Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell

lymphomas): Ghidul ESMO de practică clinică pentru

diagnostic, tratament și monitorizare†

Peripheral T-cell lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up†

F. d’Amore1, P. Gaulard2, L. Trümper3, P. Corradini4, W.-S. Kim5, L. Specht6, M. Bjerregaard Pedersen1 și M. Ladetto7, din partea Comitetului Ghidurilor ESMO*1Department of Hematology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Danemarca; 2Department of Pathology, Hôpital Henri Mondor, Créteil, Franța; 3Department

of Hematology and Oncology, Georg August University, Göttingen, Germania; 4Department of Hematology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori,

University of Milan, Milano, Italia; 5Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Samsung Medical Center, Seoul, Coreea; 6Department of

Oncology and Hematology, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhaga, Danemarca; 7Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera Santi Antonio e

Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria, Italia

* Adresă de corespondenţ ă : ESMO Guidelines Committee, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveția.E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

†Aprobat de Comitetul Ghidurilor ESMO: Iunie 2015.

© The Author 2015. Publicat de Oxford University Press în numele European Society for Medical Oncology. Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugă m contactați: journals.permissions@oup.com.

Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, Suppl. 1, 2017. Acest articol este o traducere a articolului Peripheral T-cell lymphomas: ESMO Clinical Practice

Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 26 (Supliment 5): v108–v115, 2015. doi:10.1093/annonc/mdv201.

purile primar extraganglionare ale PTCL acoperite de ghidu-rile prezente cuprind limfomul cu celule T asociat enteropatiei (enteropathy-associated T-cell lymphoma, EATL), limfomul ex-traganglionar cu celule natural killer/ celule T (extraganglionar natural killer/T-cell lymphoma, ENKTCL) și limfomul hepa-tosplenic cu celule T (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL).

epidemiologie

PTCL sunt afecțiuni limfoproliferative maligne mai puțin frec-vente și heterogene, cu originea la nivelul celulelor T post-timi-ce (periferice) sau al celulelor natural killer (NK) mature. Aces-tea reprezintă 10%–15% din toate limfoamele non-Hodgkin. Subtipurile ganglionare sunt cele mai frecvente la pacienții de rasă albă (>80% din PTCL în Europa, PTCL-NOS 34%, AITL 28%, ALCL ALK+ 6%, ALCL ALK− 9%) [2]. În Asia, incidența PTCL este mai mare datorită apariției endemice a ENKTCL asociat virusului Epstein-Barr (EBV) (44% din PTCL din Asia

introducere

Ghidurile prezente acoperă subtipurile sistemice de limfoame periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas, PTCL) pri-mar ganglionare și primar extraganglionare. Ghidurile ESMO pentru limfoamele cutanate primare cu celule T sunt publica-te separat [1]. Subtipurile de PTCL primar leucemice (leuce-mia prolimfocitară cu celule T, leucemia limfocitară cu celule T mari granulare, leucemia/limfomul cu celule T a adultului și leucemia agresivă cu celule NK) nu sunt acoperite de ghiduri-le prezente. PTCL primare ganglionare includ PTCL fără alte specifi cații (PTCL-not otherwise specifi ed, PTCL-NOS), lim-fomul anaplazic cu celule mari (anaplastic large-cell lympho-ma, ALCL), cu ambele statusuri ale proteinei de fuziune - ALCL pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (anaplastic lymphoma kinase positive, ALCL ALK+) și ALCL negativ pen-tru kinaza limfomului anaplazic (anaplastic lymphoma kina-se negative, ALCL ALK−) - și limfomul angioimunoblastic cu celule T (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL). Subti-

53

d’Amore et al.

să ofere sufi cient material pentru fi xarea eșantioanelor în for-malină (formol). Conform clasifi cării OMS (2008), distincția dintre diferitele entități PTCL necesită integrarea datelor obținute din tabloul clinic, morfologie, imunohistochimie, citometrie în fl ux, citogenetică, și biologie moleculară [3]. În PTCL, indicația naturii neoplazice a unei anumite populații de celule T este bazată pe (i) morfologie, (ii) fenotipul aberant al celulei T și (iii) rearanjarea clonală a genelor pentru receptorul celulei T (TCR, T-cell receptor) (genotipurile αβ comparativ cu γδ) [9].

Tabelul 1 sintetizează imunofenotiparea entităților PTCL in-cluse în ghidurile prezente împreună cu caracteristicile lor de rearanjare a TCR și celula de origine presupusă. Există din ce în ce mai multe dovezi care indică faptul că informațiile despre TCR și celula de origine joacă un rol important atât în biologia tumorală, cât și în comportamentul clinic, ceea ce subliniază relevanța clinică a acestora în condițiile creșterii numărului de opțiuni terapeutice țintite. TIA1, granzima B și perforina suge-rează un profi l citotoxic, care poate implica un comportament clinic mai agresiv în PTCL-NOS [10]. Prezența a cel puțin trei dintre următorii markeri: CD10, Bcl6, CXCL13, PD1, SAP, ICOS, și CCR5 sugerează o celulă de origine T helper folicula-ră (follicular T-helper, FTH) [9, 11, 12]. Deși celulele FTH sunt considerate a fi celula de origine în AITL, acest diagnostic tre-buie să se bazeze și pe parametrii morfologici, cum ar fi hiper-

cu excepția Japoniei, unde există o frecvență relativ mai mare a leucemiei/limfomului cu celule T a adultului) [2]. EATL este mai frecvent în Europa de Nord (9%–10% comparativ cu 1%–2% în Asia) [2], unde sunt mai frecvente haplotipurile antige-nului leucocitar uman (human leukocyte antigen, HLA) aso-ciate cu boala celiacă. Alte subtipuri PTCL au fost asociate cu afecțiuni autoimune cronice, cum ar fi HSTCL în boala Crohn [3]. În PTCL, raportul bărbați/femei este 2:1 iar vârsta medi-ană la momentul stabilirii diagnosticului se afl ă între decenii-le al șaselea și al șaptelea de viață, dar ambele tipare de vârstă și sex variază în funcție de diferitele subtipuri [2, 4, 5]. Subti-pul ALCL ALK+ prezintă un prognostic mai bun față de alte entități PTCL, inclusiv față de perechea acestuia, ALK- [6]. Rapoarte recente au sugerat că diferența de prognostic dintre ALCL ALK+ și ALCL ALK− poate fi datorată cel puțin parțial diferențelor legate de vârstă (pacienții cu ALK+ sunt în general mai tineri decât pacienții cu alte PTCL) [7]. HSTCL apare cel mai frecvent la bărbați tineri sau spre vârsta mijlocie, în con-textul tratamentului imunosupresor [8].

diagnostic

Diagnosticul PTCL trebuie să fi e efectuat de către un expert în hemato-anatomo-patologie și trebuie să se bazeze, ori de câte ori este posibil, pe biopsia excizională a țesutului tumoral care

Tabelul 1. Subtipurile PTCL ganglionare și extraganglionare — celula de origine și fenotipul asociat (adaptat după [9])

Entitatea PTCL Caracteristici imunofenotipice TCR Celula presupusă de ori-gine

Ganglionare PTCL-NOS CD4>CD8, frecvent pierderea antigenului (CD5, CD7), CD30+/−, CD56+/−, caracteristici ale subsetului FTH, granule citotoxice+/−

αβ, rar γδ Variabilă, majoritatea celu-le T-helper

AITL CD4+, CD10+/−, BCL+/−, CXCL13+, PD1+, ICOS+/−, SAP+/, CCR5+/−, hiperplazia FDC, blaști de tip B EBV+

αβ FTH

ALCL ALK+ ALK+, CD30+, EMA+, CD25+, granule citoto-xice+, CD4+/−, CD3+/−

αβ Celule T citotoxice

ALCL ALK- ALK−, CD30+, EMA+, CD25+, granule citoto-xice+, CD4+/−, CD3+/−

αβ Celule T citotoxice

Extraganglionare EATL, tipul 1 CD8(+)/−, CD56−, HLA-DQ2/DQ8 αβ Celule T intra-epiteliale (αβ), enteropatie pre-existentă

EATL, tipul 2 CD8+, CD56+, HLA-DQ2/DQ8 γδ sau αβ Celule T intra-epiteliale sau NK, fără enteropatie pre-existentă

NKTCL CD2+, CD56+, CD3− de suprafață, CD3ε+ citoplasmatic, gr B+, TIA-1+, perforina+, EBV+, LMP1

TCR în confi gurația liniei germinale, rar αβ sau γδ

NK, rar celule T citotoxice

HSTCL CD3+, CD56+/−, CD4−, CD8+/−, CD5−, TIA1+, gr M+, gr B−, perforina−

γδ, rar αβ Celule T citotoxice ale sis-temului imun înnăscut

PTCL, limfoame periferice cu celule T; PTCL-NOS, PTCL fără alte specifi cații; AITL, limfomul angioimunoblastic cu celule T; ALCL ALK+, lim-fom anaplazic cu celulă mare - kinaza limfomului anaplazic pozitivă; ALCL ALK-, ALCL - kinaza limfomului anaplazic negativă; EATL, limfom cu celulă T asociat enteropatiei; NKTCL, limfom cu celule natural killer/celule T; HSTCL, limfomul hepatosplenic cu celule T; FTH, T helper folicular; FDC, celula dendritică foliculară; EMA, antigen membranar epitelial; HLA, antigenul leucocitar uman; EBV, virus Epstein-Barr; TCR, receptorul celulei T; NK, natural killer.

54

Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas):Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

tor de prognostic negativ [5, 23]. În ENKTCL, numărul mare de copii EBV-ADN este corelat cu încărcătura tumorală și este un factor predictor al evoluției nefavorabile [24].

tratament

PTCL ganglionar (PTCL-NOS, AITL, ALCL ALK+,

ALCL ALK−)

tratament de linia întâi. Strategiile terapeutice trebuie adap-tate în funcție de factori precum vârsta, IPI și comorbiditățile existente, care defi nesc eligibilitatea pacientului pentru abor-dări cu doze intensifi cate. Ori de câte ori este posibil, este reco-mandată includerea într-un studiu clinic. Un algoritm de trata-ment pentru PTCL nou diagnosticat este prezentat în Figura 1A.Regimul cu ciclofosfamidă, hidroxidaunorubicină, vincristină și prednison (CHOP) sau variante ale acestuia a fost cel mai frecvent utilizat în PTCL ganglionare. La pacienții cu vârste sub 60 ani cu aspect histologic de ALCL ALK+, CHOP supli-mentat cu etopozidă (CHOEP) a demonstrat unele rezultate benefi ce în ceea ce privește supraviețuirea fără evenimente, dar nu și supraviețuirea generală (SG). Administrarea CHOEP a fost posibilă în cea mai mare parte la pacienții tineri (≤60 ani),toxicitatea fi ind un factor limitant la pacienții vârstnici [25]. Într-o cohortă mare de pacienți cu PTCL netratați anterior, un program de 6 cure de CHOEP cu administrare la interval de 2 săptămâni urmat de transplant autolog de celule stem (TACS) a demonstrat o rată de răspuns global (RRG) de 82%, iar 51% au obținut un răspuns complet (RC) [23]. După o perioadă medi-ană de urmărire de 4,5 ani, cele trei entități de PTCL ganglio-nar incluse au prezentat rate estimate la 5 ani ale supraviețuirii globale (SG) și ale supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) de 70% și 61% (ALCL ALK−), 52% și 49% (AITL) și de 47% și 38% (PTCL-NOS). De asemenea, date populaționale recente indică faptul că administrarea înaintea TACS la pa cienții chi-miosensibili este asociată cu îmbunătățirea SG [5]. Pe baza acestor date, un program secvențial CHOEP ,,dose-dense’’ ur-mat de TACS la pacienții sensibili la chimioterapie și eligibili pentru transplant reprezintă o abordare bazată pe dovezi adop-tabilă în afara unui studiu clinic [III, B] (Figura 1A).

Au fost încercate și alte regimuri de inducție, de exemplu combinații de săruri de platină și gemcitabină. La pacienții nou diagnosticați, un studiu clinic recent de fază II pentru testarea schemei de tratament PEGS (cisplatină, etopozidă, gemcitabi-nă, și metilprednisolon) a demonstrat o RRG dezamăgitoare de 39% și o SFP la 2 ani de numai 14% [26]. Prin urmare, deși rolul antraciclinelor în PTCL este încă în dezbatere, scheme-le de tratament fără antracicline nu au reușit să-și demonstre-ze superioritatea față de CHOP/CHOEP ca regim standard de chimioterapie în afara studiilor clinice. La pacienții cu ALCL ALK+ cu risc scăzut (IPI scăzut/scăzut-intermediar), nu este recomandată consolidarea cu TACS, deoarece acești pacienți par să prezinte o evoluție mai favorabilă comparativ cu alte subtipuri PTCL, cu o supraviețuire fără eșec la 5 ani (failure-free survival, FFS) de 60%–80% [6]. Puținii pacienți cu boală cu adevărat localizată (stadiul I) trebuie să primească un pro-gram mai scurt de chimioterapie (de exemplu 3 cure), urmat de radioterapie locală, deoarece analize retrospective par să indice un avantaj în ceea ce privește supraviețuirea pentru aborda-rea terapeutică combinată în stadiile precoce de boală [27–29]

plazia celulelor dendritice foliculare (FDC, follicular dendriticcells), venule arborizate cu endoteliu înalt și o componentă substanțială de celule B, inclusiv blaștii celulei B infectați cu EBV [13]. Cazurile de ENKTCL prezintă CD3 (lanțul ε) intra-citoplasmatic, în contrast cu alte subtipuri PTCL care expri-mă CD3 numai pe suprafața celulară [3]. CD56 este util pen-tru diferențierea dintre EATL tipul I (CD8+/CD56−) și tipul II (CD8 −/CD56+), care este, de asemenea, cel mai adesea γδ+ și nu este asociat cu boala celiacă [3]. CD30 joacă un rol central în recunoașterea ALCL. ALCL este sistematic PAX5-negativ, frecvent pozitiv pentru antigenul membranar epitelial (EMA) și, la o treime din cazuri, CD45-negativ. Suplimentar, acesta este clasifi cat ca ALK+ sau ALK− în funcție de apariția sau lip-sa translocației clasice t(2;5) (sau una din variantele acesteia) [3, 9]. CD20 și PAX5 permit identifi carea componentelor ce-lulei B și pot ajuta la diferențierea ALCL ALK− de limfomul Hodgkin clasic morfologic agresiv (PAX5+) cu caracteristici anaplazice. CD21 este util pentru dezvăluirea conținutului de FDC în AITL; CD68 vizualizează componenta histiocitară care poate ocazional să depășească numeric populația de celu-le neoplazice (de exemplu PTCL-NOS limfoepitelioid, varianta Lennert și varianta limfohistiocitară a ALCL). Evaluarea EBV [hibridizare in situ pentru regiunea codoare a virusului Epste-in-Barr (EBER - Epstein-Barr encoding region)] este importan-tă în afecțiunile maligne ale celulei T, deoarece unele dintre aceste entități (de exemplu ENKTCL sau un subset din PTCL-NOS) prezintă status pozitiv pentru EBER în celulele neopla-zice.

stadializare și evaluarea riscului

Sunt necesare o hemoleucogramă completă, teste biochimice de rutină din sânge inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH) și aci-dul uric, precum și testele de screening pentru HIV, HTLV-1, și hepatita B și C. La momentul inițial, pacienții trebuie să efectueze cel puțin o tomografi e computerizată (CT) toracică și abdominală, precum și aspirat medular și biopsie medulară. Tomografi a prin emisie de pozitroni cu 18fl uorodeoxiglucoză combinată cu tomografi a computerizată (18F-FDG PET/CT) este tot mai utilizată în PTCL ganglionar la momentul inițial și la repetarea stadializării, dar rolul acesteia la nivel de spe-cifi citate de subtip încă necesită clarifi cări viitoare. PET poate fi utilă în detectarea bolii reziduale la sfârșitul tratamentului, deși leziunile reziduale avide de FDG nu au specifi citate și se recomandă confi rmarea prin biopsie. Utilizarea PET/CT este recomandată în ENKTCL, în cazurile în care este documenta-tă a fi o modalitate valoroasă pentru stadializare și planifi carea tratamentului [14–18].

indicii de prognostic

Indicele internațional de prognostic (IPI, International Prog-nostic Index) [19] este cel mai frecvent instrument prognostic utilizat în PTCL ganglionar. A fost propus un indice de pro-gnostic pentru PTCL-NOS [20] cu modifi cări ulterioare [21], dar nu pare a fi în mod univoc mai util decât IPI original [4, 22].Prin urmare, în scopuri de practică clinică, IPI este instrumen-tul încă recomandat. Sexul masculin a fost raportat a fi un fac-

55

d’Amore et al.

Fig

ura

1. A

lgor

itm d

e man

agem

ent i

nteg

rat (

de ex

empl

u, în

func

ție d

e fac

tori

de ri

sc, s

tadi

u și

subt

ip h

istol

ogic

) în

(A) t

rata

men

tul d

e lin

ia în

tâi ș

i (B)

boa

lă re

cidi

vată

/ref

ract

ară.

(A) §

Sta

diul

I: p

rogr

am

scur

tat d

e chi

mio

tera

pie (

de ex

empl

u 3

cure

) urm

ate d

e RT

cu in

tenț

ie cu

rativ

ă (ve

zi se

cțiu

nea R

adio

tera

pie)

. *Pa

cien

ții cu

ALC

L A

LK+

cu u

n pr

ofi l

de ri

sc în

alt (

de ex

empl

u IP

I >2)

treb

uie s

ă fi e

luaț

i în

cons

ider

are p

entr

u co

nsol

idar

ea cu

TAC

S, în

tim

p ce

la p

acie

nții

cu p

rofi l

de r

isc sc

ăzut

nu

este

reco

man

dat T

ACS.

# d

acă e

xist

ă don

ator

disp

onib

il. ¤

SM

ILE

sau

Asp

aMet

Dex

. (B)

$: P

ralat

rexa

t și r

omid

ep-

sin: a

prob

ate d

e FD

A, d

ar n

u și

de E

MA

. PTC

L, li

mfo

ame p

erife

rice c

u ce

lule

T; P

TCL-

NO

S, P

TCL

fără

alte

spec

ifi ca

ții; A

ITL,

lim

fom

ul an

gioi

mun

obla

stic c

u ce

lule

T ;

ALC

L A

LK+,

lim

fom

anap

lazi

c cu

celu

lă m

are -

kin

aza l

imfo

mul

ui an

apla

zic p

oziti

vă; A

LCL

ALK

-, A

LCL

- kin

aza l

imfo

mul

ui an

apla

zic n

egat

ivă;

EATL

, lim

fom

ul cu

celu

lă T

asoc

iat e

nter

opat

iei;

HST

CL, l

imfo

mul

hep

atos

plen

ic cu

celu

le T

; EN

KTCL

, lim

fom

extr

agan

glio

nar c

u ce

lule

nat

ural

kill

er/ c

elule

T; C

HO

EP, c

iclo

fosfa

mid

ă, hi

drox

idau

noru

bici

nă, v

incr

istin

ă, et

opoz

idă,

pred

niso

n; C

HO

P, ci

clofo

sfam

idă,

hidr

oxid

auno

rubi

cină

, vin

crist

i-nă

, pre

dniso

n; IV

E/M

TX, i

fosfa

mid

ă, vi

ncris

tină,

etop

ozid

ă/m

etot

rexa

t; IC

E, if

osfa

mid

ă, et

opoz

idă,

și ca

rbop

latin

ă; IV

AC, i

fosf

amid

ă, ci

tara

bină

, eto

pozi

dă; R

P, ră

spun

s par

țial;

RC, r

ăspu

ns co

mpl

et; a

lloTC

S,

tran

spla

nt al

ogen

ic d

e celu

le st

em; T

ACS,

tran

spla

nt au

tolo

g de

celu

le st

em; r

ec/r

ef, r

ecid

ivat

/ref

ract

ar; B

V, b

rent

uxim

ab v

edot

in; D

HA

P, de

xam

etaz

onă,

cita

rabi

nă în

doz

ă mar

e, ci

splat

ină;

SMIL

E, d

exam

eta-

zonă

, met

otre

xat,

ifosfa

mid

ă, L-

aspa

ragi

nază

, eto

pozi

dă; S

C, st

adiu

clin

ic; R

T, ra

diot

erap

ie.

56

Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas):Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

(European Society for Blood and Marrow Transplantation), ra-tele la 4 ani ale SG și ale SFP pentru pacienții cu EATL care au benefi ciat de regimuri intensive de inducție urmate de TACS la primul RC/răspuns parțial (RP) au fost de 59% și, respec-tiv, 54% [37]. Este difi cilă estimarea proporției pacienților cu EATL candidați pentru terapii intensive, dar cel puțin jumăta-te dintre pacienții cu vârsta <70 ani pot fi luați în considerare pentru chimioterapie în doză standard. În cazul în care acești pacienți răspund la terapie, statusul lor de performanță se poa-te îmbunătăți, ceea ce permite tratamentul ulterior cu TACS.

recidivă. În EATL recidivat/refractar nu poate fi recomanda-tă nicio schemă de tratament specifi că recidivei, bazată pe do-vezi. Prin urmare, considerațiile descrise în cazul „entităților ganglionare” (a se vedea mai sus) sunt aplicabile și în EATL recidivat/refractar. La pacienții eligibili pentru transplant care își mențin sensibilitatea la chimioterapie la apariția recidivei și au un donator potrivit, trebuie încercat alloTCS.

ENKTCL

tratament de linia întâi. Strategia de tratament pentru acest subtip de limfom este unică în contextul PTCL. Schemele de tratament ce conțin L-asparaginază, precum SMILE (dexame-tazonă, metotrexat, ifosfamidă, L-asparaginază, etopozidă) și AspaMetDex (L-asparaginază, metotrexat, dexametazonă), au demonstrat rezultate promițătoare [38, 39]. Schemele de trata-ment pe bază de antracicline (CHOP sau similare CHOP) nu sunt efi ciente [40]. Suplimentarea chimioterapiei cu radiotera-pie reprezintă tratamentul preferat a bolii localizate [40]. Nu-mărul de copii ADN EBV din plasmă sau sânge integral poate fi utilizat ca biomarker pentru răspuns; prin urmare, este re-comandată monitorizarea seriată a numărului de copii ADN EBV [15]. ENKTCL prezintă aviditate pentru FDG, și, deși ro-lul PET/CT în evaluarea răspunsului nu este încă deplin clari-fi cat, PET/CT este modalitatea de imagistică recomandată în ENKTCL.

stadiile I–II. Majoritatea pacienților se prezintă cu afectare nazală în stadiul I-II. În aceste cazuri, radioterapia combinată cu chimioterapia reprezintă tratamentul preferat [40, 41]. Chi-mioradioterapia concomitentă și chimioterapia secvențială cu scheme de tratament ce conțin L-asparaginază urmată de ra-dioterapie par să aibă efi cacitate comparabilă [III, A]. O doză de iradiere de >50 Gy este recomandată în cazurile în care ra-dioterapia reprezintă singura abordare terapeutică. Cu toate acestea, cu ajutorul agenților de radiosensibilizare, cum este cisplatina, o doză săptămânală de ~40 Gy poate oferi o evoluție comparabilă. Nu este recomandată profi laxia la nivelul siste-mului nervos central, deși boala implică regiunile nazale și pa-ranazale. Cazurile de boală localizată în afara regiunii nazale sunt rare. Dacă este posibilă, radioterapia cu sau fără chimiote-rapie pare a fi un tratament mai efi cace comparativ cu chimio-terapia administrată ca tratament unic. Rolul chimioterapiei în doză înaltă urmată de transplant cu celule stem hematopoieti-ce (TCSHTCSH) este încă controversat. La pacienții vârstnici și/sau la cei cu stare generală precară, este recomandată radio-terapia ca unică abordare terapeutică.

(vezi secțiunea Radioterapie). Pacienții cu stare precară care nu sunt eligibili pentru scheme intensive de chimioterapie pot fi luați în considerare pentru abordări mai puțin toxice cum sunt cele în monoterapie, de exemplu cu gemcitabină [30] sau ben-damustină [31].

recidiva. Deși un număr acceptabil de pacienți cu PTCL ganglionar prezintă sensibilitate la chimioterapie, durata de răspuns este adesea scurtă, iar recidivele sunt frecvente. Cu excepția ALCL CD30+, nu există un standard de îngrijire pen-tru PTCL ganglionar recidivat/refractar. Singurul tratament de salvare aprobat global în PTCL este brentuximab vedotin (BV), un conjugat cu anticorpul anti-CD30 administrat la pacienții cu ALCL sistemic recidivat (indiferent de statusul ALK). Într-unstudiu pivot de fază II, monoterapia cu BV la pacienții cu ALCL noncutanat cu tratament anterior puternic a demonstrat o RRG de 86% și o rată de RC de 57%, cu o perioadă mediană de răspuns de 12,6 luni [32]. Prin urmare, monoterapia cu BV ori-entat de anti-CD30 în ALCL recidivat/refractar este bazată pe dovezi și recomandată [III, A]. De asemenea, acest tratament poate fi utilizat pentru a permite trecerea pacienților eligibili către transplantul alogenic de celule stem (alloTCS). Un algo-ritm de tratament propus este rezumat în Figura 1B. În PTCL ganglionar recidivat/refractar, altul decât ALCL, includerea într-un studiu clinic este ferm încurajată. În afara studiilor cli-nice, la pacienții cu o stare fi zică bună, pot fi încercate regimu-rile chimioterapice combinate, precum DHAP (dexametazonă, citarabină în doză crescută, cisplatină) sau ICE (ifosfamidă, etopozidă, carboplatină) în cazul pacienților cu sensibilitate la chimioterapie și cu un donator disponibil, cu scopul realiză-rii alloTCS ca modalitate potențial curativă. La pacienții cu o stare generală precară, monoterapia cu gemcitabină sau ben-damustină este în general bine tolerată, cu o RRG de aproxima-tiv 50%, dar cu durată de răspuns modestă [30, 31]. În prezent, medicamente noi promițătoare sunt în curs de evaluare în stu-diile clinice. Dintre acești compuși noi, antifolatul pralatrexat și inhibitorii de histon deacetilază, romidepsin și belinostat, au fost recent aprobați condiționat în SUA, pe baza rezultatelor studiilor de fază II [33, 34]. În aceeași situație este și anticor-pul anti-CCR4 mogamulizumab, ale cărui recomandări au fost recent extinse în Japonia de la leucemia/limfomul cu celule T al adultului la PTCL recidivat/refractar și mycosis fungoidestransformat [35]. Pentru toți acești compuși noi sunt în curs de desfășurare studii de fază III în contextul terapiei inițiale.

EATL

tratament de linia întâi. În EATL, evoluția după chimiotera-pia standard CHOP este în general nefavorabilă. Raportări re-cente indică faptul că, pentru pacienții cu o stare fi zică sufi cient de bună pentru a tolera o schemă de tratament cu chimiotera-pie mai agresivă, evoluția poate fi semnifi cativ îmbunătățită. O schemă de tratament cu ifosfamidă, vincristină, etopozidă, și metotrexat (IVE/ MTX) urmată de TACS a demonstrat re-zultate promiţătoare, cu rate la 5 ani ale SG și ale SFP de 60% și, respectiv, 52% [36]. În plus, consolidarea CHOEP-14 cu TACS a demonstrat îmbunătățirea rezultatelor comparativ cu CHOP standard [III, B] [23]. Într-un studiu pe baza registrului Societății europene de transplant de sânge și măduvă osoasă

57

d’Amore et al.

tratament de linia întâi

Cele mai multe tipuri de PTCL se prezintă de obicei cu boală avansată. Puținii pacienți cu boală localizată pot fi tratați cu radioterapie locală după chimioterapie [27–29], deși nu există dovezi randomizate în ceea ce privește această abordare. Doze-le recomandate sunt de 30–40 Gy [46]. Din cauza sensibilității ceva mai scăzute a PTCL la radioterapie, dozele de 40 Gy tre-buie să fi e preferate, în special dacă limfomul rezidual este prezent după chimioterapie. Volumul tratat trebuie să inclu-dă doar volumul implicat inițial, cu margini de incertitudine adecvate, în conformitate cu principiile radioterapiei pe regi-unea implicată (ISRT, involved-site radiotherapy) [47]. Trebuie efectuate examinări imagistice de calitate crescută înainte de chimioterapie pentru a permite planifi carea optimă a radiote-rapiei ulterioare. Trebuie să se utilizeze tehnici moderne de ra-dioterapie pentru a reduce la minimum toxicitatea pe termen lung [47].

ENKTCL au caracteristici speciale. Acestea afectează cel mai frecvent cavitatea nazală, sinusurile paranazale și inelul Wal-deyer. Radioterapia este o parte importantă a tratamentului și ar trebui să fi e administrată precoce [III, A] [15, 48]. Pacienții afl ați în stadiul I de boală pot fi tratați numai cu radioterapie în doză de ≥50 Gy [49]. Alternativ, și pentru pacienți cu factori de risc sau boală în stadiul II, administrarea concomitentă a chimioterapiei cu o schema de tratament ce conține săruri de platină și radioterapie în doză de ≥50 Gy reprezintă o opțiune [41]. În cazul unor regimuri de chimioterapie mai efi cace, poa-te fi utilizată chimioradioterapia secvenţială cu dozele de iradi-ere de 45-50 Gy. ENKTCL este adesea distructiv la nivel local și poate infi ltra extensiv în submucoasa tractului aerodigestiv superior. Este recomandat un volum generos de ISRT, care să acopere în întregime organele afectate de limfom înainte de chimioterapie plus structurile adiacente, cu preocupare pen-tru boala subclinică. Trebuie să fi e utilizate tehnici imagistice avansate, ce includ PET/CT și rezonanță magnetică nucleară, precum și tehnici de radioterapie conformațională.

boală recidivată/refractară

Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru a trata boala simptomatică locală. De obicei, pot fi utilizate doze paliative de 30 Gy în 10 fracții.

transplant autolog de celule stem (TACS)

tratament de linia întâi

Nu există studii prospective randomizate pentru a ghida clini-cianul în decizia terapeutică de a efectua consolidare cu TACS la prima remisiune comparativ cu așteptarea vigilentă. S-au acumulat o serie de date prospective din literatură ce evalu-ează tratamentul inițial cu TACS în PTCL [23, 50–52]. Date-le populaționale recente indică de asemenea că tratamentul inițial cu TACS la pacienții cu sensibilitate la chimioterapie este asociat cu îmbunătățirea SG [5]. Entitățile gangliona-re (PTCL-NOS, AITL și ALCL, limitat în cea mai mare par-te la cazurile ALK−) reprezintă majoritatea pacienților înrolați în studii clinice. Pacienții cu ALCL ALK+ au fost de obicei

stadiile III–IV. Schemele de chimioterapie ce conțin L-aspa-raginază trebuie să fi e preferate în tratamentul de linia întâi [III, A]. Dacă se obține remisiunea completă, este recomanda-tă chimioterapia în doze mari cu TCSH. TACS este de preferat din cauza mortalității crescute asociate tratamentului în cazul alloTCS. Pentru pacienții vârstnici și cu stare generală precară, poate fi recomandat tratamentul cu L-asparaginaza în mono-terapie sau scheme ușoare de chimioterapie (AspaMetDex sau SMILE cu doză modifi cată) [42].

recidivă. Este ferm recomandată repetarea biopsiei înaintea administrării oricărui tratament, deoarece unele dintre lezi-unile PET-pozitive pot reprezenta modifi cări infl amatorii se-cundare ulcerației. Alegerea unui regim de salvare depinde de tipul tratamentului primar și durata răspunsului. În recidiva precoce (<12 luni) după tratamentul anterior pe bază de an-tracicline, trebuie să fi e luate în considerare regimurile pe bază de L-asparaginază. Pentru pacienții care au benefi ciat în avans de scheme de tratament cu L-asparaginază, poate fi luată în considerare o schemă de tratament pe bază de gemcitabină (de exemplu GELOX, gemcitabină, L-asparaginază, oxalipla-tină) pentru tratamentul de salvare [41]. Deși datele specifi ce transplantului sunt foarte limitate, trebuie luate în considerare TACS sau alloTCS la pacienții eligibili pentru transplant. Am-bele modalități trebuie să fi e testate preferabil în studiile cli-nice.

HSTCL

tratament de linia întâi. HSTCL prezintă unul dintre cele mai nefavorabile prognostice dintre toate PTCL, cu ratele la 5 ani ale FFS și SG mai mici de 10%. Toate cazurile trebuie să fi e tra-tate cu chimioterapie la momentul diagnosticului. Deși majo-ritatea pacienților prezintă răspunsuri scurte la terapia pe bază de antracicline, dovezi limitate sugerează că aceștia ar putea să răspundă la scheme de tratament de inducție pe bază de săruri de platină/citarabină. În cazul sensibilității la chimioterapia de inducție, se recomandă consolidarea în avans cu TACS sau alloTCS la toți pacienții eligibili, deoarece aceasta le poate oferi singura șansă pentru o remisiune durabilă [8, 43]. Recent, au fost propuse scheme de tratament intense, precum ICE, IVAC (ifosfamidă, citarabină, etopozidă) sau CHOEP/EPOCH ,,do-se-dense’’ (etopozidă, vincristină, doxorubicină, ciclofosfamidă și prednison) și a fost recomandată consolidarea cu TACS sau alloTCS la pacienții cu o stare fi zică bună [IV, B] [23, 44].

recidivă. Nu poate fi recomandată nicio schemă de trata-ment specifi că recidivei, bazată pe dovezi în HSTCL recidivat/refractar. Dacă se obține sensibilitatea la chimioterapie prin schemele de tratament curente pentru recidivă, trebuie încer-cat alloTCS la pacienții eligibili, deoarece a fost descris un efect grefă-contra-gazdă și în boala recidivată/refractară.

radioterapie

PTCL pare a fi mai puțin sensibil la radioterapie comparativ cu limfoamele agresive cu celule B [45] și pot fi necesare doze mai mari de radiații, deși dozele rămân încă scăzute față de majori-tatea tumorilor solide.

58

Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas):Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

medicină personalizată

Două abordări personalizate sunt acceptate în prezent pe sca-ră largă și sunt aprobate în mod ofi cial în tratamentul PTCL. Una este utilizarea L-asparaginazei în tratamentul ENKTCL, iar cealaltă este utilizarea BV, un conjugat cu anticorpul an-ti-CD30 pentru tratamentul ALCL recidivat/refractar cu sco-pul de a permite trecerea pacienţilor eligibili către alloTCS. De asemenea, BV este testat în prezent ca parte a tratamentului în avans la pacienții cu PTCL CD30-pozitivi cu excepția ALCL. Acumularea cunoștințelor despre mecanismele moleculare implicate în patogeneza PTCL este în creștere. Acest lucru poa-te duce la abordări noi și la tratamente noi și țintite mai bune într-un viitor apropiat. În prezent, nu sunt disponibile abordări bazate pe dovezi pentru medicina personalizată în tratamentul pacienților cu PTCL-NOS, AITL, EATL și HSTCL. În aceste condiții, vor fi necesare studii suplimentare pentru identifi ca-rea markerilor moleculari care pot conduce la progrese în me-dicina personalizată.

evaluarea răspunsului și monitorizare

În PTCL sistemic, trebuie să se realizeze o evaluare intermedi-ară pentru stabilirea sensibilității la chimioterapie. Creșterea dovezilor care susțin că PTCL sunt tumori cu o aviditate con-stantă pentru FDG [61, 62] oferă justifi carea utilizării PET/CT, în special în contextul evaluării bolii reziduale. Testele imagis-tice cu scop diagnostic (CT sau PET/CT) trebuie să fi e repe-tate la sfârșitul tratamentului împreună cu o biopsie medula-ră (doar dacă există implicare medulară inițială). În prezent, nu este posibilă nicio recomandare bazată pe dovezi în ceea ce privește durata urmăririi. Cu toate acestea, în studiul clinic Nordic NLG-T-01, unde o cohortă de 160 pacienți cu PTCL evaluați sistemic au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 5 ani (interval: 2–8 ani), 7% dintre toate recidivele au apărut după 2 ani [23]. În baza acestor rezultate, se recomandă un program de urmărire ce constă în istoricul medical și exame-nul fi zic la fi ecare 3 luni timp de 1 an, la fi ecare 6 luni timp de încă 2 ani, iar apoi o dată pe an pentru detecția tumorilor se-cundare sau a altor reacții adverse pe termen lung [V, C]. Efec-tuarea de examinări CT la 6, 12, și 24 de luni după fi nalizarea tratamentului reprezintă o practică comună, dar nu există ni-cio dovadă clară care să susțină că testele imagistice de rutină la pacienţii afl ați în remisiune completă oferă vreun avantaj în privința evoluției [V, C]. Nu este recomandată supravegherea de rutină prin examinare PET.

metodologie

Aceste ghiduri de practică clinică au fost elaborate conform procedurilor standard de operare ESMO pentru dezvoltarea de ghiduri de practică clinică, www.esmo.org/Guidelines/ ESMO-Guidelines-Methodology. Literatura relevantă a fost selectată de către autorii experți. Nivelurile de evidență și gradele de re-comandare au fost aplicate utilizând sistemul prezentat în tabe-lul 2. Afi rmațiile fără grade alocate au fost considerate practică clinică standard justifi cată de către experți și corpul profesoral ESMO. Acest manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă.

excluși din studiile privind tratamentul inițial cu TACS, având în vedere evoluția superioară a acestora după CHOP sau sche-me similare cu CHOP. Cel mai amplu studiu prospectiv pri-vind evaluarea consolidării cu TACS în PTCL de novo a fost efectuat de grupul Nordic, în care pacienții care au atins RC sau RP după un program bazat pe administrarea CHOEP,,dose-dense’’ ca tratament de inducție au primit condiționare cu BEAM (carmustină, etopozidă, citarabină, melfalan) și TACS. Cu mențiune faptului că datele provin din studii de faza II, tratamentul cu TACS în prima remisiune pare destul de po-sibil și benefi c în subsetul de pacienți selecționați cu PTCL eli-gibili pentru transplant [III, B].

transplant alogenic de celule stem

(alloTCS)

AlloTCS reprezintă o opțiune cu potențial curativ pentru pacienții afectați de PTCL. Rezultatele primului studiu pro-spectiv de fază II au demonstrat răspunsuri susținute la pa-cienții cu PTCL recidivat/refractar, ceea ce sugerează existența unui posibil efect „grefă-contra-limfom-cu celulă T“ [III, B] [53, 54]. Mortalitatea fără recidivă (non-relapse mortality, NRM) a fost scăzută, ceea ce susține posibilitatea unui alloTCS cu condiționare de intensitate redusă (CIR-alloTCS), chiar și la pacienții cu tratament puternic anterior. De asemenea, ana-lizele retrospective și cele bazate pe registre au confi rmat că alloTCS poate genera răspunsuri pe termen lung la pacienții cu PTCL recidivat/refractar [55–58]. În subtipurile extragan-glionare, datele sunt anecdotice, dar în general susțin posibi-litatea și efi cacitatea alloTCS. Într-un studiu prospectiv recent raportat care a inclus pacienți netratați anterior, după o fază de inducţie cu chimioimunoterapie intensivă, pacienții care au răspuns la tratament au fost randomizați pentru TACS sau alloTCS în funcție de existența unui donator înrudit disponi-bil cu HLA identic sau a unui donator neînrudit compatibil [59]. Dimensiunea eșantionului nu a permis identifi carea unei abordări preferate dintre cele două; cu toate acestea, pacienții la care s-a efectuat allo- sau autotransplant au prezentat o SFP la 4 ani de 69% și, respectiv, de 70%. În concluzie, alloTCS re-prezintă o opțiune validă de tratament la pacienții eligibili pen-tru transplant cu PTCL recidivat, chiar și după eșecul unui au-totransplant anterior. Benefi ciul este mai evident la pacienții cu sensibilitate la chimioterapie. Va fi preferat CIR-alloTCS față de o abordare mieloablativă pentru a reduce NRM. În con-textul tratamentului inițial, alloTCS trebuie să se efectueze în principal în cadrul studiilor clinice.

boală recidivată/refractară

Pentru pacienții cu PTCL recidivat/refractar, opțiunile poten-țial curative includ consolidarea fi e cu TACS, fi e cu alloTCS. Deși transplantul este recomandat adesea în mod corespun-zător, nu toți pacienții sunt capabili să efectueze această inter-venție din cauza bolii înalt refractare și progresive. În literatu-ra de specialitate rămân controverse în privința rezultatelor pe termen lung ale TACS în aceste condiții [60].

59

d’Amore et al.

6. Savage KJ, Harris NL, Vose JM et al. ALK- anaplastic large-cell lymphoma is clini-

cally and immunophenotypically different from both ALK+ ALCL and peripheral T-cell

lymphoma, not otherwise specifi ed: report from the International Peripheral T-Cell

Lymphoma Project. Blood 2008; 111: 5496–5504.

7. Sibon D, Fournier M, Briere J et al. Long-term outcome of adults with systemic ana-

plastic large-cell lymphoma treated within the Groupe d’Etude des Lymphomes de

l’Adulte trials. J Clin Oncol 2012; 30: 3939–3946.

8. Ferreri AJ, Govi S, Pileri SA. Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma. Crit Rev

Oncol Hematol 2012; 83: 283–292.

9. Gaulard P, de Leval L. Pathology of peripheral T-cell lymphomas: where do we stand?

Semin Hematol 2014; 51: 5–16.

10. Asano N, Suzuki R, Kagami Y et al. Clinicopathologic and prognostic signifi cance of

cytotoxic molecule expression in nodal peripheral T-cell lymphoma, unspecifi ed. Am

J Surg Pathol 2005; 29: 1284–1293.

11. de Leval L, Rickman DS, Thielen C et al. The gene expression profi le of nodal pe-

ripheral T-cell lymphoma demonstrates a molecular link between angioimmunoblastic

T-cell lymphoma (AITL) and follicular helper T (TFH) cells. Blood 2007; 109: 4952–

4963.

12. Iqbal J, Weisenburger DD, Greiner TC et al. Molecular signatures to improve diagno-

sis in peripheral T-cell lymphoma and prognostication in angioimmunoblastic T-cell

lymphoma. Blood 2010; 115: 1026–1036.

13. de Leval L, Gaulard P. Pathology and biology of peripheral T-cell lymphomas. Histo-

pathology 2011; 58: 49–68.

14. Chan WK, Au WY, Wong CY et al. Metabolic activity measured by F-18 FDG PET in

natural killer-cell lymphoma compared to aggressive B- and T-cell lymphomas. Clin

Nucl Med 2010; 35: 571–575.

15. Kwong YL, Anderson BO, Advani R et al. Management of T-cell and natural-killer cell

neoplasms in Asia: consensus statement from the Asian Oncology Summit 2009.

Lancet Oncol 2009; 10: 1093–1101.

16. Zhou X, Lu K, Geng L et al. Utility of PET/CT in the diagnosis and staging of extrano-

dal natural killer/T-cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Medicine

(Baltimore) 2014; 93: e258.

17. Tse E, Kwong YL. How I treat NK/T-cell lymphomas. Blood 2013; 121: 4997–5005.

18. Moon SH, Cho SK, Kim WS et al. The role of 18F-FDG PET/CT for initial staging of

nasal type natural killer/T-cell lymphoma: a comparison with conventional staging

methods. J Nucl Med 2013; 54: 1039–1044.

19. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-

Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329: 987–

994.

confl icte de interese

FA a raportat participarea în comitete consultative științifi ce și onorarii de speaker din partea: Takeda, Norpharma, Kyowa Kirin, CTI Life Sciences, Seattle Genetics, Infi nity. Sprijin pen-tru cercetare: Sanofi , Amgen. PG a raportat Comitete consul-tative științifi ce și onorarii de speaker din partea: Takeda. LT a raportat fonduri pentru cercetare din partea Sanofi , Amgen, Roche și Mundipharma. WSK: Sprijin pentru cercetare prin granturi din partea Takeda, Novartis, Celgene, Roche. LS a ra-portat Comitete consultative științifi ce și onorarii de speaker din partea: Takeda. PC a raportat participarea în comitete con-sultative științifi ce și onorarii de speaker din partea: Takeda, Celgene, Roche, Novartis, Sanofi , Gilead, Janssen. ML a rapor-tat onorarii din partea Celgene, Janssen-Cilag, Roche, Amgen, Mundipharma și Teva; contracte de cercetare din partea Celge-ne, Pfi zer, Mundipharma și Roche; fonduri primite din parteaAmgen, Roche și Takeda. MBP nu a declarat confl icte de interes.

bibliografi e

1. Willemze R, Hodak E, Zinzani PL et al. Primary cutaneous lymphomas: ESMO Cli-

nical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;

24(Suppl 6): vi149–vi154.

2. Vose J, Armitage J, Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-

cell lymphoma study: pathology fi ndingsand clinical outcomes. J Clin Oncol 2008;

26: 4124–4130.

3. Swerdlow S, Campo E, Harris NL et al. Eds. WHO Classifi cation of Tumours of Haema-

topoietic and Lymphoid Tissue. Lyon: International Agency for Research on Cancer,

2008.

4. Pedersen MB, Hamilton-Dutoit SJ, Bendix K et al. Evaluation of clinical trial eligibility

and prognostic indices in a population-based cohort of systemic peripheral T-cell

lymphomas from the Danish Lymphoma Registry. Hematol Oncol 2014 [Epub ahead

of print].

5. Ellin F, Landstrom J, Jerkeman M, Relander T. Real-world data on prognostic factors

and treatment in peripheral T-cell lymphomas: a study from the Swedish Lymphoma

Registry. Blood 2014; 124: 1570–1577.

Tabelul 2. Nivelurile de evidență și gradele de recomandare (adaptat după Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Ser-vice Grading Systema)

Niveluri de evidenţ ă

I Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare sistema-tică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate

II Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată

III Studii de cohortă prospective

IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz-control

V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experților

Grade de recomandare

A Evidenţe solide ale efi cacităţii cu un benefi ciu clinic substanţial, puternic recomandat

B Evidențe puternice sau moderate ale efi cacității, dar cu un benefi ciu clinic limitat, în general recomandat

C Evidenţe insufi ciente ale efi cacităţii sau benefi ciul nu depășește riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri…), opţional

D Evidenţe moderate împotriva efi cacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat

E Evidenţe puternice împotriva efi cacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat

aCu permisiune din partea Infectious Diseases Society of America [63].

60

Limfoamele periferice cu celule T (peripheral T-cell lymphomas):Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic, tratament și monitorizare

43. Tanase A, Schmitz N, Stein H et al. Allogeneic and autologous stem cell transplantati-

on for hepatosplenic T-cell lymphoma: a retrospective study of the EBMT Lymphoma

Working Party. Leukemia 2015; 29: 686–688.

44. Voss MH, Lunning MA, Maragulia JC et al. Intensive induction chemotherapy followed

by early high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation results in im-

proved outcome for patients with hepatosplenic T-cell lymphoma: a single institution

experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013; 13: 8–14.

45. Sakata K, Fuwa N, Kodaira T et al. Analyses of dose-response in radiotherapy for

patients with mature T/NK-cell lymphomas according to the WHO classifi cation. Ra-

diother Oncol 2006; 79: 179–184.

46. Lowry L, Smith P, Qian W et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-

Hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Radiother Oncol 2011; 100: 86–

92.

47. Illidge T, Specht L, Yahalom J et al. Modern radiation therapy for nodal non-Hodgkin

lymphoma-target defi nition and dose guidelines from the International Lymphoma

Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 89: 49–58.

48. Huang MJ, Jiang Y, Liu WP et al. Early or up-front radiotherapy improved survival of

localized extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type in the upper aerodigestive tract.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 166–174.

49. Bi XW, Li YX, Fang H et al. High-dose and extended-fi eld intensity modulated radiati-

on therapy for early-stage NK/T-cell lymphoma of Waldeyer’s ring: dosimetric analysis

and clinical outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 87: 1086–1093.

50. Corradini P, Dodero A, Farina L et al. Allogeneic stem cell transplantation following

reduced-intensity conditioning can induce durable clinical and molecular remissions

in relapsed lymphomas: pre-transplant disease status and histotype heavily infl uence

outcome. Leukemia 2007; 21: 2316–2323.

51. Rodriguez J, Conde E, Gutierrez A et al. Frontline autologous stem cell transplantati-

on in high-risk peripheral T-cell lymphoma: a prospective study from The Gel-Tamo

Study Group. Eur J Haematol 2007; 79: 32–38.

52. Reimer P, Rudiger T, Geissinger E et al. Autologous stem-cell transplantation as fi rst-

line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study.

J Clin Oncol 2009; 27: 106–113.

53. Corradini P, Dodero A, Zallio F et al. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed pe-

ripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas after reduced-intensity conditioning follo-

wed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004; 22:

2172–2176.

54. Dodero A, Spina F, Narni F et al. Allogeneic transplantation following a reducedinten-

sity conditioning regimen in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphomas: long-

term remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role of a

graft-versus-lymphoma effect. Leukemia 2012; 26: 520–526.

55. Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic

stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan.

Blood 2006; 108: 382–389.

56. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A et al. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-

cell lymphomas in adults: a study by the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de

Therapie Cellulaire. J Clin Oncol 2008; 26: 2264–2271.

57. Smith SM, Burns LJ, van Besien K et al. Hematopoietic cell transplantation for syste-

mic mature T-Cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2013; 31: 3100–3109.

58. Kyriakou C, Canals C, Goldstone A et al. High-dose therapy and autologous stemcell

transplantation in angioimmunoblastic lymphoma: complete remission at transplan-

tation is the major determinant of outcome – Lymphoma Working Party of the Eu-

ropean Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 218–

224.

59. Corradini P, Vitolo U, Rambaldi A et al. Intensifi ed chemo-immunotherapy with or

without stem cell transplantation in newly diagnosed patients with peripheral T-cell

lymphoma. Leukemia 2014; 28: 1885–1891.

60. Zinzani PL. High-dose therapy and stem cell transplantation. Semin Hematol 2010;

47(Suppl 1): S15–S17.

61. Tsukamoto N, Kojima M, Hasegawa M et al. The usefulness of (18) Ffl uorodeoxyglu-

cose positron emission tomography ((18) F-FDG-PET) and a comparison of (18)

F-FDG-pet with (67)gallium scintigraphy in the evaluation of lymphoma: relation to

histologic subtypes based on the World Health Organization classifi cation. Cancer

2007; 110: 652–659.

62. Khong PL, Pang CB, Liang R et al. Fluorine-18 fl uorodeoxyglucose positron emission

tomography in mature T-cell and natural killer cell malignancies. Ann Hematol 2008;

87: 613–621.

63. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections

among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–

144.

20. Gallamini A, Stelitano C, Calvi R et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecifi ed (PTCL-

U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood

2004; 103: 2474–2479.

21. Went P, Agostinelli C, Gallamini A et al. Marker expression in peripheral T-cell lympho-

ma: a proposed clinical-pathologic prognostic score. J Clin Oncol 2006; 24: 2472–

2479.

22. Gutierrez-Garcia G, Garcia-Herrera A, Cardesa T et al. Comparison of four prognostic

scores in peripheral T-cell lymphoma. Ann Oncol 2011; 22: 397–404.

23. d’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF et al. Up-front autologous stem-cell transplanta-

tion in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012; 30: 3093–3099.

24. Suzuki R, Yamaguchi M, Izutsu K et al. Prospective measurement of Epstein-Barr

virus-DNA in plasma and peripheral blood mononuclear cells of extranodal NK/Tcell

lymphoma, nasal type. Blood 2011; 118: 6018–6022.

25. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and

NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of

the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010; 116:

3418–3425.

26. Mahadevan D, Unger JM, Spier CM et al. Phase 2 trial of combined cisplatin, etopo-

side, gemcitabine, and methylprednisolone (PEGS) in peripheral T-cell non- Hodgkin

lymphoma: Southwest Oncology Group Study S0350. Cancer 2013; 119: 371–

379.

27. Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL et al. Peripheral T-cell lymphoma, not other-

wise specifi ed: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lympho-

ma Project. Blood 2011; 117: 3402–3408.

28. Zhang XM, Li YX, Wang WH et al. Survival advantage with the addition of radiation

therapy to chemotherapy in early stage peripheral T-cell lymphoma, not otherwise

specifi ed. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: 1051–1056.

29. Zhang XM, Li YX, Wang WH et al. Favorable outcome with doxorubicin-based che-

motherapy and radiotherapy for adult patients with early stage primary systemic ana-

plastic large-cell lymphoma. Eur J Haematol 2013; 90: 195–201.

30. Zinzani PL, Venturini F, Stefoni V et al. Gemcitabine as single agent in pretreated T-

cell lymphoma patients: evaluation of the long-term outcome. Ann Oncol 2010; 21:

860–863.

31. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K et al. Results from a prospective, open-label,

phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY

trial. J Clin Oncol 2013; 31: 104–110.

32. Pro B, Advani R, Brice P et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed

or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J

Clin Oncol 2012; 30: 2190–2196.

33. O’Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L et al. Pralatrexate in patients with relapsed or

refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin

Oncol 2011; 29: 1182–1189.

34. Piekarz RL, Frye R, Prince HM et al. Phase 2 trial of romidepsin in patients with pe-

ripheral T-cell lymphoma. Blood 2011; 117: 5827–5834.

35. Ogura M, Ishida T, Hatake K et al. Multicenter phase II study of mogamulizumab

(KW-0761), a defucosylated anti-cc chemokine receptor 4 antibody, in patients with

relapsed peripheral T-cell lymphoma and cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol

2014; 32: 1157–1163.

36. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K et al. Evaluation of enteropathy-associated Tcell

lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous

stem cell transplantation. Blood 2010; 115: 3664–3670.

37. Jantunen E, Boumendil A, Finel H et al. Autologous stem cell transplantation for en-

teropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective study by the EBMT. Blood

2013; 121: 2529–2532.

38. Kwong YL, Kim WS, Lim ST et al. SMILE for natural killer/T-cell lymphoma: analysis

of safety and effi cacy from the Asia Lymphoma Study Group. Blood 2012; 120:

2973–2980.

39. Jaccard A, Gachard N, Marin B et al. Effi cacy of L-asparaginase with methotrexate

and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing

extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 2011; 117: 1834–1839.

40. Kim WS, Song SY, Ahn YC et al. CHOP followed by involved fi eld radiation: is it optimal

for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma? Ann Oncol 2001; 12: 349–352.

41. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M et al. Concurrent chemoradiotherapy for localized

nasal natural killer/T-cell lymphoma: an updated analysis of the Japan clinical onco-

logy group study JCOG0211. J Clin Oncol 2012; 30: 4044–4046.

42. Yang L, Liu H, Xu XH et al. Retrospective study of modifi ed SMILE chemotherapy for

advanced-stage, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T cell lympho-

ma, nasal type. Med Oncol 2013; 30: 720.

61