Hematologie

Leucemiile Acute

LA sunt proliferri monoclonale (boli maligne), care se produc prin aciunea unor factori leucenogeni , asupra celulelor STEM MULTI POTENTE din MOH , sau oricum asupra unor celule sus situate , aciune ce duce la oprirea diviziunii + maturaiei acestei celule , (( blati leucemici ce infiltreaz MOH , producnd Ins. Medular, prin distrugerea Hematopoiezei N.

Astfel apar cele 3 Sindroame caracteristice bolii: S. Hemoragic, S. Anemic, S. Infecios. Ulterior blatii leucemici pot ajunge i n alte esuturi sau organe.

Incidena

n SUA , sin totalul care mor din cancer, 1%, mor din cauza LAM. Se REC 14 000 cazuri noi/an n SUA, inciden fiind de 1 caz/an la 100 000 de locuitori.

Incidena mare este n SUA, Canada, Belgia, Frana, Tri Nordice

n ROM este o inciden medie

LAM este mai frecvent la aduli + btrni

LAL are 2 vrfuri: copii ( de 3 ani i aduli mai ( 60 ani. La copii apar cca 70-75 % din LA

Incidena pe sexe este egal

Boala este grav, netratat poate duce la deces n cteva sptmni, sau luni

Prin tratament se poate obine RP, RC, V. Tratament este dat de chimioterapie, chimioterapie + transplant medular

Etiopatogenie

Este necunoscut. Sunt implicai mai muli factori precum:

FACTORII GENETICI

Boala LAL este mai frecvent la gemenii monozigoi care prezint antigene HLA CW3, iar LAM la cei cu antigen HLA CW4.

Este mai frecvent la cei care au S. Ataxie-Telangectazie S. London-Down. Cei care au S. Seckel, S. Dubowitz, au o inciden mai mare pentru LAM.

Apare unele familii unde mai muli membri din acea familie au dezvoltat acelai tip de LA.

FACTORII VIRALI

Etiologia viral nu a putut fi demonstrat dect la leucemiile murine + aviare. Singura leucemie acut n care are ca agent etiologic viral este Leucemia Limfocitar Cr de tip T (LLC), care este dat de virusul (retrovirus) HTLV1.

Acest virus este descris n zonele endemice din Japonia, Sudul Africii, America Central.

FACTORII TOXICI-AMBIENTALIBenzenul, toluenul, xilen, H. Aromatice + solvenii organici , s-au demosntrat k fiind factori leucenogeni. Persoanele expuse la Thorotrast (substan de constrast din imagistic), pot face LA.

n DRM , armata din Oc. Pacific expus la Quinacrine, un procent din aceasta a dezvoltat LA. Un alt factori leucenogen este kerosenul. Vopselurile de pr cresc incidena la persoanele predispuse.

MEDICAMENTESunt implicate 2 medicamente cloramfenicolul + fenacetina, acestea fiind responsabile de declanarea unei LA. Pentru a dezvolta LA trebuie expuneri de cel puin 5 ani la o asemenea substan.

RADIAIILE IONIZANTEEfectele leucenogene au fost descrise pe 3 grupe de pacieni:

1. pacienii brbai iradiai cu doze moderate, pentru Spondilit Anchilopoietic

2. supravieuitorii bombardamentelor de la H-N

3. femeile iradiate pentru Cancer de Col Uterin

Timpul de laten a fost pentru cele 3 categorii de : 3 ani, 11/17 ani, 7 ani.

Studiile fcute n Japonia efectuate de Tamanago + Watanabe au demonstrat k n urma bombardamentelor de la H-N sau REC 90 de cazuri de LAM i 5 cazuri de LAL.

Acest pas sugereaz implicarea RX ( n LAM i mai puin n LAL , din vecintatea centralelor nucleare.

PatogenieExist 2 explicaii contradictorii n apariia LA.

1. susine k aciunea factorilor leucenogeni asupra CSM CD34+, CD38 -, HLA-DR-. Prin aceasta aciune , CS nu se mai difereniaz i nu se mai matureaz (( clon de celule blastice.

2. susine intervenia stimulului leucenogen la nivelul unei CS sus situate, i se face o difereniere pe o anumit linie mieloid leucemic.

Fiziopatologien momentul declanrii bolii , exist n organism 1012 celule blastice. Aceste celule blastice monoclonale invadeaz MOH declannd Hematopoieza N, (( Ins. Medular, exprimat clinic prin cele 3 sindroame: H, A, I.

Cu timpul celulele blastice se descarc n sngele periferic putndu-se duce i spre alte esuturi + organe. Ex: LAM 5 apare spleno+ hepatomegalie.

Tot n LAM , insuficiena medular se observ la examenul HP prin infiltratul cu blati leucemici.

Orice medic practician ncearc un tratament de inducie al LA, dnd o remisiune complet(dispariia simptomelor, normalizarea sngelui periferic, normalizarea nr de blati din MOH la mai puin de 5%). REMISIUNEA COMPLET ( VINDECARE !!!!!!!!!!!!!!!!!!!

n 75-85% din cazurile de LA , infiltratul medular apare la momentul diagnosticului peste 50%, iar n 2% din cazuri , el este sub 5 %.

Obinerea RC presupune scderea procentului sub 5%, dar numrul de celule blastice leucemice scade de la 1012 la 109 sau chiar 106 (1 g celule blastice n org).

n RC , rar pot exista un grup de celule care poate o recidiv la oricare moment la bolii, producnd nite Xantoame SNC, meningele CRBL, rinichi, testicul, ovar.

Profilaxia LAM, LAL se face cu Methotrexat sau Cytosar. RC la LAL este de ani, iar la LAM este de luni-2 ani. Exist i RC care se face pe toat viaa i este echivalent cu vindecarea.

S-a constatat k n LA exist participarea unor oncogene cum ar fi: R-RAS, K-RAS, RAR-alfa(LAM 3), fms, TAX I, proteina P53.

n mod normal , procentul blatilor din MOH este sub 5%.

Spunem LA dak avem minim 20% blati leucemici n MOH.

6-19% -sindrom mielodisplazic.

ClasificareClasificarea Franco-Americano-Britanic (FAB) a LAL LAL 1

Este LAL a copilului mic cu procent de 95% RC Populaia limfoblastic este omogen cu blati de mici dimensiuni , atingnd rar 2x*diametrul limfocitului mic Cromatin nuclear fin, heterogen =??? Citoplasm puin slab bazofil Nucleu regulat cu nucleol de talie mic N/C crescut Bazofilie variat LAL 2

Este LAL a adultului tnr cu procent de RC de 80%

Populaie heterogen de limfoblati de form + dim diferite, limfoblatii fiind de dimensiuni mari de depesc de 2x diametrul unui limfocit mic

Cromatina nuclear este fin, omogen

Citoplasma este mai bogat

Nucleul este de form neregulat (anco), -forma unui rinichi, nucleoli vizibili

Bazofilie mare , important

LAL 3----(BURKITT)-varianta cea mai sever

Limfoblatii sunt de dimensiuni mari 15-25 ( diam Cromatina nuclear este dens Citoplasma este abundent cu numeroase vacuole Nucleul este mare, rotund sau ovalar, cu nucleoli bine individualizai Bazofilie intens Limfoblastii sunt asemenea cu cei din limfomul malign african Burkitt, -translocaia 8-14. Este o boal foarte grav, supravieuirea la un 1 este rar.

Clasificarea Franco-Americano-Britanic (FAB) a LAM

LAM0

Este fr difereniere

Nu exist granulaii, i corpi Auer

Diagnostic strict prin imunofenotipare

LAM1

Este cu difereniere minim sub 10%

Sub 10% blati diefereniai cu fine granulaii azurofile

Cromatina fin

LAM2

Puin difereniat

Exist 10-20% celule blastice difereniate , cu granulaii

Se evideniaz corpi Auer

LAM3

LAM promielocitar(PM)

Exist promielocite de dimensiuni mai mari + mieloblati n % mari

Prezena unor granulaii dispuse n grmezi (grmezi de sticksuri aruncate)

Prezena de granulocite + corpi Auer

Prezint i CID

LAM4

LA mileomonocitar (MM)

Prezint mieloblati + celule monocitoide

Prezint corpi Auer

LAM5

LA monocitar pur (M)

Proliferare de celule monocitoide

(80%-LAM 5a-mieloblati

(20%-LAM 5b-promonocite

prezint corpi Auer + granulaii

LAM6

ERITROLEUCEMIA

Prezint populaii de megaloblati + eritroblati

LAM7

LA cu MegaCarioblati

Prezint populaie blastic heterogen , unii de talie mic , alii de talie mare

Prezena plaketelor pe Suprafaa blatilor , a nucleilor liberi , sau a fragmentelor de megacariocite n sngele circulant sugereaz diagnosticul de LAM 7

Pronostic bun- LAM 1, 2, 3

Pronostic sever- LAM 4, 5, 6, 7

Tablou ClinicSe prezint cele 3 sindroame: A, H, I. De obicei ele apar mpreun, dar nu e obligatoriu. Pentru diagnostic este necesar 2 dintre ele.

SINDROMUL ANEMIC

Paloare

Astenie

Tahicardie

Dispnee de efort

Palpitaii

Pacientul este palid mai ales n LAM. La btrni sindromul anemic este grav sau sever, cu crize de AP , cu sufluri care i schimb sediul. n LAL sindromul nu este att de exprimat, iar anemia este mai puin sever la debut.

SINDROMUL HEMORAGIC

Este caracterizat prin peteii, echimoze, rar apar HDS + hematurie. Pot apare hemoragii mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii. Pacientul prezint ozen.

Dak apare hemoragie meningeal , aceasta este grav. Dak avem (20 000 T/mm3-iminent, necesit administrare de mas trombocitar, dak ( 5 000/mm3-sigur.

Simptome patognomonice:

Stare de agitaie

Anxietate

Cefalee occipital

Hemoragii retiniene

Echimoze abdominale + toracice, macro + micropeteii, echimozele sunt n form de hart geografic.

SINDROMUL INFECIOS

Nu apare obligatoriu la debut, este mai frecvent n LAM. Pacientul prezint dureri osoase(coaste , stern, oase late), datorate infiltrrii periostului cu blati leucemici. Durerile osoase apar numai n LAL.

Se produc infecii grave de obicei cu germeni G-, streptococi, stafilococi-rezisteni la Meticilin, enterococi , rezisteni la cefalosporine de gen III, IV.

Sunt implicai i virui precum v. Citomegalic, v. Rujeolic, v. Varicelic. Sunt afectate n special:

Aparatul digestiv- greuri, vrsturi Aparatul respirator

Aparatul uro-genital

Tegumentele- infiltrat cutanat(leucemia cutis), apariia Sindromului Sweet, sindrom paraneoplazic care precede LAM cu 6-18 luni.

Examenele paraclinice + laboratorSINDROMUL ANEMIC

Anemie sever , normocitar, normocrom

Prezint granulocitopenie

Frecvent apare trombocitopenie

Pe sngele periferic- hiatus leucemis- lipsa formelor de trecere dintre celulele blastice i celulele adulte. Sunt celule anormale cu N/C crescut.

Blatii sunt celule mari , cromatina dispus reticular, nucleolii sunt vizibili, citoplasma redus cantitativ.

Blatii cu nucleu neregulat , cromatin fin , nucleoli numeroi , granulaii azurofile , sau prezena de corpi Auer n citoplasm (( LAM.

Blatii care prezint cromatina dispus heterogen , n blocuri mari , cu 1-2 nucleoli, cu absena granulaiilor , (( LAL.

EXAMENUL MOH-MEDULOGRAMA

Se face prin puncie medular aspirativ sau puncie-biopsie osoas(cu ajutorul unor ace speciale)- fragmentul extras de L (1cm min, care s conin MO roie.

Se examineaz min 100 de celule non eritropoietice, exprimndu-se procentul de blati n MOH.

Procentul este ntre 20-90%

MO este hipercelular , cu aspect monomorf datorit infiltraiei cu blati leucemici. Seriile celulare normale sunt mult reduse , din cauza Ins. Medulare.

REACII CHITOCHIMICE + CITOENZIMATICE

Acestea servesc la diagnosticul diferenial ntre LAM i LAL , i la diferenierea de tipuri de LAM /LAL.

Reacia PAS-(Periodic Acid Shiff): + n LAL 1, 2

+ n LAM 6-datorit existenei glicoforinei n membrana celular.

- n LAM 3, LAL 3

Reacia fosfatazelor acide-este + n 80% din limfoblatii leucemici , n special de tip T.

Reacia esterazelor cu Naftol AS sau ASD-acetat (NASDA) este pozitiv n LAM 1+4+5.

Reacia peroxidazei :

+ n LAM 1+2+3

- n LAM 4+5+6+7

- n LAL

IMUNOFENOTIPAREA

Se utilizeaz pentru identificarea antigenelor specifice fiecrui tip de leucemie acut.

LAL-T-markeri-CD2+, CD3+, CD5+, CD7+ LAL nonB, nonT- CD9+, CD10+(antigen CALLA), CD19+, CD20+, DR LAL tip B-CD19+, CD20+, CD22+ LAM-CD11a+, CD13+, CD33+EXAMENUL CITOGENETIC

Inversia CR3 n LAM1

Translocaia 8-21 n LAM2

Translocaia 15-17 n LAM 3

Inversia 16 n LAM4 + alte anomalii ale CR 16

Aberaia CR 11g23-LAM5

LAM6---5-7-8

LAM7-inversie 3 sau translocaie 3 cu 3 sau 9 cu 12

LAL-translocaiile 9-22, 4-11, 11-19, q34-q11, q21-q23

LAL-deleie 6q

LAL-rearanjamente de receptor T, sau n 9p, 21, 22

ALTE EXAMENE

LDH seric crescut n formele intens tumorale

Electroforeza este N

Acid uric seric crescut

Lizozin seric + umoral crescut

VSH crescut

Apare K+P crescute, Ca sczut

Rx cord-pulmon :P-A1. tumore mediastinal tip Burkitt

2. sindromul de cav superioar cu cianoz, staz jugular, dispnee, ortopnee, somnolen ( com

3. sindromul Claude- Bernard- Horner(compresiunea simpaticului cervical), cu enoftalmie, ptoza palpebral, mioz

Rx osos-(LAL)-benzi clare metafizare LCR-blati n cazul meningitei leucemice CT/RMN CRBL-determinri cerebrale de boalDiagnostic +Pacient tnr sub 3 ani , sau btrn peste 60 ani, care prezint cele 3 sindroame (la debut nu este obligatoriu toate, suficient doar unul), dureri osoase, i care la examenul sngelui periferic prezint hiatus leucemis i MOH este infiltrat peste 20% cu blati leucemici.

Diagnostic diferenial

LAM LAL

Sindroame mielodisplazice , n care clinic este asemntor , dar infiltratul cu blati este sub 20%, n MOH

Aplazia medular, n care pacientul are pancitopenie, anemia este aregenerativ, blatii lipsesc att n sngele periferic ct i MO

Reaciile leucemoide, leucocitoz, formul leucocitar deviat la stnga, aspectul MO este normal, iar n sngele periferic nu exist blati

LAL LAM, clinica este asemntoare, numai k imunofenotiparea, stabilete diagnosticul

RAA, unde avem dureri osoase, articulare, febr, MOH este N

Mononucleoza infecioas + Sindr. Mononucleozice, unde avem sindrom febril, sindromul anemic poate fi absent, nu exist sindrom hemoragic, MOH este N, Reacia Paul Bunnel este +

Limfoamele limfoblastice cu descrcare leucemic tip B, T

Metastazele medulare a unor cancere, n care avem pancitopenie, iar la MOH cuiburi de celule metastatice foarte asemntoare cu cel hematopoietice.

Evoluie, complicaii, prognosticNetratat , boala este mortal. Pacientul nu triete mai mult de 2 luni de la debut. Sub tratament specific boala poate avea RC, RP, sau V.

Cel mai mare % de vindecare este dup allotransplantul medular sau de celule stem. Evoluia bolii este agravat de anumite complicaii. COMPLICAII INFECIOASE

LA dezvolt frecvent complicaii infecioase care afecteaz tegumentele, aparatul pulmonar, digestiv, renal. Germenii cei mai frecveni implicai sunt germenii gram (stafilococ aureu, enterococ), virui(virsusul citomegalic-CMV, herpes, varicela zoster), parazii(Candida, Aspergilus Fumigatus).

Complicaiile infecioase sunt cele mai frecvente i reprezint principala cauz de deces n LA.

COMPLICAII HEMORAGICEComplicaiile hemoragice sunt datorate fie trombocitopeniei , fie tulburrilor de cuagulare(cuagularea intravascular diseminat-CID).

Complicaiile date de trombocitopenie sunt:

Purpura trombocitopenic

Gingivoragiile

Epistaxisul

Hemoragii retiniene

Micro/macro peteii

HDS, hematuria-rare

Cea mai grav hemoragie este cea cerebro-meningee , care reprezint moarte n 95% din cazuri. Pacienii acuz brusc cefalee occipital, tulburri amnezice i neurologice, stare de agitaie pn la com.

Suspiciunea de hemoragie meningee trebuie tratat masiv cu masa trombocitara(3-4 U/24h).

COMPLICAII SPECIFICE

Sunt date de infiltraiile viscerale cu blati leucemici.

Sindromul de Leucostaz Cerebral- apare datorit numrului mare de blati ce stagneaz n microvasculara cerebral. Un numr mare de Leucocite de 50 000-100 000/mm3, strbat cu greu lumenul capilarelor cerebrale, genernd emboli leucostatici.

Acetia produc agitaie, somn, com, datorit creterii vscozitii la nivelul capilarelor cerebrale.

Sindromul de Leucostaz Pulmonar- este o complicaie extrem de grav. Se datoreaz creterii coeficientului de viscozitate la nivelul capilarelor pulmonare. Este datorat numrului mare de blati leucemici ce apar n capilarele nguste pulmonare(peste 100 000/mm3).

Apare dispnee, ortopnee pn la IRA i chiar Detres Respiratorie Acut ce trebuie tratat ntr-un serviciu de terapie intensiv. Tratamentul const n substane citoreductoare + leucefereze repetate.

Manifestri mediastinale- n LAL sunt frecvent constatate formaiuni tumorale mediastinale , care determin fenomene compresive pe VCS.

Manifestrile neurologice- Meningita bastic este una din complicaii. Diagnosticul se pune pe puncie lombar unde se evideniaz blati n LCR. Riscul de apariie al acesteia este de 3,8 la copii i de 0,8 la adult.

Clinic se manifest prin : greuri, vrsturi, HIC, redoare de ceaf. O dat cu instalarea sindromului apar i leziuni retiniene + paralizii ale perechilor de nervi cranieni: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. Pot exista i manifestri neurologice ce nu in de sindromul meningeal:

Paralizii ale perechilor de nervi 3, 5, 6 10

Anestezii n teritoriul trigemenului

Paralizii ce intervin n deglutiie

Manifestrile cutanate- apar noduli roii-violacei la nivelul tegumentului, uneori dureroi care nu sunt altceva dect aglomerri de bati leucemici(S. Sweet).

Acest sindrom paraneoplazic poate precede cu 6 luni apariia LAL 4,5. Acesti noduli au i organomegalii/adenopatii + hepatomegalii +splenomegalii. La pacientii cu LAL 5 exista hipertrofii gingivale.

Manifestri metaboliceCopii cu LAL ce se trateaz cu PREDNISON au hipercorticism iatrogen cu obezitate, ce poate fi explicate prin hipercorticism sau infiltratii encefalice cu blasti leucemici.

Tratamentul ndelungat cu prednison duce la HDS, DZ, nebunie cortizolic.

Corticoterapia poate duce la copii, i la osteoporoz, insuficien n creterea n dimensiuni a vertebrelor, pacientul ramane picnic.

Tratamentul citostatic poate duce la alopecie iatrogena. Methotrexatul duce la steatofibroz, elasparaginoz duce la sindrom de hepatocitoliz, colestaz.

Antraciclinele, antibioticele citostatice(ADRIBLASTINA) toxice miocardice, toxicitate cumulative, instalandu-se la doza >450mg/kg.

VINCRISTINA, VINCALEUCOBLASTIN, VEN-B(derivai din VINCAROSEA) antreneaz manifestri de polineuropatie, predominant senzitiv.

Manifestri digestive: greuri, vrsturi.

Alte manifestari:

scderea libidoului ncetarea spermatogenezei , ovogenezei amenoree apariia unor determinri secundare la nivel renal, testicular sau ovarian sau SNC. Aceste 4 sectoare constituie sanctoarele leucemice la nivelul crora citostaticele obinuite nu pot ajunge, nu pot strabate barierele.

Din aceste motive e nevoie de o profilaxie specific, mai ales SNC, pentru prevenirea recderilor se vor administra METROTEXAT 12-15mg sau CITOZAL.

Profilaxia SNC- obligatoriu timp de 2 ani dupa remisiune complete. Determinarile testiculare si ovariene sunt frecvente si se iradiaz bilateral. Determinarile testiculare sunt mai frecvente la copil.

Prognosticul LA

mai bun la tineri dect la btrni

mai bun la copii

mai bun n LAL dect n LAM

LAL 1 mai bun dect LAL 2

mai ru dac exist tumori mediastinale mai ru dac ai sindrom de compresiune a venei cave mai ru la cei cu tare organice mai bun dac intr n remisiune complet de la prima cur citostatic mai bun atunci cnd exist hiperdiploidii cnd exist inversie 3, translocaie 15-17, sau inversie 16

sever n hipodiploidii dac exista aberaii ale crz 5-8,11 n LAL e foarte sever daca e translocatie 9-23, 8-14, LAL T sau LAL pre-t sau pre-B

Tratament

Tratamentul Simptomatic

SINDROMUL ANEMIC

mas eritrocitar , maxim 10 U de ME, n cazul allotransplantului

SINDROMUL INFECIOS

este dat de granulocitopenie

se face cu asocieri de antibiotice standardizate

apar frecvente infecii digestive, pulmonare, urianre, tegumentare

bacterii-asociere ntre un aminoglicozid(gentamicin 80 mg iv) + cefalosporin gen III, IV(cefuroxim + cefort)

gram negativi- exist streptococi rezisteni la Meticilin, enterococi rezisteni la Vancomicin, care nu pot fi distrui de cefalosporine

neutropenii- Tienam(imipenem) sau Carbapenem virale- ACICLOVIR(ZOVIRAX) Pneumocistis Carini, Toxoplasma Gondi-Biseptol

Candida albicans + Aspergilius fumigatus- Stamicin + Pimafucin

Infeciile fungice grave(mucomicoza rino-cerebral)1. AMFOTERICIN B LIPOSOMAL- 1,5-2 mg/kg corp2. doza maxim de 5mg/kg corp, pentru 10-21 zile3. fluconazol, itraconazol infeciile fungice bucale + bucofaringiene- gargar cu bicarbonat de Na * 3-4 x/ziHIPERURICEMIE

allopurinol/milurit-cpr de 100 mg, 300-900 mg, pentru acid uric seric 17SINDROMUL HEMORAGIPAR

Factorii de cretere: leucomax(GM-CSF), neupogen(G-CSF).

Forme de prezentare: seringi preumplute de 30 MIU. Se d subcutanat, ncepnd cu 24 h dup terminarea chimioterapiei. Se d ct e nevoie pan la creterea leococitelor peste 1000/mm3.

Sindromul hemoragipar este dat de trombocitopenie sau de CID.

Dak este dat de trombocitopenie se recomand administrarea de mas trombocitar pn la meninerea T de peste 50 000/mm3.

Dak este dat de CID administrm factori de cretere-V, VIII, XII.

Tratamentul Specific

TRATAMENTUL LAM

monoterapia cu CYTOZAR / ALEXAN fiole de 100 mg, se administreaz 200 mg/zi * 7-10 zile. RC 25%

monoterapia cu ADRIABLASTIN- 45-70 mg/m2 S corporal, timp de 3 zile. RC 50%

cura 3 cu 7(standardul de Au) cytozar 200 mg/zi-7 zile

adriablastin 70 mg/m2Sc-3 zile

RC-75-80%

Cura 2+5-(AGRIBLASTINA-2zile, CITOZAR-5zile)- remisiune 75-80% Al III-lea drog-THIOGUANINATratamentul duce la RC(dispar simptomele, dispar semnele clinice obiective, normalizarea sg periferic, blasti