LINFOMI

NEOPLASIE MALIGNE DEL SISTEMA LINFATICO

LINFOMA DI HODGKIN (cellula tipica: cellula di Reed-Sternberg)

LINFOMI NON-HODGKIN

M. DI HODGKIN

EPIDEMIOLOGIA

Poco più dell’ 1% di tutte le forme di neoplasia diagnosticate nei paesi occidentali

Incidenza complessivamente in aumento

3-5/100000 abit.

10-15% di tutti i casi di HDG si manifestano in età pediatrica

• 1° picco: 20-30 anni

• quindi l’incidenza si abbassa fino ai 45-50 anni, dopo di che aumenta con l’età

• 2° picco: 70-80 anni

M. DI HODGKIN

EPIDEMIOLOGIA

Andamento bimodale dell’incidenza:

M/F: in tutti i gruppi di età sono più colpiti i maschi

M. DI HODGKINEZIOLOGIA E PATOGENESI

Ipotesi: ORIGINE INFETTIVA

Candidato numero uno(sic!!): …il solito….”EBV”

Rapporto con infezione da EBV

Genoma virale nelle cellule di Reed-Sternberg in circa il 20% dei pazienti Elevati livelli sierici di IgG e IgA specifiche

M. DI HODGKINISTOPATOLOGIA

Cellula tipica: CELLULA DI REED-STERNBERG

(cell. gigante plurinucleata)

CLASSIFICAZIONE:La classificazione di Rye (1965) prevedeva 4 istotipi.

La più moderna classificazione REAL (1994) prevede 2 istotipi:

PREDOMINANZA LINFOCITARIA NODULARE (nLPHD)

MALATTIA CLASSICA (lymphocyte-rich classic HD, sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione linfocitaria)

M. DI HODGKINISTOPATOLOGIA

PREDOMINANZA LINFOCITARIA: più frequente in giovani maschi, in stadio I-II, non associata a sintomi sistemici, a livello LC o inguinale (raramente interessa il mediastino). Buona prognosi SCLEROSI NODULARE: in giovani donne (< 40 anni), con LAP cervicali basse, sopraclaveari e mediastiniche. Prognosi generalmente buona CELLULARITA’ MISTA: in maschi, frequentemente con interessamento epatico e splenico DEPLEZIONE LINFOCITARIA: > 50 anni, con segni sistemici, interessa fin dall’inizio più stazioni linfonodali (raramente il mediastino) e visceri. Prognosi peggiore degli altri istotipi

M. DI HODGKINPRESENTAZIONE

Linfoadenomegalia superficiale, non dolente, dura, fissa sui piani muscolari; nel 60-70% dei casi si presenta a livello LATEROCERVICALE, nel 5-7% a livello ascellare e inguinale Massa linfonodale mediastinica (20%) Tosse

Dispneain caso di adenopatie

mediastiniche voluminose “bulky”

SINDROME MEDIASTINICA (cefalea, tosse, dispnea, cianosi, edema al volto, al collo, al torace e agli arti superiori)

M. DI HODGKINPRESENTAZIONE

Tendenza della malattia a diffondersi per contiguità attraverso le connessioni tra i vari gruppi di linfonodi

CON LA SOLA RT (KAPLAN) TRATTANDO SEDI APPARENTEMENTE NON COINVOLTE DA MALATTIA SI E’

PASSATI (1970) DAL 100% DI MORTALITA’ AL 70% DI GUARIGIONI

M. DI HODGKINPRESENTAZIONE

SINTOMI SISTEMICI (“B” Symptoms)

Presenti nel 30-40% dei casi, determinano un peggioramento della prognosi e la classificazione

negli Stadi B

Febbre > 38°C Perdita di peso > 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti la diagnosi Sudorazione notturna (Prurito generalizzato: non è considerato tra i “B” symptoms nella stadiazione di Ann Arbor)

M. DI HODGKINPRESENTAZIONE

Altri sintomi e segni sistemici di minore importanza:

Astenia

Anoressia Intolleranza all’alcol che si manifesta con dolore acuto localizzato in una o più stazioni linfonodali ingrossate dopo pochi minuti dall’ingestione di bevande alcoliche

M. DI HODGKINDIAGNOSI E STADIAZIONE

Esame diagnostico insostituibile, per una esatta caratterizzazione istologica del linfoma è la

BIOPSIA LINFONODALE

STADIAZIONE: ruolo fondamentale nella scelta del trattamento Il sistema di staging è quello di Ann Arbor (1970), recentemente rivisto dal Cotswolds Meeting (1988); ai pazienti viene assegnato uno stadio clinico (SC) e nei casi, oggi rari, in cui viene effettuata una laparosplenectomia anche uno stadio patologico (SP)

M. DI HODGKINDIAGNOSI E STADIAZIONE

Esame obiettivo Esami di laboratorio

Rx-torace (in PA e LL) TC-total body BOM (negli stadi III-IV ed in presenza di sintomi) RMN, Scintigrafia con Gallio PET

VESrame sierico2 –microglobulinaAltri

M. DI HODGKINDIAGNOSI E STADIAZIONE

Linfografia pedidia (attualmente abbandonata e sostituita dalla TC)

Laparosplenectomia di staging (utilizzata in passato nei casi con indicazione alla sola RT per assicurarsi che il trattamento comprendesse tutte le sedi di malattia, con l’avvento delle terapie combinate è stata via via abbandonata per il grosso rischio di complicanze infettive)

Laparotomia esplorativa (anche questa ha perso d’importanza; attualmente è raccomandata solo se può modificare l’iter terapeutico)

M. DI HODGKINSTADIAZIONE SECONDO COTSWOLDS

STADIO I: interessamento di una singola regione linfonodale (I) o di una singolo organo extralinfonodale (IE)

STADIO II: interessamento di 2 o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II2-II3 etc.) o di un singolo organo extralinfonodale con i propri linfonodi regionali (IIE)

STADIO III: interessamento di regioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma (III), che può essere associato all’interessamento di un organo extralinfonodale (IIIE), della milza (IIIS) o di entrambi (IIIE+S)

STADIO IV: malattia disseminata con compromissione di più sedi extralinfonodali che supera quella designata come E

M. DI HODGKINSTADIAZIONE SECONDO COTSWOLDS

STADI “A”

STADI “B”

STADI “X”

ASSENZA DI SEGNI SISTEMICI

PRESENZA DI SEGNI SISTEMICI

ADENOPATIA MASSIVA

Allargamento del mediastino > 1/3

Linfonodi > 10 cm

M. DI HODGKINFATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI

Età > 40 anni Sesso M Presenza di sintomi sistemici (“B” symptoms) Stadio clinico avanzato Numero elevato di stazioni linfonodali interessate Istotipi CM e DL Grosse masse linfonodali (bulky disease)

VES > 50

- Linfonodi > 10 cm

- Mediastino > 1/3 del diametro max del torace all’Rx standard

M. DI HODGKINTRATTAMENTO

OPZIONI TERAPEUTICHE

RT

CHT

TRATTAMENTO ASSOCIATO

Guarigione nel 75% dei casi complessivamente

M. DI HODGKINRADIOTERAPIA

DOSE

VOLUMI

3600 cGy: sedi clinicamente negative3600-4000 cGy: involved fields

Sedi di malattia e stazioni linfonodali contigue non interessate

GRANDI VOLUMI: mantello (collo, ascelle, mediastino), barra LA, Y rovesciata (barra LA+iliaci e inguinali bilat.), iliaci-inguinali

M. DI HODGKINCHEMIOTERAPIA

SCHEMI CHEMIOTERAPICI COMUNEMENTE USATI

MOPP (mostarda azotata, vincristina, procarbazina, prednisone)

ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina)

MOPP/ABVD alternate per 12 mesi

MOPP/ABV hybrid

M. DI HODGKINTRATTAMENTO STADI I-IIA

SOPRADIAFRAMMATICIAttualmente la tendenza è quella di trattare con

chemioterapia anche i casi non bulky e con fattori prognostici favorevoli, seguita da

Radioterapia sulle sedi inizialmente positive o su residui di malattia

Volume: mantello

Volume classico, in caso di RT esclusiva, senza laparosplenectomia: subtotal nodal irradiation (mantello e barra LA con o senza milza) OS 85%

M. DI HODGKIN

TRATTAMENTO STADI INIZIALI SOPRADIAFFRAMMATICI

SOLO RADIOTERAPIA

nei casi con linfoadenopatia laterocervicale alta ( stadio IA), con istotipo PL e senza

sintomi B

OS (10 anni) 92%DFS 78%

M. DI HODGKINTRATTAMENTO DEGLI STADI I-IIB

CHEMIOTERAPIA

+

RADIOTERAPIA LIMITATA

OS (10 anni) 80%

M. DI HODGKIN

TRATTAMENTO STADI I-II SOPRADIAFRAMMATICI

La laparosplenectomia ha oggi una indicazione molto limitata, non essendo indicata nei casi in cui l’incidenza di malattia anche sottodiaframmatica è molto bassa (mediastino non bulky, istotipi PL e SN, VES < 50, etc.) e nei casi con fattori prognostici sfavorevoli (mediastino bulky, anziani, istotipi CM e DL, stadi B, etc.), i cosiddetti “early-stage unfavorable HD”, in cui si tende ad effettuare subito una chemioterapia

M. DI HODGKINTRATTAMENTO DEGLI STADI I-IIA

SOTTODIAFRAMMATICI

Anche per queste forme la tendenza attuale è quella di preferire il trattamento combinato alla sola radioterapia

CHT + RT su Y invertita

Stadio IA con presentazione inguino-femorale isolata

In alcuni casi è indicata la splenectomia

RT da sola su Y invertita

M. DI HODGKINTRATTAMENTO DEGLI STADI III-IV (A e B)

TRATTAMENTO ASSOCIATO (perché la maggior parte delle recidive compare nelle sedi iniziali di malattia)

Solo CHEMIOTERAPIA

OS (15 anni) 65% stadio IIIA

50-60% stadi IIIB-IV

La radioterapia esclusiva e’ ancora oggi una opzione terapeutica valida per il trattamento della malattia di Hodgkin in stadio limitato nei soggetti in eta’ adulta. Va comunque tenuto in considerazione il rischio di insorgenza di secondi tumori solidi, correlato con le dosi e i volumi di trattamento.D’altra parte anche alcuni chemioterapici usati ancora efficacemente nel trattamento di questa malattia hanno mostrato negli anni una non trascurabile potenzialità leucemogena e di danno sulla funzione gonadica (agenti alchilanti), di danno sulla funzione cardiaca (antracicline) e su quella respiratoria (bleomicina), tutte correlate alla dose totale del singolo farmaco.

M. DI HODGKINTRATTAMENTO

La conseguenza della constatazione della efficacia e della dannosita’ di entrambe le modalita’ terapeutiche e’ stata la loro associazione, con la finalita’ di ridurre la incidenza e la gravita’ delle sequele a lungo termine senza perdere in efficacia .

In campo radioterapico questo ha significato:

Riduzione delle dosi Limitare i volumi agli Involved-fields

M. DI HODGKINTRATTAMENTO

M. DI HODGKIN M. DI HODGKIN FOLLOW UPFOLLOW UP

ESAME FISICO ( recidive linfonodali superficiali e viscerali) RX TORACE (recidive intratoraciche )

ESAMI EMATICI VES ( markers tumorali??!! )

TC TORACE E ADDOME COMPLETO ( da ripetere a fine trattamento e ad ogni controllo se devono essere valutate masse sospette di essere residui di malattia dopo trattamento)

??? SCINTIGRAFIA CON GALLIO E PET (da ripetere a fine trattamento se erano state effettuate prima di questo)

LINFOMI NON HODGKINEPIDEMIOLOGIA

Interessano una popolazione più anziana rispetto al M. di HDG; età media 50-60 anni

Maschi

Alcuni istotipi frequenti in pazienti HIV +

Preesistente stato di deficit immunologico

Fattore eziologico più invocato:…il solito… virus (EBV, HTLV-1)

LINFOMI NON HODGKINPRESENTAZIONE

Origine extralinfonodale nel 20-30% dei casi

Comportamento meno “prevedibile” del M. di HDG (interessamento di regioni linfonodali non contigue) Più frequente interessamento di organi o tessuti quali anello del Waldeyer, linfonodi epitrocleari, tratto gastroenterico, midollo osseo e fegato (comune nelle forme indolenti), cute e testicolo La trasformazione istologica e clinica di una forma a basso grado di malignità in una ad alto grado è un fenomeno comune

LINFOMI NON HODGKINLINFOMI NON HODGKIN DIAGNOSIDIAGNOSI

Esame obbiettivo: con palpazione delle stazioni linfonodali superficiali, ricerca di segni di impegno viscerale, ispezione delle vie aeree superiori, Biopsia con esame immunoistochimico (CD20,etc. ; markers, etc.)

Esami ematici

Rx-torace

TC-torace-addome completo

TC-cranio

Esami del tratto digerente

BOM

LINFOMI NON HODGKINClassificazione WORKING FORMULATION

A BASSO GRADO DI MALIGNITA’A BASSO GRADO DI MALIGNITA’• LINFOMA A PICCOLI LINFOCITI B O T (LEUCEMIA LINFATICA CRONICA)LINFOMA A PICCOLI LINFOCITI B O T (LEUCEMIA LINFATICA CRONICA)• PLASMOCITOIDEPLASMOCITOIDE• FOLLICOLARE CON PREDOMINANZA DI PICCOLE CELLULE CON NUCLEO FOLLICOLARE CON PREDOMINANZA DI PICCOLE CELLULE CON NUCLEO

INCISOINCISO• FOLLICOLARE MISTO A PICCOLE E GRANDI CELLULE CON NUCLEO FOLLICOLARE MISTO A PICCOLE E GRANDI CELLULE CON NUCLEO

INCISO INCISO

A GRADO INTERMEDIO DI MALIGNITA’A GRADO INTERMEDIO DI MALIGNITA’• FOLLICOLARE A GRANDI CELLULEFOLLICOLARE A GRANDI CELLULE• DIFFUSO, A PICCOLE CELLULE CON NUCLEO INCISODIFFUSO, A PICCOLE CELLULE CON NUCLEO INCISO• DIFFUSO, MISTO A PICCOLE E GRANDI CELLULEDIFFUSO, MISTO A PICCOLE E GRANDI CELLULE• DIFFUSO A GRANDI CELLULEDIFFUSO A GRANDI CELLULE

A ALTO GRADO DI MALIGNITA’A ALTO GRADO DI MALIGNITA’ • IMMUNOBLASTICO A GRANDI CELLULEIMMUNOBLASTICO A GRANDI CELLULE• LINFOBLASTICOLINFOBLASTICO• A PICCOLE CELLULE CON NUCLEO NON INCISOA PICCOLE CELLULE CON NUCLEO NON INCISO• LINFOMA DI BURKITTLINFOMA DI BURKITT

LINFOMI NON HODGKINTRATTAMENTO

RADIOTERAPIA ESCLUSIVA

Riservata alle forme a basso grado di malignità e in stadio limitato (I-II)

LINFOMI NON HODGKINTRATTAMENTO

CHEMIOTERAPIA + RADIOTERAPIA DI CONSOLIDAMENTO

Linfomi a basso grado di malignità e in stadio avanzato (III-IV) Linfomi a grado intermedio di malignità e stadio limitato (I-II)

LINFOMI NON HODGKINTRATTAMENTO

CHEMIOTERAPIA

Forme a grado di malignità intermedio e stadio avanzato

Forme ad alto grado di malignità

LINFOMI NON HODGKIN E AIDS

10-30% dei pazienti con AIDS sviluppa un NHL 3% degli HIV+ ha un NHL come prima manifestazione della sindrome clinica conclamata Età media 30 anni80-90% sono ad alto grado Presentazione estesa, in III-IV stadio, con rapido ingrossamento linfonodale e sintomi sistemici SNC, midollo osseo e tratto gastroenterico sono le localizzazioni più frequenti

LINFOMI NON HODGKIN E AIDS

TRATTAMENTO

Le caratteristiche clinico-patologiche di queste neoplasie richiederebbero un trattamento chemioterapico aggressivo che spesso è incompatibile con le complicazioni legate alla sottostante infezione da HIV

Il grado di immunodeficienza è il fattore prognostico più importante

Risultati scarsi: sopravvivenza mediana

6,5 mesi 15 mesi se RC dopo terapia