TROMBOFILIA Dott.ssa Ciccone - Assegnista di Ricerca Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara

Fase vascolare riduzione del lume vascolare:Contrazione della muscolatura vasale Vasocostrizione perifericaFase piastrinica formazione del tappo piastrinico:AdesioneCambiamento di formaDegranulazioneAggregazioneFase coagulativa formazione del coagulo di fibrina:Cascata di reazioni enzimatiche Fase fibrinolitica dissoluzione del coagulo:Attivazione del sistema fibrinoliticoEmostasi: sistema finalizzato a limitare la perdita di sangue

Caratteristiche principali dellemostasiRappresenta un equilibrio fra i processi coagulativi e anticoagulativiMalattie trombotiche: formazione di massa semisolida aderenti alle pareti dei vasiTriade di Virchow (1821-1902): fattori meccanici (alterazioni del flusso di sangue) + alterazioni dellendotelio + alterazioni dei componenti ematiciMalattie emorragiche:Alterazioni del sistema vascolare, non gravi (porpore, petecchie, ecchimosi)Alterazioni delle piastrine (piastrinopatie o piastrinopenie)Alterazioni dei fattori della coagulazione (emofilie, von Willebrand, avitaminosi K)

EMOSTASI VASOCOSTRIZIONEATTIVAZIONE PIASTRINICARILASCIO DI FATTORE TISSUTALE ATTIVAZIONE DELLA CASCATA DELLA COAGULAZIONEPT (Tempo di protrombina)aPTT (Tempo di trombopalstina attivato)

PROTROMBINATROMBINACOMPLESSO PROTROMBINICOFIBRINOGENOFIBRINAINSOLUBILECOAGULO DI FIBRINASTABILIZZATOFattore XIIIa

Fibrinogeno fibrina3 g/l in plasma, sintetizzato in fegato, ()2Trombina converte fibrinogeno solubile in fibrina insolubileStabilizzazione con XIII

FATTORI VITAMINA K DIPENDENTI PROTROMBINA FATTORE VII FATTORE IX FATTORE X FATTORE V PROTEINA C PROTEINA S

Vitamina KLiposolubileNon passa attraverso placentaK1: vegetali verdiK2: deriva da K1 ad opera di batteri intestinaliK3 o menadione: preparato industrialeAntimetaboliti: dicumarolo e warfarina

Reazione della Vitamina KCarbossilazione di glutammato (Glu) a carbossiglutammato (Gla) in molti dei fattori della coagulazione (incluso trombina, II, VII, IX e X)Deficit di Vitamina K (rari), associati al malassorbimento dei grassi:Infanti sottoalimentatiIttero ostruttivoLunghe cure antibiotiche

FIBRINOLISIATTIVATORE DEL PLASMINOGENO (u-PA)PLASMINOGENOPLASMINAALFA2 ANTI TRIPSINAINIBITORE DELLATTIVATORE DEL PLASMINOGENO

ATTIVATORE DEL PLASMINOGENO (t-PA)PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DELLA FIBRINA

INIBIZIONE DELLA VIA ESTRINSECA DELLA COAGULAZIONE

SISTEMA DELLA PROTEINA C E DELLA PROTEINA S

TROMBOFILIAEREDITARIA ACQUISITAASSOCIATA A DIFETTI GENETICI E NON NECESSARIAMENTE SCATENATA DA FATTORI PROMOVENTI LA TROMBOSI SECONDARIA A CONDIZIONI O PATOLOGIE CHE PROMUOVONO LA FORMAZIONE DEL TROMBOEziologia Patogenesi

Quadro clinico

Terapia Profilassi

Su base genetica(anamnesi familiare e personale)Fattori di rischio (anamnesi personale e patologica )Comune(interferiscono con la cascata coagulativa, inibiscono la fibrinolisi o inattivano i fattori antitrombotici naturaliLevento trombotico pu essere isolatoLevento trombotico spesso solo uno dei segni di un quadro clinico pi articolato ANTITROMBOTICIANTITROMBOTICI + TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA PRIMITIVA??TRIADE DI VIRCHOW

OBESITAIMMOBILIZZAZIONE PROLUNGATATRAUMI MAGGIORI O AGLI ARTI INFERIORIANEMIE EMOLITICHEIPERVISCOSITA

DEFICIT CONGENITO O ACQUISITO DI ADAMT13

GRAVIDANZA, CONTRACCETIVI ORALI, TERAPIA SOSTITUTIVA Stasi venosa parto aumento del fibrinogeno rilascio placentare di fattore tissutale e di PAI-2 ridotta sintesi di proteina S

modesto incremento dei livelli di fattori procoagulanti ridotta sintesi di ATIII e di proteina S resistenza acquisita della proteina C

I farmaci per la contraccezione orale contengono un estrogeno sintetico ed un progestinico

Lincidenza di TVP nelle donne che non fanno uso di anticoncenzionali 8 su 100.000/anno, mentre in chi usa la pillola 30 su 100.000/anno. Nelle donne portatrici di mutazione del fatt V di leiden lincidenza di TVP 57 su 100.000/anno e in quelle che usano anticoncezionali e sono affette dal V Leiden sale a 285 su 100.000/anno. Kemmeren JM, Br Med J 2001.

La prima generazione di anticoncezionali includeva almento 50 ug di etinil-esatrdiolo

Nella seconda generazione stato introdotto un nuovo progestinico, il levonorgestrel e la concentrazione di estrogeno, a causa dellelevato numero di TVP, stata abbassata a 30-40 ug.

Nella terza generazione i farmaci contengono meno di 35 ug di etinil-estradiolo e un nuovo progestinico (Desogestrel, gestodene, norgestimate). Abbastanza sorprendentemente, questa generazione di farmaci ha innalzato di 2,5 volte il rischio di TVP rispetto alla generazione precedente. Le pillole della terza generazione aumentano la resistenza alla APC. Tans G; Sem Vasc Med 2003.

TRAUMI, IMMOBILITA E POST-OPERATORIODurata dellallettamentoTipo di chirurgia EtTrombofilia ereditaria Pregressi episodi di tromboembolismoComorbidit (malattia cardiaca, etc)RILASCIO DI FATTORE TISSUTALEFATTORI DI RISCHIOSTASI VENOSA

NEOPLASIETEPTrombosi Venosa(idiopatica) CIDPorpora trombotica Trombocitopenica Carcinoma renaleLeucemia promielociticaQUADRI CLINICIEZIOLOGIAEffetto massaProduzione anomala di fattori della coagulazioneAttivazione della coagulazioneProduzione di antiADAMT13FarmaciIntervento chirurgicoCatetere venoso centraleTumore della mammella

FARMACIL-asparaginasiIpofibrinogenemia, diminunzione di ATIIIAllungamento aPTTThalidomide + desametasoneChemioterapia nel tumore della mammella Terapia ormonale (tumore della mammella e della prostata)

SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIEvento trombotico associato al persistere dellanticoagulante lupico o di elevati livelli di di anticorpi anticardiolipinaLa sindrome pu essere causata da LES, ma anche farmaci, infezioni e neoplasie trombosi arteriosa o venosa aborti ricorrenti piastrinopenia livedo reticularis QUADRO CLINICOTest di LaboratorioTempi di coagulazione aPTT allungato !!!!EmocromoAnticorpi anti cardiolipina IgM/IgGAnticoagulante lupicoTERAPIANULLA (se asintomatico)Eliminazione di fattori di rischio aggiuntivi Trattamento della malattia di base

Terapia eparinica e TAOProfilassi con LMWH e/o ASA durante gravidanza

Trombofilia ereditaria Episodio spontaneo in et inferiore ai 60 aaAlmeno un altro familiare di primo grado con TVP o embolia polmonare avvenuti in et inferiore a 60 aa, senza causa apparente Recidiva di TVP o TEPTrombosi di distretti particolari (come vene mesenteriche, la vena porta e le vene cerebrali)Frequenti trombosi venose superficiali in assenza di neoplasia

Nella donna Ogni episodio legato alla gravidanza o al puerperioEpisodio legato a terapia contenente estrogeniIn caso di aborto ricorrente, o di morte intrafetale o in casi selezionati di eclampsia grave o abruptis placentaeNelle donne asintomatiche appartenenti a famiglie con trombofilia congenita in previsione della gravidanza o di assunzioni di terapie contenenti estrogeni

Nel neonato e nel bambino Ogni episodio trombotico sia venoso che arteriosoPurpura fulminansQuando necessario cercarla?

Iperomocisteinemia5-10 metilen tetraidrofolato reduttasiBetaina-omocisteina-metiltransferasiCistationina-beta-sintetasiMetionina sintetasi

Resistenza congenita alla proteina CMutazione G1691Nell85-90% dei casi dovuta alla presenza del fattore V di Leiden

Principi di terapia e di profilassiTrombofilia acquisitaTerapia anticoagulante (TAO) 6 mesi in caso TVP 12 mesi in caso di TEPTrombofilia congenitaI episodio severo e spontaneooppureI episodio in sede inusuale (per es cerebrale)oppureRecidiva

TAO SEMPRE!I episodio lieve anche se spontaneooppureI episodio lieve in assenza di deficit ATIII, proteina C ed S

TAO6 mesiPortatori asintomatici in prossimit di situazioni a rischio (per esempio interventi)oppurePortatrice asintomatica durante gravidanza

Profilassi con LMWHed eliminazione fattori di rischio

LA VASOCSTRIZIONE promossa tanto da effetto adrenergico, quanto dal rilascio da parte dellendoltelio danneggiato di ADP, endothelium-derived contracting factors; e dal rilascio da parte delle piastrine di ADP, serotonina, trombossano A2

La gammacarbossilazione si realizza a livello epaticoInhibition of factor VIIa by tissue factor pathway inhibitor in thi model the binding of TFPI to factor Xa results in a conformational change in the TFPI that facilitates the inhibition of factor VIIa wich is complexed to tissue factor (TF)T trombina TM trombomodulina EPCR: recettore della proteina C APC: proteina C attivata Altri substrati sono il fattore VIIIa (oltre al Va)LA TROMBOFILIA indica una predisposizione e non necessariamente questi pazienti svilupperanno una trombosi questo importante per la profilassi primaria, secondaria e lindicazione al trattamento LIPEROMOCISTEINEMIA INSERITA TRA LE FORME ACQUISITE MA IN REALTA Pu ESSERE SU BASE GENETICA EREDITARIA Il parto: vaginale associato a trauma delle vene pelviche e cesareo: insulto tissutale.I contraccettivi orali si associano ad un aumentato rischio trombotico venoso in relazione al contenuto di estrogeni; anche se gli estrogeni diminuendo il contenuto di LDL ed aumentando quello delle HDL proteggono dallo strokeStranamente per le pillole con nuove molecole di progesterone (hanno meno effetto sullassetto lipidico) ma si associano ad un maggior rischio trombotico Anche se i farmaci usati per la terapia sostitutiva sono diversi rispetto a quelli dei contraccettivi, si associano comunque ad un rischio aumentato ma meno rispetto ai contraccettivi; tuttavia gli eventi trombotici sono nel complesso pi fequenti a causa del rischio correlato alletRISCHIO TROMBOFILICO DOPO LUNGO VIAGGIO IN AEREO LINCIDENZA clinica di tromboembolismo dell11% ma il rilievo autoptico maggiore TAO a vita in caso di II evento trombotico E da sospettare nel caso in cui siano state escluse tutte le cause secondaria (RICORDA AGLI STUDENTI TUTTAVIA CHE ESISTE UNA BUONA PERCENTUALE DI CASI IN CUI LA FORMA IDIOPATICA SI ASSOCIA AD UNA NEOPLASIA CHE PRIMA O POI VERRA FUORI)