LIMFOPROLIFERARI CRONICE MALIGNE Definitie Proliferari clonale ale limfocitelor mature si imature in diferite stadii de diferentiere Etapele de diferentiere corespund fazei postmedulare Grupul limfoamelor este divers. Distinctia intre diferitele tipuri de limfoame se bazeaza pe caracteristicile diferite ale celulelor tumorale. Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms (REAL): introdus in 1994, REAL descrie diferitele tipuri de limfoame ca entitati cu fiecare tip clasificate in functie de originea celulara, bazat pe apectul

morfologic, imunologic si criteriile genetice

Tratamentul pacientilor cu limfom a fost afectat de lipsa uniformitatii dintre aceste sisteme de clasificare. Clasificarea REAL este prima care introduce liniile limfoide celulare in diferentiere: linia B, T si NK. Clasificarea WHO a limfoproliferarilor cornice - moderna B-Cell Neoplasms I. Precursor B-cell neoplasm: Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma II. Mature (peripheral) B-cell neoplasms

B-cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma

B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (+/- villous lymphocytes) Nodal marginal zone lymphoma (+/- monocytoid B-cells) Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid

tissue (MALT) type Hairy cell leuekmia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Follicular lymphoma, follicle center Mantle cell lymphoma Diffuse large cell B-cell lymphoma

Mediastinal large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma

Burkitt's lymphoma/Burkitt's cell leukemia B-cell proliferations of uncertain malignant potential Lymphomatoid granulomatosis Post-transplant lymphoproliferative disorder

T-Cell and Natural Killer Cell Neoplasms

I. Precursor T cell neoplasm: a.Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia b. Blastic NK lymphoma (new) II. Mature (peripheral) T cell and NK-cell neoplasms

T cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemia Aggressive NK Cell leukemia Adult T cell lymphoma/leukemia (HTLV1+) Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (new) Enteropathy-type T-cell lymphoma Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Mycosis fungoides/Szary's syndrome Primary Cutaneous Anaplastic large cell lymphoma T/null cell Peripheral T cell lymphoma, unspecified Angioimmunoblastic T cell lymphoma Primary Systemic Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell T-cell proliferation of uncertain malignant potential Lymphomatoid papulosis

Hodgkin's Lymphoma (Hodgkin's Disease) (B Cell Origin) Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's lymphoma Classical Hodgkin's lymphoma

Nodular sclerosis Hodgkin's lymphoma Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma Mixed cellularity Hodgkin's lymphoma Lymphocyte depletion Hodgkin's lymphoma

Factori predispozanti

Imunodeficiente Infectii cronice Sex masculin Varsta Istoric familial de limfom Istoric de cancer Expunere medicamente: imunosupresive, antiepileptice, MTX OCUPATIE:

Ierbicide, pesticide, solventi, adezivi Alti factori: Coloranti de par

Factori nutritionali Transfuzii sanguine

Factori infectiosi

Conditii prelimfomatoase

Scor de prognostic international:

Mai frecvente la barbati Mai frecvente la adult, incidenta creste cu varsta Varsta medie de diagnostic este 45-55 ani

Clasificarea limfoproliferarilor cornice in functie de agresivitate: - indolente - agresive - inalt agresive

Stadializarea Ann Arbor a limfoamelor:

Tabloul clinic comun al limfoproliferarilor cornice:

Semne constitutionale: sindrom febril Transpiratii Scadere ponderala

Semne clinice: Adenopatii Hepatomegalie Splenomegalie Eruptii cutanate (in limfoame cu celula T)

Limfoproliferarile cornice cu celula B

Limfomul de manta

Limfoproliferare cronica rara (4-8% dintre LMNH) descris iniial la mijlocul anilor 1970 Limfocitoza cu limfocite polimorfe, unele cu nucleu clivat Frecvent la varstnici 60-65 ani M/F 2/3

Asociat cu determinare de tract digestiv (polipoza gastric) Supravietuire medie 3-5 ani Clinic:

adenopatii generalizate Hepatosplenomegalie

Frecvent cu determinare medulara Tipuri histologice:

De zona de Manta nodular difuz blastoid sau limfoblastoid mimeaza LAL

Imunofenotip: Igs+ (IgM>IgD) CD19+ CD20+ CD5+ CD23- FMC7+ CD79b+ CD43+ CD10- Restrictie lanturi usoare Lambda>kappa

Aberatii cromozomiale specific t(11;14)(q13;q32) care produce gena PRAD1 si proteina cyclin

D1 (antiapoptotica) Tratament:

"watch and wait" pentru pacienti asimptomatici Alchilanti orali +/- coticosteroizi:

Cyclophosphamide Chlorambucil.

Chimioterapie combinata : R-CVP: ciclofosfamide + vincristine + prednisone R-CHOP: ciclofosfamide + doxorubicin + vincristine + prednisone FND: fludarabine + mitoxantrone dexamethasone Hyper-CVAD in varianta blastica

anti-CD20 (rituximab) in monoterapie si imunochimioterapie Radioimunoterapie cu 90Y-ibritumomab

LMNH folicular

Relativ frecvent - 30% dintre LMNH Media de varsta 60 ani Peste 40% in stadiul IV Origine in centrul folicular

Celule mici centrocite cu nucleu clivat Celule mai mari centrocite mari cu nucleu clivat Celule mari centroblaste cu nucleu regulat, 2 sau mai multi nucleoli

periferici

Imunofenotip: CD19+ CD20+ CD22+ CD79a+ CD10+ CD5- CD43- bcl-6+ Citogenetic: t(14;18), bcl-2+

Scor prognostic: FLIPI Tratament:

watch and wait Rituximab monoterapie pacienti cu risc mic Rituximab + combinatii (CHOP, CVelHP) Pentru recaderi cure de salvare Mentinere cu rituximab, IFN-alfa BMT, RIT

LMNH de zona marginala

1. Ganglionar 2. Extraganglionar 3. Splenic Imunofenotipic: CD19+ CD20+, CD22+ CD5- CD23- CD10- FMC7+ CD24-

Igs+

1. LMNH ganglionar (monocitoid) Este cel mai rar limfom marginal Varsta medie 60 ani Morfologic: heterogenitate celulara celula cu nucleu clivat, de tip centrocitic, plasmocite, celule viloase Frecventa afectare mediastinala, fara descarcare leucemica

2. MALT In tubul digestiv, din placile Peyer Poate disemina local si la distanta (bronhii) si medular, piele, anexe oculare, glandesalivare, plamani, cai respiratorii superioare, san, tiroida, mucoase Asociere cu stimulare antigenica cronica si boli autoimune Helicobacter pylori, tiroidita autoimuna Hashimoto Tratament cu antibiotice +/- chimioterapie +/- imunoterapie, RIT gastrectomie

3. LMNH splenic de zona marginala Origine in pulpa alba a splinei Asociere cu HCV, EBV Clinic: splenomegalie importanta, fara adenopatii Morfologic: limfocite cu citoplasma viloasa cu prelungiri Determinare medulara cu descarcare leucemica in peste 50% din cazuri Poate avea secretie monoclonala de Ig Imunofenotip: asociere frecv, expresie IgD Factori de prognostic:

Hb < 12 g/dl LDH crescut Albumina scazuta sub 3,5 g/dl

Tratament Splenectomie Imunochimoterapie (RCVP, RCHOP)

RIT

LMNH DIFUZ CU CELULA MARE Cel mai frecvent LMNH 35-40% Morfologic: limfocite mari cu pattern de infiltrare difuza

Centroblastic Imunoblastic Bogat in limfocite T/histiocite CD30+ CD15- EMA+/- Oct+ Bob-1+ Anaplazic CD30+ CD15- ALK- Plasmablastic CD45- CD20- CD79a+ CD138+ Cu expresia ALK CD45-/+ CD20- CD79a- CD30- EMA+ cIgA+ Mediastinal (timic) CD45+ CD20+ CD79a+ BCL-6+ CD10- CD30+

EMA+ CD23+ Intravscular CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+/- CD5+/- CD34-

Clinic: agresive mase tumorale voluminoase tendinta la det. extraganglionare, SNC

Tratament: Chimioterapie combinata tip agresiv Imunochimioterapie cu anticorpi monoclonali: R-CHOP standard de prima

linie Administrare intratecala chimioterapie profilactic sau curativa daca se

dovedeste determinarea neurologica Radioterapie pe masele tumorale mari Consolidare: SCT

LIMFOM LIMFOBLASTIC SI BURKITT

inalt agresive BURKIT Infiltrare difuza cu limfocite intermediare, polimorfe CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+ BCL-6+ BCL-2- CD5- CD23- CD30+ TdT-

LIMFOBLASTIC B infiltrare difuza cu limfocite medii, cu putina citoplasma, cromatina in sare si

piper CD45- CD20- CD79a+ CD10+ BCL-2+ TdT+ CD99+ CD34+ CD117+ Aspecte genetice: Burkitt Endemie EBV t(8;14) cu gena MYC Limfoblastic B t(12;21) cu gena TEL-AML1 t(9;22) cu gena BCR-ABL t(4;11)q23 cu gena MLL si expresia receptorului tirozinkinazic FLT3 Clinic:

Burkitt F. endemica copii (sex masculin)

Tumori faciale si mandibulare (Africa de Nord)

F. sporadica frecvent afectare abdominala F. epidemica in SIDA

Limfomul limfoblastic B 5-15% dintre l. limfoblastice Nu au determinare periferica la diagnostic Au sub 25% infiltrare medulara

Limfoame cu celula T

Limfomul T periferic (PTCL)

15% dintre limfoproliferarile T Deseori asociate cu sindroame paraneoplazice

Rash cutanat, AHAI, hypergammaglobulinemia, eozinofilie, hipercalcemia, vasculita, hemofagocitoza

tratament: Chimioterapie alchilanti (CVP, CHOP, CHOEP) IFN-alfa PUVA-terapie pentru leziunile cutanate

Adult T-cell Lymphoma/leukemia sau Leucemia/Limfomul cu celula T a adultului

(ATLL) Asociata cu infectia HTLV-1 2% dezvolta boala maligna Forme de prezentare: Limfom primitiv extranodal

5% dintre prezentarile limfomatoase au determinari cutanate, inelul Waldeyer, tract gastrointestinal, sinusuri, si pleura

Forma cronica asociata cu cresterea leucocitelor si ocazional cu adenopatii si organomegalie.

Smoldering ATLL au cateva celule ATLL (0.5 - 3.0%) in sangele periferic si pot avea leziuni cutanate, adenopatii usoare, organomegalie, si infiltrare medulara

Forma acuta cu prezentare leucemica: hiperleucocitoza cu limfocitoza, anemia, thrombopenia, hypercalcemia, leziuni cutanate, hepatosplenomegalie, adenopatii

T-cell: helper CD4+ CD45RO+ CD25+ CD3+ CD7- memory cell Tratament:

Chimioterapie combinata EPOCH, etc Terapie antivirala (tip SIDA) IFN-alfa Prognostic: rezervat, supravietuire medie 3 ani

Sindromul Sezary

Forma leucemica a Mycosis fungoides

Eritrodermie exfoliativa Leziuni cutanate maculo-papuloase

Definit prin triada: Eritrodermie Adenopatii generalizate Limfocitoza cu celule T clonale cu nucleu cerebriform (celule Sezary) in

sange, piele, ganglioni Asociat, CD4/CD8 > 10, celule Sezary > 1000/mmc

CD4+ CD3+ TCR /+ CD7- CD2+ CD25- PROGNOSTIC

Boala agresiva, supravietuire la 5 ani 10

I Scazut Limfocitoza + limfoadenopatii 7

II Intermediar Limfocitoza + splenomegalie si/sau hepatomegalie +/- limfoadenopatii

7

III Intermediar Limfocitoza + anemie (Hb

IV Crescut Limfocitoza + trombocitopenie (10

B Intermediar Arii limfoide implicate >3

5

C Crescut Anemie si/sau trombocitopenie

2

Complicatii in LLC:

Anemia hemolitica autoimuna - corticoterapie - alchilanti - imunoterapie - splenectomie

Infectii (in special in hipogamaglobulinemie severa) - antibioterapie, terapie antivirala

Nefropatie urica - allopurinol

Transformarea Richteriana in limfom non-Hodgkin, B. Hodgkin

Tratament in LLC: Stadiul 0

Watch and wait Staiul 1-4

Watch and wait chimioterapie orala: chlorambucil, ciclofosfamida +/- corticoterapie Fludarabine si Profilaxie pentru pneumocystis si infectii herpetice cu

cotrimoxazol si acyclovir 6 luni iradiere Low dose pentru adenopatii Iradiere splenica (hipersplenism) in stadiul II, sau complicatii autoimune:

AHAI (stadiul III) trombocitopenia (stadiul IV)

Imunochimioterapie Fludarabine + rituximab (anti CD20) + ciclofosfamida (FCR)

Anticorpi Monoclonali Alemtuzumab (campath-1H, anti CD52) +/- rituximab Transplantul allogenic cu celula stem rar, in special la tineri

Leucemia cu celule paroase Clinic

splenomegalie importanta, fara adenopatii Debut frecvent cu sindrom infectios Asociat cu sindrom anemic In pancitopenia severa, asociaza sindrom hemoragipar purpura

trombocitopenica Punctie medulara alba necesita frecvent biopsie medulara

Tratament:

Prima faza: IFN-alfa Faza secundara:

1. 2-chlorodeoxyadenosine (Cladribrine) sau Pentostatine 2. splenectomie

Leucemia cu limfocite mari granulare

1. Tip NK agresiva

supravietuire < 1 an 2. Tip cu celula T indolenta

supravietuire 20 ani Caracterizata prin persistenta > 6 luni a limfocitelor mari cu granulatii in SP Neutropenie +/- anemie Splenomegalie moderata Artrita reumatoida CIC (complexe immune circulante), hipergamaglobulinemie

Tratament: Monitorizare Chimioterapie low-dose Chlormabucil, ciclofosfamida Polichimioterapie alchilanta Corticoterapie Factori de crestere leucocitari in formele leucopenice Imunoterapie: MabCampath

BOALA HODGKIN

Descrisa initial de Thomas Hodgkin in 1832 Linia celulara ramane inca subiect de dezbatere Cercetari recente demonstreaza originea in centrul germinal din foliculii limfoizi

secundari, ca celula B Mai frecventa in Europa si USA (mai rara in Japonia). Incidenta varstei de tip bimodal varful major intre 20 si 29 ani si varful minor

la 60 ani. Histologia cea mai frecventa este cu Scleroza Nodulara (NS) in adultii tineri

(>75% dintre cazuri sunt < 40 ani) Factori de risc:

Status socioeconomic ridicat in copilarie (NS in adulti tineri) si rasa Caucasian in USA.

Agregare familiala frecventa risc crescut la gemeni tineri Legatura puternica cu infectia cu EBV : risc crescut la tinerii cu infectie dovedita

cu mononucleoza infectioasa Clasificare (WHO) 1.HL cu predominenta nodulara limfocitara (NLPHL): 38%; contine limfocite B mari atipice si histiocite (celule popcorn) 2. HL clasic: celule mari mononucleate (celule Hodgkin) sau binucleate / multinucleate (Reed-Sternberg) Patru tipuri histologice:

Scleroza nodulara~80%;. Celuleritate mixta ~17%;. Depletie limfocitara rar Predominenta limfocitara.

Tablou clinic:

Frecvent cu adenopatii supradiafragmatice nedureroase, de consistenta ferma frecvent localizate laterocervical

Diseminarea are loc prin contiguitate pe lantul ganglionar. Localizari frecvente: supraclavicular si axilar Rar este afectat inelul Waldeyer. Splenomegalie doar in ~30% Hepatomegalie 5%. Neobisnuit doar cu adenopatii abdominale fara afectare splenica. De obicei se asociaza afectarea supradiafragmatica cu intraabdominala si rar doar

afectare regionala sau doar subdiafragmatica Adenopatiile voluminoase (bulky) mediastinal si in hil pot produce simptome

locale: (ex. compresie bronsica sau de vena cava superioara/VCS) sau extensie

directa (e.g. plaman, pericard, pleura sau coaste). Pleureziile apar in 20%. Determinarea extranodala apare rar prin fluxul sanguin (ex. maduva osoasa (1

4%), plaman sau ficat). Prezenta bolii generalizate este acompaniata cu adenopatii generalizate si afectare

splenica si semne generale

2 ~33% au 1 simptome constitutionale B: Scadere ponderala >10% in ultimele 6 luni, febra Transpiratii reci nocturne.

Se coreleaza cu boala extensiva si prognostic prost Alte simptome specifice:

Prurit generalizat si durere ganglionara indusa de consumul de alcool Sensibilitate la infectii cu tuberculoza, fungi, protozoare si virusuri

Stadializare Ann Arbor Stage I afectarea unui singur ganglion sau grup ganglionar Stage II afectarea a cel putin 2 ganglion/grupuri ganglionare de aceeasi parte a diafragmului Stage III afectarea de ambele parti ale diafragmului

III1 spleen, splenic hilar, coeliac or portal nodes; III2 + para-aortic, iliac or mesenteric nodes

Stage IV afectarea a cel putin unei localizari extranodale (ex. maduva osoasa, ficat sau alte localizari extranodale).

A fara semne constitutionale B semne B

Workup / investigatii, diagnostic, stadializare

Documentarea semnelor "Bdin istoric. Examen clinic al determinarilor ganglionare. Confirma diagnosticul prin biopsie ganglionara prin excizie gg,

biopsie ghidata prin CT sau chiar laparotomie, mediastinoscopie sau mediastinotomie

Stadializarea clinic si imagistica Stadializarea patologic necesit o biopsie de confirmare confirmarea in site-

uri anormale. Frotiul de sange periferic: poate

arata anemie normocrom normocitar, leucocitoz reactiv, eozinofilie i / sau o usoara trombocitoza reactiv. VSH, acid uric, LDH.

Radiografie pulmonara torace CT cervical, torace, abdomen si pelvis pentru a defini determinarile oculte Biopsie osteomedulara pentru a exclude determinarea n mduva osoasa la

pacientii cu stadiul III / IV sau simptome B (nu sunt eseniale n faza de IA / AII a bolii); maduva osoasa poate prezenta caracteristici reactive.

Scintigrafie osoasa, RMN sau PET. Biopsia in alte site-uri suspecte de exemplu, hepatice sau osoase.

Tratament: Tinta: cura cu efecte adverse minime

Tratamentul de electie chimioterapie combinata: ABVD x 4 cicluri + radioterapie pe zonele afectate (3640Gy) in risc standard

(stadiul I, II fara factori de prognostic rezervat) Sau ABVD 6 cicluri sau BEACOPP 6 cicluri + radioterapie (3640Gy) in risc

crescut

Radioterapie adjuvanta

Radioterapia este administrata frecvent la boli mediastinale voluminoase dup terminarea chimioterapiei

Terapia cu doze mari de chimioterapie (HDT) cu transplant autolog de celule stem de snge periferic (ASCT) a devenit abordarea de salvare standard pentru majoritatea pacienilor recderi dup chimioterapie, produce ratele nalte de raspuns complet (de pn la 80%), remisiuni durabile complete de la 40 - 65% i de morbiditate i mortalitate redus. HDT plus SCT autolog poate fi cea mai buna optiune pentru pacientii cu boala refractara la tratamentul iniial,dei pacienii cu boal progresiv la terapia conventionala au nc un prognostic nefavorabil. Sunt identificati 7 factori de prognostic:

Hb 16 x 109/L. Lymfopenia

de chimioterapie conventionale pentru pacienii cu recderi dup chimioterapia iniial.

Doze mari de chimioterapie, cu transplant autolog de snge periferic de celule stem (SCT) a devenit abordare de salvare standard pentru majoritatea pacienilorcu recderi dup chimioterapie, cu rate de raspuns complet (de pn la 80%), remisiuni durabile complete de la 40 - 65% i de morbiditate i mortalitate redus la pacienii selectate.

HDT plus SCT autolog poate fi cea mai buna optiune pentru pacientii cu boala refractara la tratamentul iniial, dei pacienii cu boal progresiv la terapia conventionala au nc un prognostic nefavorabil. SCT Allogeneic a fost efectuat la un numr mic de pacieni