leucemia linfoide acuta dell’adulto: esperienza gimemasolalettura].pdf · leucemia linfoide acuta...

LeucemiaLeucemia LinfoideLinfoide AcutaAcuta delldell’’AdultoAdulto::

EsperienzaEsperienza GIMEMA GIMEMA

Antonella VitaleAntonella Vitale

Divisione di EmatologiaDivisione di EmatologiaDipartimento di Biotecnologie Cellulari ed EmatologiaDipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia

Università Università ““Sapienza Sapienza ”” - Roma - Roma

LE MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE ACUTE E CRONICHELE MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE ACUTE E CRONICHE

Padova, 12 maggio 2011Padova, 12 maggio 2011

Durata protocolloDurata protocollo PzPz

01830183 Gen. 1983-Apr.1987Gen. 1983-Apr.1987 358358

02880288 Gen.1988-Apr.1994Gen.1988-Apr.1994 778778

03940394 Set.1993-Set.1996Set.1993-Set.1996 155155

04960496 Ott.1996-Giu.2000Ott.1996-Giu.2000 482482

StudioStudio

20002000 Lug.2000-Set.2004Lug.2000-Set.2004 535535

09040904 Ott. 2004-Giu.2010Ott. 2004-Giu.2010 465465

GIMEMA LAL: protocolli chiusiGIMEMA LAL: protocolli chiusi

0201/B0201/B Gen. 2002-Giu 2010.Gen. 2002-Giu 2010. 5555

12051205 Ott. 2004-Giu.2010Ott. 2004-Giu.2010 5555

Laboratorio di CentralizzazioneLaboratorio di Centralizzazione

CitogeneticaCitogenetica

MorfologiaMorfologia

ImmunofenotipoImmunofenotipo

Banca materiale:Banca materiale:DMSO, DMSO, PelletPellet, GTC, GTC

Risposte analisiRisposte analisi

RicercaRicercatraslazionaletraslazionale

Biologia MolecolareTrascritti e/o Riarrangiamenti

Malattia minima residuaMalattia minima residua

DalDal 1996 1996 ad ad oggioggi

INDUCTIONINDUCTION

Days 1 8 15 3622

VCR: 1.4 mg/m 2

DNR: 30 mg/m 2/day

L-ASI: 6000 I.U./m 2

PDN: 60 mg/m 2/day

MTX-IT: 15 mg

*

***

* * * *

*** ***

every other day from day 10

from day 1 to day 30

*

CRCR Ph1+Ph1+ EuropeanEuropean Protocol

CONSOLIDATIONCONSOLIDATION

ARA-C:2 gr/m 2 i.v. every 12 hrs-days 1, 2 VP16: 150 mg /m 2/day i.v.-days 1, 2, 3

[if WBC>100 X 10 9L: CTX 300 mg/m 2 i.v. every 12 hrs - days 1, 2, 3] G-CSF: 5 µg/Kg/day s.c.

CNS PROPHYLAXISCNS PROPHYLAXIS

MTX: 15 mg I.T., twice/week - 4 doses

RT: 200 cGy x 5 day/week

21

MAINTENANCEMAINTENANCE

(36 months )

GIMEMA LAL 0496GIMEMA LAL 0496

CentralizzatiCentralizzati n°n° 431431 pazienti pazienti

Morfologia: Morfologia: 91%91%

Citogenetica:Citogenetica: 91%91% Fallimento: Fallimento: 25%25% Esaminati:Esaminati: 75%75%

Biologia-molecolareBiologia-molecolare: : 97.2%97.2% BCR/BCR/ABL+ABL+ 25%25% ALL1/AF-4+ALL1/AF-4+ 8%8% E2A/PBX-1+E2A/PBX-1+ 3.6%3.6% TEL/AML-1+ TEL/AML-1+ 0.5%0.5%

GIMEMA LAL 0496GIMEMA LAL 0496Ottobre 1996 - Giugno 2000Ottobre 1996 - Giugno 2000

Eleggibili Eleggibili n°n° 482482

RC: RC: 78.678.6%%

DIDI: 7.7%: 7.7%

RES: 13.7%RES: 13.7%

DFS: 31.4% a 6aaDFS: 31.4% a 6aa

OS: 32.0% a 6aaOS: 32.0% a 6aa

Overall SurvivalOverall Survival

Disease Free Survival Disease Free Survival


31.4% a 6aa31.4% a 6aa

32.0% a 6aa32.0% a 6aa

monthsmonths

monthsmonths


CONSOLIDATION CONSOLIDATION forfor BCR+BCR+, AF4+, E2A+, AF4+, E2A+ARA-C:3 gr/mARA-C:3 gr/m22 i.v.i.v. everyevery 12 12 hrshrs daysdays 1, 2, 3, 4 1, 2, 3, 4Mito:10 mg/mMito:10 mg/m22 i.v.everyi.v.every 24 24 hrshrs daysdays 3, 4, 5 3, 4, 5G-CSF: 5 G-CSF: 5 µµg/Kg/g/Kg/dayday s.c. s.c.

CONSOLIDATIONCONSOLIDATIONARA-C:2 gr/mARA-C:2 gr/m22 i.v.i.v. everyevery 12 12 hrs-dayshrs-days 1, 2 1, 2VP16: 150 mg /m2/VP16: 150 mg /m2/dayday i.v.-daysi.v.-days 1, 2, 3 1, 2, 3G-CSF: 5 G-CSF: 5 µµg/Kg/g/Kg/dayday s.c. s.c.IfIf WBC>100 X 109L or WBC>100 X 109L or BlastsBlasts > 5% > 5% dayday +21: +21:CTX 300 mg/mCTX 300 mg/m22 i.v.i.v. everyevery 12 12 hrshrs - - daysdays 1, 2, 3 1, 2, 3

CNS PROPHYLAXISCNS PROPHYLAXISMTX: 15 mg I.T., MTX: 15 mg I.T., twicetwice/week - 4 /week - 4 dosesdosesRT: 200 RT: 200 cGycGy x 5 x 5 dayday/week/week

MAINTENANCEMAINTENANCE(36 (36 monthsmonths))

CRCR

WithWith HLA HLA donordonor Allo-BMTAllo-BMTWithoutWithout HLA HLA donordonor Auto-BMTAuto-BMT OnlyOnly forfor BCR+BCR+


** **

INDUCTIONINDUCTION DaysDays 11 88 1515 36362222

VCR: 1.4 mg/mVCR: 1.4 mg/m22

DNR: 30 mg/mDNR: 30 mg/m22//dayday

L-ASI: 6000 L-ASI: 6000 I.U.I.U./m/m22

PDN (20->60 mg/mPDN (20->60 mg/m22//dayday) ) fromfrom dayday -6 -6 toto dayday 30 30

MTX-IT: 15 mgMTX-IT: 15 mg

**

******

** ** ** **

****** ******

2121

everyevery otherother dayday fromfrom dayday 10 10


Morfologia: Morfologia: 90%90%

Citogenetica:Citogenetica: 83.6%83.6%

Biologia-molecolareBiologia-molecolare: : 99%99%

BCR/BCR/ABL+ABL+ 27.7%27.7% ALL1/AF-4+ALL1/AF-4+ 5%5% E2A/PBX-1+E2A/PBX-1+ 3.2%3.2% TEL/AML-1+ TEL/AML-1+ 0.3%0.3% SIL/SIL/TAL+TAL+ 1.5%1.5%

GIMEMA LAL 2000GIMEMA LAL 2000 Luglio 2000 Luglio 2000 –– Settembre 2004 Settembre 2004

Eleggibili Eleggibili n°n° 535535

RC: RC: 83.483.4%%

DIDI: 7.8%: 7.8%

RES: 8.8%RES: 8.8%

DFS: 34.2% a 6aaDFS: 34.2% a 6aa

OS: 34.5% a 6aaOS: 34.5% a 6aa

Overall Survival Overall Survival 35.5% a 6aa35.5% a 6aa

Disease Free SurvivalDisease Free Survival34.2% a 6aa34.2% a 6aa


Indu

zion

eIn

duzion

e

PDNPDNVCRVCRDNRDNR

L-ASIL-ASI

Cons

olidam

ento

Cons

olidam

ento

High ARA-CHigh ARA-CMitoxantroneMitoxantrone

ImatinibImatinib 800 mg/giorno/6 mesi 800 mg/giorno/6 mesi

MantenimentoMantenimento

1515––60 60 annianni

2 2 44 6600

PDN= prednisone; VCR= PDN= prednisone; VCR= vincristinavincristina; DNR= ; DNR= daunorubicinadaunorubicina; L-ASI= L-; L-ASI= L-asparaginasiasparaginasi

LAL Ph+:LAL Ph+: GIMEMA LAL 0201 / Braccio A GIMEMA LAL 0201 / Braccio A

Caratteristiche alla diagnosi:Caratteristiche alla diagnosi:

50 pazienti arruolati 28 M / 22 F

Età media 44 anni (range 18-60) Tutti già in RC morfologica GB: 14,7 x 109/L (range 2,3-180)

Overall Survival Overall Survival


LAL Ph+:LAL Ph+: GIMEMA LAL 0201 / Braccio A GIMEMA LAL 0201 / Braccio A

32.5% a 6aa32.5% a 6aa

30.6% a 6aa30.6% a 6aa

LAL Ph+:LAL Ph+: GIMEMA LAL 0201 / Braccio BGIMEMA LAL 0201 / Braccio B

ImatinibImatinib 800mg/ 800mg/diedie

PDN 40 mg/mq/giornoPDN 40 mg/mq/giornogggg 1-45 1-45

> 60 anni> 60 anni

2 2 44 6600 11

0 = inizio IM0 = inizio IM1 = valutazione della risposta al giorno +451 = valutazione della risposta al giorno +452 / 4 / 6 m = controlli ogni due mesi2 / 4 / 6 m = controlli ogni due mesi

•• 55 pazienti arruolati, 48 pazienti valutabili 55 pazienti arruolati, 48 pazienti valutabili

•• Età media 68 anni ( Età media 68 anni (rangerange 61-89) 61-89)

•• 23 M / 25 F 23 M / 25 F

•• GB: 18.3 x 109/L ( GB: 18.3 x 109/L (rangerange: 0.8 : 0.8 –– 215) 215)

•• RC: RC: 100%100%

•• DIDI: 0: 0

Overall Survival Overall Survival

LAL Ph+:LAL Ph+: GIMEMA LAL 0201 / Braccio BGIMEMA LAL 0201 / Braccio B


25.4% a 6aa25.4% a 6aa

14.2% a 6aa14.2% a 6aa

GIMEMA LAL 0904GIMEMA LAL 0904Ottobre 2004 Ottobre 2004 –– Giugno 2010 Giugno 2010


Citogenetica: Citogenetica: 86.6%86.6%

Immunologia: Immunologia: 85%85% 74% LAL-B74% LAL-B 26% LAL-T26% LAL-T

Biologia-molecolareBiologia-molecolare: : 100%100%BCR/BCR/ABL+ABL+ 22.5%22.5%

ALL1/AF-4+ ALL1/AF-4+ 5.8%5.8%

E2A/PBX-1+ E2A/PBX-1+ 2%2%

ALL-1/ENL +(11;19)ALL-1/ENL +(11;19) 1.1%1.1%

TEL/AML-1+ TEL/AML-1+ 0.4%0.4%

SIL/SIL/TAL+TAL+ 1.1%1.1%

NUP/RAPNUP/RAP 0.2%0.2%

SET/CANSET/CAN 0.2%0.2%

TAF1/NUP214TAF1/NUP214 0.6%0.6%

EleggibiliEleggibili n°n° 465465

RC: RC: 86.386.3%%

DIDI: 8.1%: 8.1%

RES: 5.6%RES: 5.6%

DFS: 38.7% a 5aaDFS: 38.7% a 5aa

OS: 41.1% a 5aaOS: 41.1% a 5aa

Overall Survival Overall Survival 41.1% a 5aa41.1% a 5aa

Disease Free Survival Disease Free Survival 38.7% a 5aa38.7% a 5aa


DASATINIBDASATINIB

DASATINIB DASATINIB 70 mg x 2/70 mg x 2/diedie (x totale di 12 settimane di trattamento o 84 giorni) (x totale di 12 settimane di trattamento o 84 giorni)

DASATINIBDASATINIB

LAL LAL Ph+Ph+: : GIMEMA LAL 1205GIMEMA LAL 1205

Pazienti con età > 18anniPazienti con età > 18anni

Centralizzazione dei campioni biologici di tutti i casi arruolati ai tempi: Centralizzazione dei campioni biologici di tutti i casi arruolati ai tempi: esordio, g+22, g+43, g+57, +84esordio, g+22, g+43, g+57, +84

Protocollo chiuso ad agosto 2008Protocollo chiuso ad agosto 2008 55 pazienti arruolati 55 pazienti arruolati

53 53 pzpz valutabili per RC ( valutabili per RC (100%100%))

26 M / 27 F 26 M / 27 F

Età mediana 53.6 anni ( Età mediana 53.6 anni (rangerange 23.8-76.5) 23.8-76.5)

GB (mediana) 18.80/mm GB (mediana) 18.80/mm33 ( (rangerange 2.20-132.90) 2.20-132.90)

33 p190, 20 p210 33 p190, 20 p210

DIDI: O: O

DFS a 20 mesi 51.1% (mediana 21.5 mesi) DFS a 20 mesi 51.1% (mediana 21.5 mesi)

OS a 20 mesi OS a 20 mesi 69.2% (mediana (mediana 30.8%)30.8%)


OverallOverall SurvivalSurvival69.2% a 20 mesi69.2% a 20 mesi


DiseaseDisease Free Free SurvivalSurvival (g +84) (g +84)51.1% a 20 mesi51.1% a 20 mesi

Mettendo insieme i dati dei due protocolli GIMEMA basati Mettendo insieme i dati dei due protocolli GIMEMA basatisull'uso di sull'uso di ImatinibImatinib e e DasatinibDasatinib da soli come trattamento di 1° da soli come trattamento di 1°linea senza limiti di età, sono stati trattati:linea senza limiti di età, sono stati trattati:

•• circa 100 circa 100 pazientipazienti•• etàetà medianamediana didi 62.7aa (range 24-89) 62.7aa (range 24-89)•• 100% 100% didi RC RC•• nessunnessun decessodecesso in in induzioneinduzione

C'è un ruolo per la chemioterapia di induzione nella remissione C'è un ruolo per la chemioterapia di induzione nella remissionedella LAL della LAL Ph+Ph+??

Il quesito al momento aperto è: il trattamento Il quesito al momento aperto è: il trattamento post-RCpost-RC

LAL LAL Ph+Ph+::

La percentuale di La percentuale di remissione completa morfologicaremissione completa morfologica è andata è andata aumentando nei diversi protocolli, passando da: aumentando nei diversi protocolli, passando da:

78.6%78.6% con LAL-0496 con LAL-0496 83.4%83.4% con LAL-2000 con LAL-2000 86.3%86.3% con LAL-0904 con LAL-0904 100%100% con con ImatinibImatinib o o DasatinibDasatinib + steroidi nelle LAL + steroidi nelle LAL Ph+Ph+

Il monitoraggio della MMR può Il monitoraggio della MMR può consentire una valutazione piùconsentire una valutazione piùaccurata dei pazienti che necessitano di trattamenti miratiaccurata dei pazienti che necessitano di trattamenti mirati

LL’’età non sembra rappresentare più un limite al trattamento, glietà non sembra rappresentare più un limite al trattamento, gli inibitori delle TK sono stati inibitori delle TK sono stati ““tolleratitollerati”” anche in età avanzata anche in età avanzata

Problema recidiveProblema recidive

LAL:LAL: ““riflessioniriflessioni””

Inizio protocolloInizio protocollo

LAL-1408LAL-1408 Febbraio 2010Febbraio 2010

LAL-1308LAL-1308 Settembre 2010Settembre 2010

StudioStudio

LAL-1509LAL-1509

GIMEMA LAL: GIMEMA LAL: protocolli in corsoprotocolli in corso

LAL-1610LAL-1610

GIMEMA LAL: GIMEMA LAL: protocolli in fase di attivazioneprotocolli in fase di attivazione

LAL-1104LAL-1104 Giugno 2007Giugno 2007 LAL Ph-, >60aaLAL Ph-, >60aa

LAL Ph+, >60aaLAL Ph+, >60aa

LAL Ph-, LAL Ph-, ≥≥18aa 18aa <<35aa35aa

LAL Ph+, LAL Ph+, ≥≥18aa 18aa <<60aa60aa

RecRec / / ResRes, >18aa , >18aa <<60aa60aa In In collaborazionecollaborazione con NILG con NILG

Studio NILG ALL10/07Studio NILG ALL10/07LAL Ph-, 35-60aaLAL Ph-, 35-60aa

PROCOLLO COMUNE PER T-LAL/T-LNHPROCOLLO COMUNE PER T-LAL/T-LNH

GIMEMA / NILGGIMEMA / NILG

LAL: Strategia attuale e futura del GIMEMA

Rapidità della diagnosi di LAL ad ogni età Pre-fase steroidea ed arruolamento in protocolli distinti perfasce di età e/o per rischio Protocolli con inibitori delle TK di prima o secondagenerazione per le LAL-Ph+ Monitoraggio della MMR modificare la terapia prima dellarecidiva morfologica Ruolo del trapianto allogenico in relazione alla MMR Ruolo del trapianto autologo da valutare se e quando Protocolli di trattamento delle recidive con farmaci nonconvenzionali Protocolli di trattamento della MMR con farmaci nonconvenzionali (MoAb, etc) Ricerca di nuove alterazioni genetiche per trattamenti semprepiù individualizzati

RingraziamentiRingraziamenti

RR.Foà.Foà, Università , Università ‘‘SapienzaSapienza’’ di Roma di Roma

Lab.diLab.di Centralizzazione: Centralizzazione: A.NeguliciA.Negulici, , V.DiV.Di Maio, Università Maio, Università ““SapienzaSapienza’’, di Roma, di RomaLab.diLab.di Immunologia: Immunologia: A.GuariniA.Guarini, , S.DeS.De Propris, Università Propris, Università ““SapienzaSapienza’’, di Roma, di Roma

G.PizzoloG.Pizzolo, , O.PerbelliniO.Perbellini, Università di Verona, Università di VeronaLab.diLab.di Morfologia: Morfologia: F.ManciniF.Mancini, Università , Università ‘‘SapienzaSapienza’’, di Roma, di RomaLab.diLab.di Biologia Molecolare: Biologia Molecolare: I.DellaI.Della Starza, Starza, L.EliaL.Elia, , G.CiminoG.Cimino, Università , Università ‘‘SapienzaSapienza’’ di Roma di Roma

G.MartinelliG.Martinelli, , S.SoveriniS.Soverini, , I.IacobucciI.Iacobucci, Università di Bologna, Università di Bologna G.SaglioG.Saglio, , OrbassanoOrbassano, Università di Torino, Università di Torino F.PaneF.Pane, Università , Università ““Federico IIFederico II”” di Napoli di Napoli

F.FabbianoF.Fabbiano, , A.SantoroA.Santoro, , OspOsp.Villa .Villa Sofia-CervelloSofia-Cervello, Palermo, Palermo

GIMEMA Data Center: GIMEMA Data Center: M.VignettiM.Vignetti, , P.FaziP.Fazi, , S.DeS.De Simone, Simone, F.PaoloniF.Paoloni

F.MandelliF.Mandelli, Presidente GIMEMA, Presidente GIMEMA

I centri GIMEMAI centri GIMEMA che hanno partecipato ai protocolli LAL 0496, 2000, 0201A/B, 0904 e che hanno partecipato ai protocolli LAL 0496, 2000, 0201A/B, 0904 e12051205

I centri GIMEMAI centri GIMEMA che partecipano ai protocolli LAL 1104, 1408 e 1308 che partecipano ai protocolli LAL 1104, 1408 e 1308

leucemia linfoide acuta dell’adulto: esperienza gimemasolalettura].pdf · leucemia linfoide acuta...

Documents