoase
nu da da da
Tahifilaxia nu da da da
Efecte anticolinergice
şi antiserotoninergice nu da da da
50
Capitolul VI – Material şi metodă
Studiul de tip deschis, fără lot de control, a fost efectuat pe un lot de 20 de bolnavi
alergici ( Clinica Timoşoara, Alergologie ), în majoritate tineri şi având polinoze dar şi
alte boli atopice sau urticarie cronică idiopatică. Datele demografice şi clinice ale acestui
lot figurează în tabelul VI.1. Metodologia utilizată a ţinut cont de o serie de particularităţi
de teren ale bolnavilor, inclusiv obiceiurile lor alimentare – referitoare la consumul de
băuturi pe bază de cafeină sau teofilină – ca şi de acuzele anterioare ale bolnavilor
respectivi la adresa somnolenţei induse de alte preparate antihistaminice, administrate
înainte de începerea tratamentului cu Flonidan® ( condiţie de selecţie obligatorie a
bolnavilor ). Tratamentul a fost administrat pe o durată de 10 zile, 1 tabletă de Flonidan®
( Loratadină ) în doză unică de 10 mg, fixându-se ora 7.00 A.M. ca moment al
administrării şi păstrându-se cel puţin 3 zile interval de la ultima administrare de
antihistaminice sedative ( prezentate în tabelul VI.1 ). În scopul culegerii acestor date cu
implicaţii în aprecierea rezultatelor studiului – avînd fie rol de potenţare, fie de mascare a
unor eventuale efecte sedative ale preparatului Flonidan® - am întocmit o fişă de studiu a
efectelor sedative pentru medicaţia antihistaminică, utilizată de noi cu alte ocazii,
referitoare la alte preparate. Acestă fişă, în care am înscris caracteristicele lotului,
figurează ca tabelul VI.1.
Date demografice şi clinice ale lotului
Tabel VI.1
1. Date demografice
Număr total de pacienţi: 20 8 – 16 ani = 8 pacienţi
16 – 30 ani = 9 pacienţi
30 -50 ani = 2 pacienţi
> 50 ani = 1 pacient
51
Vârsta : medie - 23 ani
limite min = 8
max = 58
Sex: masculin – 7
feminin – 13
2. Date clinice
Diagnostic:
- rinita alergică perenă – 3 cazuri
- rinita sezonieră – 10 cazuri din care 6 aveau asociată şi conjunctivită sezonieră
- dermatita atopică – 1 caz
- urticarie cronică idiopatică – 6 cazuri
- polen – 10 ( rinoconjunctivită )
Testări cutanate – positive la
- acarieni - 4
( dermatita atopică – 1; rinita alergică perenă – 3 )
- histamina ≥ 8 mm ( toate cazurile )
- polen – 10 ( rinoconjunctivită )
Boli concomitente: 1 caz – hipertensiune arterială
Medicaţia asociată: 1 caz – Enap
3. Obiceiuri alimentare:
- cafea: 7 pacienţi
- ceai negru: 1 pacient
- coca-cola: 3 pacienţi
- alcool: 10 pacienţi ( ocazional şi doze mici )
4. Calitatea somnului înainte de tratament:
- insomnie: 3 pacienţi cu obstrucţie nazală importantă
- somnolenţă diurnă: 3 pacienţi ( aceeaşi cu insomnie )
5. Medicaţia antihistaminică administrată anterior ( cu efecte sedative marcate )
- Ciproheptadina – 11 pacienţi
52
- Hidroxizin – 4 pacienţi
- Clorfeniramina – 2 pacienţi
- Cetirizine – 2 pacienţi
- Clemastine – 1 pacient
Referitor la problemele metodologice, trebuie să subliniem că parametrii urmăriţi
au fost somnolenţa, capacitatea de concentrare ( atenţia ) şi randamentul şcolar sau
profesional ( legat de funcţiile cognitive ) şi, din acest motiv, am ales ora de administrare
( ora 7.00 ). Totodată am lăsat bolnavii să-şi continue obiceiurile lor alimentare ( cafeaua,
de exemplu ) pe care le-au avut şi atunci când au fost trataţi cu alte antihistaminice care
le-au provocat somnolenţă. În ceea ce priveşte analiza calităţii somnului, ea nu a fost
luată în consideraţie decât la bolnavii care nu acuzau simptome nocturne de natură
alergică deoarece o creştere a duratei şi intensităţii somnului indusă de medicament nu ar
fi reflectat obligatoriu un efect sedativ al acestuia ci, mai degrabă, ar fi o amendare a
simptomelor alergice generatoare de insomnie.
Considerăm că precauţiile metodogice înfăţişate vor fi suficiente spre a putea
compensa subiectivitatea relatărilor bolnavilor asupra eventualelor efecte sedative ale
preparatului, codificate în 3 grade: uşoare ( fără perturbarea activităţii ), moderate
( perturbă uşor activitatea diurnă ) şi severe ( împiedică desfăşurarea normală a
programului diurn ). Pe lângă aceste „precauţii metodologice”, bolnavii au trebuit să
îndeplinească şi o serie de condiţii de admitere în lot:
- experienţa unor simptome de tip sedativ ( somnolenţă, în special ) declanşate de
alte antihistaminice;
- neintroducerea unei medicaţii sedative ( sau cu potenţial sedativ ) în timpul celor
10 zile de tratament;
- păstrarea nemodificată a obiceiurilor alimentare, referitoare la consumul de
cafea şi alte băuturi stimulente ( inclusiv neintroducerea lor accidentală, la cei ce nu
obişnuiau să le consume ).
53
Capitolul VII – Rezultate
La 19 din cei 20 subiecţi ai experimentului nu au apărut simptome cu caracter
sedativ, randamentul lor intelectual şi fizic nefiind în nici un fel afectat de administrarea
de Flonidan®. Majoritatea acestor pacienţi a evidenţiat efecte clinice favorabile – în
diverse grade – ale preparatului, cu excepţia unei singure paciente care a acuzat apariţia
unor uşoare edeme perimaleolare în primele 4 zile e tratament ( constatare neconcludentă
ca etiologie şi nelegată de obiectivele studiului de faţă ).
Din cei 20 subiecţi ai experimentului doar o singură pacientă ( 23 ani, cu
diagnostic de Polinoză ) a acuzat pe toată durata studiului ( mai puţin în ultimele 3 zile )
apariţia unei uşoare „oboseli” ( codificată cu 2: „perturbă moderat activitatea” ) în prima
parte a zilei. Această pacientă prezentase somnolenţa marcată şi anterior, în cursul unui
tratament cu Clorfeniramin.
În aceste condiţii, pe lângă avantajele administrării în doză unică matinală ( uşor
de intrat în reflex ), absenţa efectelor sedative, cuplată cu efectele clinice favorabile
imediate, au asigurat o înaltă complianţă terapeutică faţă de Flonidan®.
54
Capitolul VIII – Concluzii
1. Administrarea matinală a preparatului Flonidan® în doza unică de 10 mg pe zi
nu a fost grevată de efecte sedative decât la o singură pacientă din cele 20 investigate, iar
efectele sedative au fost moderate şi au diminuat spre sfârşitul celor 10 zile de tratament.
2. Acest rezultat al studiului confirmă rezultate similare obţinute cu preparatul
similar de Loratadină, folosit de cca 8 ani în ţara noastră, Claritine ( deşi au fost
înregistrate cazuri cu efecte sedative şi la acest preparat în decursul timpului ).
3. Demn de menţionat este faptul că pacienţii selecţionaţi au avut în antecedente
efecte sedative apărute în cursul tratamentului anterior cu alte antihistaminice.
4. Administrarea ocazională de alcool la 4 pacienţi nu a generat efecte sedative
intense.
5. Datele furnizate de prezentul studiu susţin siguranţa administrării preparatului
Flonidan®, lipsa efectelor sale sedative, alături de efectele sale clinice remarcabile.
55
Bibliografia
1. Cristea A.N. – Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005
2. Dobrescu D., Manolescu Em, Subţirică Victoria, Drăgan Anca, Dobrescu Liliana,
Negreş Simona – Memomed 2003. Memorator de medicamente ghid farmacoterapic, ed.
a IX- a, Ed. Minesan, Bucureşti, 2004
3. Dobrescu D. – Farmacoterapie practică, Ed. Medicală, Bucureşti, 1989, vol. 2, 105-
121, 135-161
4. Haulică I. – Fiziologie umană, ed. a II-a, Ed. Medicală, Bucureşti, 1996
5. Popescu G.I. – Alergologie, Ed. All, Bucureşti, 1998
6. Pradalier A., Vincent D. – Patologie medicală, vol. 3, Ed. Institutul European, 1999
7. Stroescu V. – Bazele farmacologice ale practicii medicale, ed. a VI-a, Ed. Medicală,
Bucureşti, 2001, 1088-1136
56