lesiones pigmentadas del fondo de ojo

GU Í A S D E P R Á C T I C A C L Í N I C A D E L A SERV

Lesiones pigmentadas delfondo de ojo

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Coordinador y autor

José García Arumí

Instituto de Microcirugía Ocular (IMO), Barcelona.Hospital Universitario Valle Hebrón, Barcelona.

Grupo de trabajo

Anna Boixadera Espax

Hospital Universitario Valle Hebrón.Barcelona

José María Caminal

Hospital Universitario de Bellvitge.Centro Médico Teknon, Barcelona.

Laura Distefano


Francisco J. Rodriguez

Director CientíficoFundacion Oftalmologica NacionalBogota, Colombia

Miguel A. Zapata Victori


Carme Macià Badia


Tirso Alonso Alonso


Vicente Martínez-Castillo


Daniel Velázquez Villoria


Revisores externos

Mario Saravia

Jefe de Servicio Hospital Universitario Austral,Buenos Aires.

José Luis Encinas

Jefe de Servicio Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Maria Antonia Saornil

Hospital Clinico Universitário Ramon y CajalValladolid

Juan David Bravo Acosta

Clínica Oftalmológica de Medellín,Colombia

D.L.: M-6540-2012

ISBN: 978-84-615-7415-5

Maquetación e impresión: CF Comunicación

Patrocinado por:

Fecha de publicación: Marzo 2012

Este documento debe ser citado como: Guía delesiones pigmentadas del fondo de ojo “Guíasde Práctica Clínica de la SERV”. Disponible enwww.serv.es

Copyright © 2012, Sociedad Española de Retina y Vítreo.

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Objetivos de la Guía

El objetivo de esta guía consiste en ofrecer un esquemadiagnóstico y terapéutico de las lesiones pigmentadas defondo de ojo, con especial énfasis en el melanoma malig-no de coroides, dados su potencial metastásico y mortal.

Las recomendaciones aquí reflejadas se basan en la evi-dencia científica demostrada en publicaciones recientes.Con este fin se han revisado los artículos científicos másrelevantes, basados en estudios en un gran número depacientes, así como protocolos existentes de otras socie-dades científicas.

Los niveles de evidencia y grados de recomendaciónmencionados en este texto se basan en los publicadospor la US Agency for Health Research and Quality:

Nivel de evidencia 1:

1a: La evidencia proviene de metanálisis de ensayos con-trolados, aleatorizados, bien diseñados.

1b: La evidencia proviene de al menos un ensayo contro-lado aleatorizado.


2a: La evidencia proviene de al menos un estudio contro-lado bien diseñado sin aleatorizar.

2b: La evidencia proviene de al menos un estudio no com-pletamente experimental, bien diseñado, como los estu-dios de cohortes. Se refiere a la situación en la que la apli-cación de una intervención está fuera del control de losinvestigadores, pero su efecto puede evaluarse.

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La evidencia proviene de estudios descriptivos no experi-mentales bien diseñados, como los estudios comparati-vos, estudios de correlación o estudios de casos y contro-les.


La evidencia proviene de documentos u opiniones decomités de expertos o experiencias clínicas de autorida-des de prestigio o los estudios de series de casos.

Grado de Recomendación:

A: Basada en un nivel de evidencia 1. Extremadamenterecomendable.

B: Basada en un nivel de evidencia 2. Recomendaciónfavorable.

C: Basada en un nivel de evidencia 3. Recomendaciónfavorable pero no concluyente.

D: Basada en un nivel de evidencia 4. Consenso de exper-tos, sin evidencia adecuada de investigación.

Lista de abreviaturas

AGF: Angiografía fluoresceínica

AV: Agudeza visual

BCNU: 1,3-bis (2-cloroetil)-1-nitrosourea

BDUMP: Proliferaciones melanocíticas uveales difusasbilaterales paraneoplásicas

CHPRE: Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de laretina

CMV: Citomegalovirus

COMS: Collaborative Ocular Melanoma Study

COX-2: Ciclooxigenasa-2

DMAE: Degeneración macular asociada a la edad

EPR: Epitelio pigmentario de la retina

FSR: Fluido subretiniano

GM-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos ymacrófagos

ICG: Angiografía con verde indocianina

OCT: Tomografía de Coherencia Óptica

PAAF: Punción aspiración con aguja fina

PET: Tomografía por emisión de positrones

RM: Resonancia magnética

TC: Tomografía computarizada

TTT: Termoterapia transpupilar

UV: Ultra Violeta

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Declaración de conflictode interés de los participantes

Los autores de esta Guía de Práctica Clínica de LESIO-NES PIGMENTADAS DEL FONDO DE OJO declaran notener ningún interés comercial o económico en ningunode los productos mencionados en el texto.

Ninguno de los autores mantiene dependencia, o rela-ción económica, con las empresas farmacéuticas impli-cadas en la fabricación y/o comercialización de los pro-ductos farmacológicos mencionados en la Guía.

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Índice de contenidos

Lesiones pigmentadas no tumorales del fondo de ojo ______ 8

Hipertrofia congénita del EPR ________________________ 8Hipertrofia adquirida del EPR ________________________ 9

Nevus coroideo __________________________________________ 14Clínica ______________________________________________ 14Variantes clínicas del nevus __________________________ 15Factores de riesgo de malignización/Melanocitosis ____ 16

Melanocitoma ___________________________________________ 22

Hamartoma combinado de retina y EPR ___________________ 27

Hamartoma del EPR ______________________________________ 33

Melanoma de coroides ___________________________________ 37Epidemiología ______________________________________ 37Genética ____________________________________________ 38Exploración _________________________________________ 39Estudio Sistémico ___________________________________ 43

Tratamiento _____________________________________________ 52Sistémico ___________________________________________ 52Braquiterapia _______________________________________ 53Termoterapia Transpupilar ___________________________ 60Endorresección _____________________________________ 61Enucleación _________________________________________ 63

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Hipertrofia congénita delepitelio pigmentado de laretina (CHRPE)

Se trata de una lesión pigmentada, biendefinida y plana de un tamaño de menosde 1 diámetro de disco a 10 mm o más.La coloración es variable de marrón oscu-ro a casi negro. Es una lesión asintomáti-ca detectada durante un examen oftal-mológico de rutina, típicamente sedetecta a la década de los 10-20 años. Enlos pacientes más jóvenes la hipertrofiacongénita del EPR aparece negra deforma homogénea, en cambio en indivi-duos de edad más avanzada aparecenfocos de despigmentación (lacunas).Clínicamente la retina sobre la lesión y suvascularización son normales en la mayo-ría de los casos, ocasionalmente seobserva en la biomicroscopia áreas depigmentación intrarretiniana en los már-genes de la lesión1. En muchos casos lalesión puede crecer, pueden agrandarselas áreas de despigmentación, y puedenaparecer zonas de despigmentaciónadyacentes a la lesión1,2. Cuando se jun-tan varias lesiones de diferente tamañose asemejan a la huella de un animal y sedenominan también en “huella de oso”.

A nivel angiográfico la hipertrofia delEPR bloquea la fluorescencia coroidea,aumentando el contraste de la vasculari-

zación retiniana. Se ha descrito fuga defluoresceína a través de los vasos reti-nianos que pasan sobre la lesión, perono es así en la mayoría de los casos3. Elelectrooculograma y electroretinogramano muestran alteraciones funcionales1

(nivel de evidencia 3).

Excepto cuando la lesión afecta lamácula, los pacientes con hipertrofia delEPR no tienen ningún síntoma visualrelacionado con la visión. A nivel delcampo visual se puede observar unescotoma que corresponde en tamañoy localización a la lesión pigmentada;suele tratarse de un escotoma relativoen los pacientes jóvenes y absoluto enaquellos de mayor edad1 (nivel de evi-dencia 3) .

El principal diagnóstico diferencial escon el melanoma maligno de coroides,la principal diferencia está en la demar-cación de la CHRPE con respecto almelanoma y que las lesiones malignasson elevadas, con los bordes no biendemarcados y puede crecer en 3 dimen-siones (nivel de evidencia 4).

A nivel histopatológico encontramosuna capa de células del epitelio pigmen-tario de la retina hipertrofiadas, densa-mente empaquetadas con gránulos depigmento grandes y redondos. También

Lesiones pigmentadas no tumorales del fondo de ojo

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Lesiones pigmentadas no tumorales del fondo de ojo

se han descrito casos en los que seencuentran múltiples capas de célulashipertrofiadas. La coriocapilar y la coroi-des son normales bajo la lesión. La tran-sición desde el EPR normal a la lesiónes brusca. Sí que encontramos degene-ración de la capa de fotorreceptoressobre la lesión de CHRPE, más acusadaen personas de mayor edad. Las otrascapas retinianas incluyendo la vasculari-zación retiniana son normales1,4 (nivel deevidencia 3).

La etiología del CHRPE es desconoci-da5. Dado que en la gente joven seobserva un escotoma relativo a nivel dela lesión de CHRPE por una degenera-ción leve de los fotorreceptores y enpacientes de mayor edad se observa unescotoma absoluto por degeneraciónmás avanzada de la capa de fotorrecep-tores , se piensa que la anomalía inicial-mente se encuentra únicamente en lascélulas del EPR. Así la capa anormal delEPR hipertrofiada sería incapaz de man-tener la integridad de los fotorrecepto-res y esto produciría su degeneraciónprogresiva1. Estas células del EPR hiper-trofiadas pueden contener numerososmacromelanosomas, lo cual sugiere unafunción catabólica anormal, lo que resul-taría no solo en la degeneración de foto-rreceptores sino también en la muertede las células del EPR y así la formaciónde áreas de despigmentación6.

Las lesiones múltiples o bilaterales deCHRPE están asociadas al síndrome deGardner, una enfermedad autosómicadominante caracterizada por poliposisadenomatosa, hamartomas de los teji-dos óseos y tumefacción de tejidosblandos7,8. En familiares de enfermoscon síndrome de Gardner la visualiza-ción de la CHRPE sirve de confirmaciónde la enfermedad antes de que aparez-

can otras tumoraciones extraoculares.Los pólipos adenomatosos a nivel delintestino generalmente aparecen duran-te la tercera década de la vida y siempreprogresan a adenocarcinomas en laquinta década. Las lesiones fundoscópi-cas se detectan incluso en niños meno-res de un año (nivel de evidencia 3) .

Hipertrofia adquirida delepitelio pigmentario de laretina

La hipertrofia adquirida del EPR es uncambio del envejecimiento y degenera-ción que aparece con frecuencia en laperiferia, muchas veces en un patrónreticular. Histopatológicamente secaracteriza por células grandes y porgránulos de melanina esféricos. A dife-rencia de la hipertrofia congénita quepueden ser lesiones múltiples, la hiper-trofia adquirida característicamente esuna lesión única9.

Comúnmente la encontramos asociadaa lesiones coroideas: frecuentementeen los márgenes de las degeneracionesen empalizada, también asociada a infar-tos coroideos y a neovascularizacióncoroidea, desprendimientos del epiteliopigmentario de la retina y ya en fasesmás avanzadas de degeneración macu-lar asociada a la edad de tipo neovascu-lar en cicatrices disciformes9.

La hipertrofia habitualmente se ve inme-diatamente posterior a la ora serrata. Seven características histopatológicassimilares en la hipertrofia congénita delEPR (pigmentación agrupada o “huellasde oso”).

También podemos encontrar hipertrofiaadquirida del EPR de localización peripa-

pilar en forma de creciente peripapilarpigmentada. Estos casos son más fre-cuentes en pacientes miopes y puedenestar asociados a pérdida del campovisual en pacientes glaucomatosos10.

Hiperplasia del epiteliopigmentario de la retina

Es una forma frecuente de lesión pig-mentada no tumoral, se trata de unaproliferación reactiva y benigna del EPRen respuesta a traumatismos, inflama-ción y toxicidad medicamentosa. Laencontramos como una lesión irregularfocal de color café a negro. Puedeacompañarse de atrofia coriorretinianaadyacente y raramente encontramos lahiperplasia solamente a nivel subretinia-no ya que tiende a migrar a capas reti-nianas y a nivel perivascular. Puedeacompañarse también de hipertrofiaadquirida del EPR. La distribución esmás amplia que la CHRPE. Durante elseguimiento las lesiones suelen serestables, sin presentar cambios signifi-cativos (nivel de evidencia 3)11.

Encontramos focos de hiperplasia delEPR ya sean únicos y múltiples asocia-dos a: cicatrices ya sean infecciosascomo por ejemplo por toxoplasmosis,

retinitis por CMV, histoplasmosis, sífilis,tuberculosis; cicatrices de fotocoagula-ción láser; cicatrices disciformes o des-prendimientos del epitelio pigmentariode la retina en pacientes con DMAE;cicatrices por cierre del agujero macu-lar12; telangiectasias yuxtafoveales; mio-pía degenerativa en forma de manchade Fuchs o lacquer cracks; oclusionesvenosas; estrías angioides; enfermeda-des hereditarias como la coroideremia olas distrofias maculares; enfermedad deCoats, en forma de lesiones nodularesdisciformes submaculares; y en la reti-nopatía de células falciformes en formade “black sunburst”13.

Cuando son estimuladas por una trac-ción crónica de bajo grado, las célulasdel EPR proliferan de forma anormal. Sepuede ver hiperplasia difusa del EPRacabalgada sobre la ora serrata condimensiones que corresponden aproxi-madamente a la base del vítreo o queaparecen de forma focal en la pars planay en la retina periférica, especialmenteen las zonas de tracción focal, como lospenachos vitreorretinianos y la degene-ración en enrejado14. También aparecenzonas de hiperplasia del EPR en des-prendimientos de retina crónicos for-mando la línea de demarcación.

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10 Lesiones pigmentadas del fondo de ojo

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• Hipertrofia congénita del EPR:

- Lesión congénita relativamente frecuente

- Clínicamente caracterizada por una mancha plana negra de hasta 10 mm de diá-metro.

- Es frecuente que presente lacunas centrales o zonas periféricas con pigmenta-ción menos densa.

- Generalmente esta tumoración benigna puede ser distinguida del nevus coroi-deo y del melanoma maligno por la exploración fundoscópica.

- Puede presentarse de forma esporádica o asociada al síndrome de Gardner, eneste caso de forma bilateral o múltiple.

• Hipertrofia adquirida del EPR

- Lesión única

- Comúnmente asociada a lesiones coroideas

- Localización:

o peripapilar (creciente peripapilar pigmentada)

o periférica

• Hiperplasia del EPR

- Proliferación reactiva benigna del EPR

- Frecuente

- Lesión irregular focal de color negro a marrón perivascular con atrofia adyacente

- En respuesta a:

o Trauma

o Toxicidad farmacológica

o Inflamación no infecciosa

o Inflamación infecciosa

Resumen

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Figura 1. Lesión pigmentada bien definida, homo-génea y plana en la periferia retiniana compatiblecon hipertrofia congénita del epitelio pigmentariode la retina.

Figura 3a: Hiperplasia de EPR secundaria a desprendimiento de retina crónico. 3b: AGF que muestraáreas moteadas de hiper e hipofluorescencia.

Figura 2. Paciente con retinopatía diabética proli-ferativa panfotocoagulada que muestra hiperplasiadel EPR en las cicatrices del láser.

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Bibliografía

Es el tumor intraocular más común1.Suele ser aparente en adultos jóvenes yes raro en niños. La estimación de laprevalencia ha sido variable: en el BlueMountain Eye Study2 se encontró unaprevalencia del 7% en población blancade edad avanzada.

Los nevus están compuestos por mela-nocitos atípicos uveales de aparienciabenigna.

Clínica

La mayoría son ASINTOMÁTICOS y sonhallazgos casuales durante una explora-ción oftalmológica. Según Shields ycols3 puede existir pérdida de visión enun 2% de los nevus extrafoveales y enun 26% de los subfoveales a los 15años de seguimiento, sobretodo si pre-sentan pigmento anaranjado en superfi-cie, desprendimiento del epitelio pig-mentario o edema foveal.

También pueden inducir defectos decampo visual en un 38% de los casos,4

posiblemente por cambios secundariosen los fotoreceptores , edema o adelga-zamiento retiniano . Estos hallazgos hansido observados con Tomografía deCoherencia Óptica (OCT).5

Fondo de ojo

Masa plana o ligeramente sobreelevadapigmentada (Figura 1) o más raramenteamelanótica (Figura 2) de bordes más omenos bien definidos localizada en poloposterior. El diámetro suele oscilarentre 1.5 y 5 mm y el grosor suele serinferior a 2 mm. Son frecuentes las dru-sas en superficie (en un 50% de loscasos aproximadamente6) e indican cro-nicidad y que se trata de un tumor inac-tivo. También asocian con frecuenciaalteración del epitelio pigmentario enforma de atrofia, hiperplasia o metapla-sia fibrosa.

El pigmento anaranjado en superficie ola presencia de fluido subretiniano aso-ciado son datos a favor de que existecrecimiento del nevus. La asociación deneovascularización coroidea o despren-dimiento del epitelio pigmentario esrara.7

El riesgo de malignización es mayor amayor edad siendo de 1:3664 a los 80años (un 1% de media a lo largo de lavida)2. Es importante conocer quepuede existir crecimiento del nevus sinque se asocie a malignización delmismo y ocurre en un 30% de los casosa los 15 años de seguimiento, con unavelocidad media de crecimiento de 0.06

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Nevus Coroideo

mm/año. El crecimiento es más comúnen pacientes de menos de 40 años(54%) que en pacientes de más de 60años (19%).8

Pruebas complementarias

En la angiografía fluoresceínica el nevusvaría de una lesión hipofluorescente encasos de lesiones pigmentadas depequeño tamaño a lesiones hiperfluo-rescentes en caso de lesiones menospigmentadas y de mayor tamaño. Siexisten drusas las veremos hiperfluo-rescentes en tiempos tardíos y tambiénpuede existir hiperfluorescencia pordefectos del EPR.

La ecografía modo B tiene poco valordiagnóstico si la lesión es mínimamentesobreelevada pero es de utilidad paramedir el grosor basal.

La Tomografía de Coherencia Óptica(OCT) no tiene valor diagnóstico en simisma pero es útil para detectar peque-ñas cantidades de fluido subretiniano,edema macular quístico, alteración delEPR asociado, desprendimiento del epi-telio pigmentario o neovascularizacióncoroidea 5.

Variantes clínicas del nevus:

- Nevus amelanótico puede presentarun diagnóstico diferencial más com-plejo con metástasis coroideas ohemangioma circunscrito de coroides.

- Halo nevus presenta una porción cen-tral pigmentada con una anillo periféri-co hipopigmentado amarillento.Algunos pacientes con halo nevus tie-nen antecedentes de melanoma cutá-neo 9.

- Nevus multifocales aparición simultá-nea de varios nevus.

- Nevus Gigante.

Nevus gigante

Se definen como nevus de diámetrosuperior a 10 mm ( Figura 3). Son raros,con una incidencia entre 1.5%-8%.2,10

Existe dificultad en diferenciarlos de losmelanomas de coroides pequeños (elestudio COMS definió el melanoma decoroides pequeño : diámetro 6.5-16 mmy altura 1-3 mm).

Presentan con frecuencia hallazgos reti-nianos asociados sugestivos de estabili-dad de la lesión10: 81% drusas, 15%hiperplasia EPR o metaplasia fibrosa.Los factores de riesgo de crecimientoson infrecuentes: 1% fluido subretinia-no, 1% pigmento anaranjado, 7% sínto-mas.

El riesgo de malignización es de un 18%a 10 años, por este motivo en este tipode nevus se debe maximizar el segui-miento.

Nevus con fluido subretiniano

Entidad poco frecuente, alrededor de un2% 11. Es marcador de actividad tumoraly factor de riesgo de crecimiento, puederegresar espontáneamente.

Se han realizado múltiples tratamientospara conseguir la reabsorción del fluido:Observación, Terapia Fotodinámica,Termoterapia Transpupilar, inyecciónintravítrea de gas expansible, fotocoa-gulación con láser verde.

En nuestra serie de 17 casos de nevus(Figura 4 a 7) con fluido subretiniano

15

Nevus Coroideo

asociado, la media de diámetro fue 4.5mm y la altura de 1.23 mm. En estegrupo de pacientes se evaluó el trata-miento con Terapia Fotodinámica(TFD). La necesidad de retratamientoes frecuente, con una media de sesio-nes de TFD de 1.41 por paciente. Se haobservado buena respuesta funcional aTFD con una mejoría de agudeza visualmedia previa al tratamiento de 20/80 aun agudeza visual media posterior altratamiento de 20/60. En el 100% delos casos disminuyó el fluido subreti-niano, desapareciendo por OCT en el53% de los pacientes. En un 18% delos pacientes se observó evoluciónhacia melanoma. En consecuencia, laTFD es un método efectivo en la reduc-ción del FSR en el nevus de coroides,pero no previene la transformación enmelanoma.

Diagnóstico diferencial

Lo realizaremos con:

- Hipertrofia congénita del EPR

- Metástasis Coroideas

- Hemangiomas de Coroides

- Melanoma de Coroides pequeño

Seguimiento:

Cada 6 meses con exploración oftalmo-lógica y/o ecografía modo-B (en lesionessobreelevadas para medir el grosor).

El principal indicador de malignidad es elCRECIMIENTO del nevus. Por estemotivo, en el seguimiento de un nevuses importante evaluar los factores deriesgo de crecimiento.

Factores de riesgo decrecimiento de un nevus

Existen 7 factores predictivos de malig-nización en base a una publicación deShields y cols. del año 2009 12,13.

Hay una regla nemotécnica “To find asmall ocular melanoma using helpfulhints”. Están analizados en el capítulode melanoma de úvea.

Si hay >3 de los factores de riesgo, el

riesgo de crecimiento es un 50%

superior 14,15

Nevus coroideo y enfermedad

sistémica

NEUROFIBROMATOSIS

Con frecuencia presentan nevusuveales ya que el origen de losmelanocitos en la cresta neural escomún a la de otros tumores presentesen esta facomatosis.

SÍNDROME DEL NEVUS DISPLÁSICO

Reese16 describió la asociación de nevuscutáneos y uveales. Existe un riesgoaumentado de melanoma cutáneo y enalgunos tipos de melanoma de úvea.

PROLIFERACIONES MELANOCÍTICAS

UVEALES DIFUSAS BILATERALES

PARANEOPLÁSICAS (BDUMP)

Síndrome paraneoplásico raro descritoen pacientes mayores con carcinomassistémicos. Está en discusión si sonlesiones malignas. Presentan nevusbilaterales.

16


17

• Los nevus son tumores intraoculares benignos y frecuentes.

• Es importante diferenciarlos de melanomas de coroides pequeños.

• El seguimiento con retinografías es esencial para detectar cambios en el tamañoy aparición de nuevos factores de riesgo de crecimiento que aumenten el riesgode malignización.

• Puede existir un crecimiento lento a largo plazo sin que signifique malignización,especialmente en pacientes jóvenes. Se debe advertir a los pacientes con unnevus, especialmente si es subfoveal, de la posibilidad de pérdida progresiva devisión central a largo plazo por presencia de fluido subretiniano.

NIVELES DE EVIDENCIA

Todas la publicaciones que hacen referencia al diagnóstico, evolución y factores deriesgo de malignización de los nevus tienen un nivel de evidencia 3 con un Gradode Recomendación C.

Resumen

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Figura 1. Retinografía en la que seobserva un nevus coroideo en laarcada temporal inferior. Se trata deuna tumoración pigmentada planade 2 mm de diámetro.

Figura 2. Retinografía en la quese oberva un nevus coroideoamelanótico en polo posterioryuxtapapilar con discreta altera-ción del epitelio pigmentario aso-ciado en superfície.

Figura 3. Retinografía de un nevusgigante.

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Nevus Coroideo

Figura 4. Paciente de 58 años de edad con un nevus coroideo con un grosor de 1.34 mm, agu-deza visual de 0.4 y fluido subretiniano asociado en la Tomografía de Coherencia Óptica quefue tratado con Terapia Fotodinámica observándose resolución completa del fluido subretinia-no a los 2 meses y mejoría de agudeza visual a 0.63.

Figura 5. Paciente de 50 años de edad con un nevus coroideo con un grosor de 2.01 mm, agu-deza visual de 0.2 y fluido subretiniano asociado en la Tomografía de Coherencia Óptica que fuetratado con Terapia Fotodinámica observándose resolución parcial del fluido subretiniano a los3 meses y mejoría de agudeza visual a 0.3.

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Figura 6. Paciente de 72 años de edad con un nevus coroideo en polo posterior con un grosorde 1.85 mm y exudación lipídica asociada, agudeza visual de 0,05 y edema macular quístico enla Tomografía de Coherencia Óptica que fue tratado con Terapia Fotodinámica observándoseresolución del edema macular a los 2 meses y mejoría de agudeza visual a 0.1.

Figura 7. Paciente de 65 años de edad con un nevus coroideo con un grosor de 1.24 mm, agu-deza visual de 0.4 y fluido subretiniano asociado en la Tomografía de Coherencia Óptica que fuetratado con Terapia Fotodinámica observándose resolución parcial del fluido subretiniano a los4 meses y mejoría de agudeza visual a 0.5.

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Bibliografía

Definición

El término melanocitoma fue original-mente acuñado por Zimmerman paradescribir un tumor con característicasclínicas y patológicas específicas y quese localiza parcial o totalmente en lacabeza del nervio óptico1. Se defineactualmente como una variante especí-fica del nevus melanocítico, localizadoen la papila o en cualquier punto de latúnica vascular del ojo, caracterizado clí-nicamente por un color marrón oscuro anegro, e histopatológicamente porposeer células redondeadas u ovaladascon abundante citoplasma, muy pig-mentadas y con núcleos pequeños1,2.

A lo largo de la historia, el melanocito-ma se ha confundido frecuentementedesde un punto de vista clínico e histo-patológico con el melanoma maligno1,3.Una diferencia importante es que elmelanocitoma parece tener una inci-dencia igual en todas las razas, mien-tras que el melanoma maligno es infre-cuente en la raza negra4. Por otraparte, tampoco es habitual que elmelanoma se limite a la papila óptica nique invada al nervio óptico de formasecundaria4.

Se desconoce la patogenia del melano-citoma de la papila óptica. Se asumeque es una lesión congénita, pero rara

vez se observa en niños pequeños. Sepostula que se puede tratar de unalesión amelanótica que posteriormentese pigmenta y se hace clínicamentevisible5.

Características clínicas

• Asintomáticos: la mayoría de losmelanocitomas no causan una altera-ción visual.

• Leve pérdida visual (hasta el 26% delos casos2): debida, normalmente, auna ligera exudación retiniana confluido subretiniano afectando a lafóvea2.

• Pérdida visual grave: se produce enraras ocasiones, pudiendo deberse auna obstrucción de la vena central dela retina, una necrosis espontánea delmelanocitoma1,6, neuroretinitis aso-ciada al melanocitoma7 o una trans-formación maligna2,8.

• Defecto pupilar aferente relativo (10-30% de casos2): puede suceder inclu-so cuando la agudeza visual esbuena; probablemente por compre-sión de las fibras del nervio óptico porlas células del melanocitoma.

• Unilaterales: rara vez se han descritocasos bilaterales en niños2,9,10.

22

Melanocitoma

Características oftalmoscópicas

• Lesión de color marrón oscuro onegro localizado principalmente en lapapila:

- 15% de los casos son pequeños ylimitados a la papila óptica2.

- 54% de los casos se extiendensobre el margen de la papila y afec-tan a la coroides subyacente2.

- 30% casos afectan a la retina sen-sorial contigua2 (Figura 1).

• Generalmente se presentan de formaaislada; sin embargo pueden asociaralgunas complicaciones2:

- Edema de papila (25% casos).

- Edema intraretiniano (16% casos).

- Líquido subretiniano (14% casos).

- Exudación amarillenta intrarretiniana(12% casos).

- Hemorragia focal (5% casos): sesospecha que en algunos casospuede ser secundaria a una neovas-cularización coroidea yuxtapapilarasociada.

- Diseminación vítrea (4% casos):debido a necrosis del tumor, pudien-do, a veces, extenderse hacia cáma-ra anterior y produciendo un pseu-dohipopion negro.

- Obstrucción venosa retiniana (3%casos): puede causar pérdida visualsevera y suele ser debida a necrosisisquémica intra-tumoral o por com-presión vascular causada por elmelanocitoma6.

Entre los factores de riesgo estadísticospara la pérdida visual se encuentra laextensión retiniana del tumor y la pre-sencia de fluido subretiniano2.

Tradicionalmente se ha reconocido queel melanocitoma de la papila óptica erauna lesión estable sin tendencia a cre-cer. Sin embargo, se ha comprobadoque entre el 11%-15% de las lesionespresentan un ligero aumento de tamañodurante el seguimiento sin maligniza-ción2,11,12. El principal factor de riesgopronóstico para el crecimiento de losmelanocitomas es un grosor inicial de1,5 mm o superior en el momento deldiagnóstico2.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico se realiza mediante unreconocimiento oftalmoscópico de sucuadro clínico característico. Las técni-cas auxiliares pueden facilitar su diag-nóstico y ayudarnos en las evaluacionesde seguimiento:

• AGF: muestra hipofluorescencia entodo el angiograma4 (Figura 2), debidoa que las células están muy pigmenta-das y muy compactadas con vascula-rización relativamente pequeña. Enlos casos que presentan edema depapila, habrá hiperfluorescencia deledema papilar contiguo al tumor.

• ICG: muestra generalmente hipofluo-rescencia en la lesión13.

• Campo visual: variable, en función deltamaño y la extensión de la lesión.Los defectos más característicos sonaumento de mancha ciega y escoto-mas arqueados2.

• Ecografía o TAC: si la elevación delmelanocitoma es superior a 0,5 mmpueden estudiarse con estas técni-cas; aunque no lo diferencian deotras lesiones sobreelevadas de lapapila óptica. La ecografía no detectala extensión microscópica tumoral en

23

Melanocitoma

la porción retrolaminar del nervioópico.

• RM: puede ayudar a determinar laextensión en la porción retrolaminardel nervio óptico.

• OCT: aunque el melanocitoma nomuestra características específicascon OCT, puede ayudar a determinarla extensión de fluido subretiniano yedema macular quístico asociado.Suele mostrar una elevación nodularcon una pendiente moderada e hipe-rreflectividad en la superficie anterior,con una transición brusca a una som-bra acústica posterior, mostrando unespacio ópticamente vacío14.

Riesgo de transformación maligna enmelanoma: estimado en 1% - 2% de loscasos2.

• Una extensa afectación del nervioóptico con pérdida visual severa aso-ciada sugiere la presencia de unatransformación maligna de lalesión2,8,15.

• Sin embargo, el aumento de tamañodel melanocitoma y disminución deagudeza visual no siempre implicanuna transformación maligna, ya quepueden ocurrir en casos de necrosisisquémica tumoral16,17.

Diagnóstico diferencial:

• Melanoma coroideo yuxtapapilar: enraros casos el melanoma maligno pri-mario puede originarse en el discoóptico y puede ser difícil de diferen-ciar clínicamente del melanocitoma.18

• Nevus coroideos: lesiones coroideasplanas o levemente sobreelevadasque no recubren el nervio óptico.

• Hiperplasia del EPR: suelen tener unahistoria de traumatismo ocular o infla-mación intraocular y las lesiones sue-len ser más irregulares con signos decicatrización coriorretiniana4.

• Hipertrofia del EPR.

• Hamartoma combinado de retina yEPR: no engloba al disco óptico, aun-que pueden extenderse desde sulocalización yuxtapapilar sobre el mar-gen del nervio óptico. Suele presen-tar un componente de gliosis pre-reti-niana que causa tracción sobre losvasos retinianos, produciendo tortuo-sidad vascular visible en la oftalmos-copia19. No presenta componentecoroideo yuxtapapilar o invasión de lacapa de fibras nerviosas retinianas20.

• Adenoma del EPR: pueden extender-se sobre el margen del disco ópticopero no muestran invasión de la capade fibras nerviosas retinianas. Puedepresentar exudación amarillenta reti-niana y en contraste al melanocitoma,pueden ser amelanóticos21.

Tratamiento y recomendaciones

• Exploraciones anuales con retinogra-fías. Se pueden producir pequeñosgrados de crecimiento que no signifi-can malignización. Sin embargo, uncrecimiento más progresivo y unapérdida visual indicarán que habráque considerar la existencia de unaposible transformación maligna asícomo valorar la enucleación.


Todas la publicaciones que hacen refe-rencia al diagnóstico, evolución y opcio-nes terapéuticas en los melanocitomastienen un nivel de evidencia 3 con unGrado de Recomendación C.

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Melanocitoma

Figura 1: Melanocitoma de la papi-la óptica con componente retinianoasociado.

Figura 2.A)

Figura 2.B)

Figura 2: Angiografia fluoresceínica delmelanocitoma de la papila óptica concomponente retiniano y coroideo. A) Aspecto clínico de la lesión. B) Angiografía muestra hipofluorescen-cia de la lesión.

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Bibliografía

Definición

Los hamartomas combinados de retinay EPR son tumores benignos, unilatera-les y solitarios que se localizan próximosa la papila o en el polo posterior.

Gass1 fue el primero en emplear el tér-mino de hamartoma combinado de reti-na y EPR, enumerando sus característi-cas:

• Lesiones levemente sobreelevadas,de color gris marengo que englobanel EPR, retina y vítreo adyacente.

• Muestran extensiones radiales haciala periferia media.

• Presentan márgenes poco definidoscon el EPR adyacente.

• Existe un recubrimiento grisáceo deltejido retiniano y pre-retiniano.

• Se observa ausencia de atrofia coroi-dea o EPR en su margen así comoausencia de desprendimiento de reti-na, hemorragias, exudación o infla-mación en cavidad vítrea.

Presentan un aspecto característico,ligeramente elevado, con diferentesgrados de pigmentación, tortuosidadvascular y formación de membrana epi-

rretiniana (Figura 1.A, 1.C y 2.A). Suelenser detectados en niños pequeños consíntomas de estrabismo o baja agudezavisual2.

Se asume que los hamartomas combi-nados de retina y EPR son lesiones con-génitas; aunque algunos datos indicanque pueden ser adquiridas tras un pro-ceso inflamatorio con edema de papila3

o meningoencefalitis4.

Histopatológicamente se caracterizanpor presentar una desorganización mar-cada de la arquitectura retiniana conengrosamiento retiniano y del nervioóptico2. Muestran un tejido displásicovascular de origen glial infiltrado concordones y láminas de células de EPR, yproliferación de tejido fibroso sobre lacara interna de la retina2.


• Leve pérdida visual indolora (hasta60% de casos5). La afectación directadel nervio óptico, del haz papilomacu-lar o de la fóvea pueden reducir laagudeza visual5. Además, la distor-sión macular provocada por las estrí-as retinianas o por una membranaepirretiniana también afectarán a laagudeza visual. Otras causas secun-darias de pérdida visual serían la neo-vascularización coroidea5,6, la hemo-

27

Hamartoma combinado de retina y epitelio pigmentado de retina

rragia vítrea7,8,9 y la formación de agu-jeros maculares10.

• Estrabismo (hasta 18% de casos5):cuando asocian afectación macular ybaja agudeza visual.

• Miodesopsias (5% casos5).


• Las lesiones tienen cantidades varia-bles de epitelio pigmentario de la reti-na y de componente vascular y neu-roglial.

- 18% casos se localizan en la papilaóptica y en la retina contigua5.

- 28% casos se localizan adyacentesa la papila5.

- 10% casos se extienden desde lapapila hasta la fóvea5.

- 38% casos se localizan en lamácula5.

- 5% casos se localizan en la perife-ria media5.

• Las características oftalmoscópicasmás características de los hamarto-mas combinados de retina y EPR son:

- Tortuosidad vascular retiniana en lalesión (93% casos).

- Hiperpigmentación (87% casos).

- Lesiones levemente sobreeleva-das (80% casos).

- Formación de membrana epirreti-niana (78% casos).

- Exudación (7% casos).

• Suelen ser lesiones solitarias y unila-terales: rara vez se ha descrito afecta-ción bilateral en pacientes jóvenescon signos de neurofibromatosis11,12,13.

Pronóstico

En el estudio de la Macula Society,Schachat y cols.5, describieron los casosde 60 pacientes con hamartomas combi-nados de retina y EPR en 1984. En suserie el 45% de los casos mostraron unaagudeza visual final ≥ 20/40 y el 40% decasos una agudeza ≤20/200. En la revi-sión de Font y cols.14, el 28% tenía unaAV≥20/40, mientras que el 28% tenía AV≤20/200.

La localización de la lesión próxima alárea macular es predictora de una bajaAV, la cual se observa en el 69% de lostumores que afectan al área macular, encomparación con el 25% de los tumoresextramaculares2.


El diagnóstico de los hamartomas combi-nados es clínico por el aspecto oftalmos-cópico característico. Otras exploracionescomplementarias de utilidad serían:

• AGF:

- Primera fase: el grado de hiperfluo-rescencia tiende a ser paralelo algrado de hiperpigmentación deltumor. La tracción retiniana conducea una tortuosidad vascular marcada ytelangiectasias (Figura 1B, 1D).

- Fase intermedia: muestra mejor lasanomalías vasculares, pudiendopresentar defectos de perfusión yenderezamiento relativo de losvasos en la periferia de la lesión.

- Fase tardía: hiperfluorescencia tar-día por exudación de los vasos tor-tuosos (Figura 2.B). Si existe neo-vascularización coroidea asociada,también se observará una fugamarcada.

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• OCT: lesión sobreelevada con hipe-rreflectividad en la retina interna,hiporreflectiva en las capas subya-centes, y oscurecimiento de lascapas retinianas normales.


• Membranas epirretinianas: muestranalteración de la superficie de contac-to vitreorretiniana y tortuosidad vas-cular. En raras ocasiones puedeobservarse hiperpigmentación aso-ciada.

• Melanoma coroideo: casi siempreson subretinianos. Si existiese inva-sión retiniana el tumor tiene al menosvarios milímetros de grosor. Losmelanomas coroideos no presentanalteraciones en la superficie de con-tacto vitreorretiniana ni tortuosidadvascular.

• Nevus coroideos: no muestran tor-tuosidad vascular ni alteraciones en lasuperficie de contacto vitreorretinia-na.

• Hipertrofia congénita del EPR: sonlesiones planas y sin tortuosidad vas-cular.

• Anomalía papilar morning-glory: nosuelen tener un componente vascularmarcado y muestran una excavacióncentral de la papila, mientras que en

el hamartoma combinado de retina yEPR se observa una elevación centralde la papila.


La mayoría no precisa tratamiento. Esrecomendable la oclusión para prevenirla ambliopía en niños15.

Las indicaciones de la vitrectomía víapars plana no están todavía bien esta-blecidas con respecto al tratamiento dela membrana epirretiniana asociada alhamartoma combinado de retina y EPR.Los casos descritos en la bibliografíapresentan resultados visuales desigua-les2,16,17,18,19. Esta controversia es debida aque la lesión histológicamente es intra-rretiniana, por tanto sólo se demuestramejoría en aquellos casos en los que seobjetive clara tracción vítrea18,19. La ciru-gía vitreoretiniana estaría indicada comotratamiento de las complicaciones(hemovítreo, desprendimiento de retina)con resultados variables según los auto-res16,18.


Todas la publicaciones que hacen refe-rencia al diagnóstico, evolución y opcio-nes terapéuticas en los hamartomascombinados de retina y EPR tienen unnivel de evidencia 3 con un Grado deRecomendación C.

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Hamartoma combinado de retina y EPR

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Figura 1. A) Hamartoma combinado de retina yEPR con marcada tortuosidad vascular asociada yformación de membrana epirretiniana. La agudezavisual del paciente era 20/400.

Figura 1. C) Aspecto funduscópico del mismopaciente tras la extracción quirúrgica de la mem-brana epirretinina. La visión aumentó alcanzandouna agudeza visual final de 20/100.

Figura 1. D) Angiografía fluoresceínica en fasesintermedias del mismo paciente, tras la extracciónquirurgica del componente pre-retiniano, muestralesiones telangiectásicas en los bordes del hamar-toma combinado de retina y EPR .

Figura 1. B) Angiografía fluoresceínica ilustra elmarcado componente traccional y la tortuosidadvascular asociada.

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Hamartoma combinado de retina y EPR

Figura 2. A) Hamartoma combinado de retina y EPR mostrando hiperpigmentación y uncierto grado de tortuosidad vascular retiniana asociado.

Figura 2. B) Angiografía fluoresceínica en fases tardías que muestrahiperfluorescencia marcada por exudación de los vasos tortuosos.

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Bibliografía

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Definición

El hamartoma congénito simple del epi-telio pigmentado de la retina (EPR) esun tumor benigno, unilateral y solitarioque suele localizarse próximo al áreamacular.

Fue inicialmente descrito por Laqua1 en1981, basándose en las observacionesclínicas de 2 pacientes. Posteriormente,en 1989, Gass2 describió 3 patrones deafectación en el hamartoma congénitosimple del EPR:

• Afectación retiniana superficial.

• Afectación retiniana en todas lascapas con extensión pre-retiniana.

• Afectación retiniana en todas lascapas con extensión pre-retiniana yvascularización intrínseca.

Se clasifica como un hamartoma porestar compuesto de forma casi exclusi-va a partir de células del EPR y por suorigen congénito. Otros términosempleados para referirse a este tumorson hiperplasia congénita del EPR y ade-noma congénito del EPR; aunque prefe-rimos emplear el término hamartomacongénito simple del EPR para especifi-car claramente el tejido involucrado, susupuesto origen congénito y para dife-

renciarlo del hamartoma combinado deretina y EPR.


• Lesiones asintomáticas en la mayoríade casos (Shields y cols.3). A pesar deestar localizados en la proximidad dela fóvea muchos pacientes son asin-tomáticos, siendo diagnosticados deforma casual en la etapa adulta.

• Cuando producen pérdida visual estasuele ser leve y la mayoría de lasveces debida a una leve tracciónfoveal causada por la lesión.

• No muestra asociación con ningunaenfermedad sistémica.


• En la mayoría de casos observamosun nódulo solitario de color negro ymárgenes bien delimitados, localizadoen la región macular central, adyacen-te a la fóvea con un diámetro <1 mm,y de 1 - 2.5 mm de grosor (Figura 1.A).

• En algunos casos el nódulo puedeprotruir a través de la retina neurosen-sorial, alcanzando la cavidad vítrea.

• Basándose en la mayor serie decasos clínicos publicada (5 pacien-tes), Shields y cols.3 describen los

Hamartoma congénitosimple del epitelio pigmentado de la retina

hallazgos clínicos asociados conmayor frecuencia:

- Arteria y vena nutricias mínima-mente dilatadas (100% casos).

- Leve tracción retiniana adyacente(80% casos).

- Exudación retiniana de color amari-llento (20% casos).

- Células pigmentadas en cavidadvítrea (20% casos)

Pronóstico

A pesar de localizarse muy próximas a lafóvea, estas lesiones no causan dismi-nución de agudeza visual, salvo que seencuentren en el área foveolar o queasocien tracción foveal radial3 (Figura1.B); hecho que explica que sean diag-nosticadas de forma casual en adultosasintomáticos.

Las lesiones se mantienen estables, sinmostrar un crecimiento a lo largo deltiempo4. No se ha descrito maligniza-ción a partir de casos de hamartomacongénito simple del EPR4.


• AGF: Hipofluorescencia precoz y per-sistente de la lesión7. En tiempos tar-díos se puede observar fluorescenciaintrínseca en forma de anillo o placaen algunos casos3.

• OCT: área hiperreflectiva en superfi-cie, sobreelevada, de márgenesabruptos, que muestra una sombrareflectiva posterior5,6.

• Ecografía: masa nodular de espesortotal localizado en la región retino-coroidea empleando ultrasonido modoB3. La lesión muestra alta reflectividad

interna en ultrasonido modo A; siendodichos hallazgos similares a los adeno-mas pequeños de EPR3.


El diagnóstico diferencial debe realizar-se con las siguientes patologías:

• Hamartoma combinado de retina yEPR: lesiones retinianas de grosorcompleto de color gris marengo contortuosidad vascular y membranaspre-retinianas asociadas.

• Hipertrofia congénita de EPR: lesio-nes planas limitadas al plano del EPR,sin invasión retiniana8, salvo en casosexcepcionales en los cuales puededesarrollarse una masa de aspectonodular sobreelevada4,9.

• Adenoma o adenocarcinoma de EPR:son tumores adquiridos diagnostica-dos en pacientes mayores que secomportan de forma diferente, mos-trando crecimiento progresivo, exu-dación, fluido subretiniano y hemoví-treo4,10.

• Hiperplasia del EPR: puede desarro-llarse hasta convertirse en una masaretiniana de espesor completo, aun-que generalmente se observa unmoteado disperso del EPR adyacentey evidencia de la causa previa que hainducido la hiperplasia11,12.

• Cuerpo extraño intrarretiniano: aso-ciado a historia de traumatismo ocu-lar, evidencia focos de fibrosis y trac-ción vítrea, mostrando un patrón consombra acústica posterior en la eco-grafía4.

• Invasión retiniana de lesiones coroi-deas como nevus coroideo o melano-

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ma coroideo: los nevus de coroidesraramente muestran crecimientohacia la retina13. Los melanomascoroideos pueden englobar la retina,aunque suelen ser grandes lesionescon forma de champiñón, isodensosen la ecografía4.


• Se recomiendan revisiones periódi-cas anulares. La mayoría de las lesio-nes se mantienen estables a lo largodel tiempo3.


Todas la publicaciones que hacen refe-rencia al diagnostico, evolución y opcio-nes terapéuticas en los hamartomascongénitos simples del EPR tienen unnivel de evidencia 3 con un Grado deRecomendación C.

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Hamartoma congénito simple del epitelio pigmentado de la retina

Figura 1.A) Hamartoma congénito simple delEPR: lesión retiniana pigmentada sobreelevada demárgenes bien definidos que afecta al área foveo-lar con componente traccional asociado. La agude-za visual del paciente era de 20/200.

Figura 1.A) Hamartoma congénito simple delEPR: lesión retiniana pigmentada sobreelevada demárgenes bien definidos que afecta al área foveo-lar con componente traccional asociado. La agude-za visual del paciente era de 20/200.

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Bibliografía

37

Epidemiología

El melanoma uveal es el tumor intraocu-lar maligno primario más frecuente enadultos, y la principal causa intraocularde muerte en esta población. El melano-ma de coroides en particular, constituyeel segundo tipo más frecuente de mela-noma después del cutáneo, correspon-diendo al 3 a 4 % de todos los casos demelanoma y el 85% de los casos demelanoma ocular1-3.

La incidencia anual ha permanecidoestable durante los últimos 40 años,siendo de 5 a 6 casos por millón de habi-tantes3. Se ha observado un aumentode la incidencia con la edad4:

• De 15 a 44 años: 2.3 casos por millónde habitantes.

• De 45 a 64 años: 15 casos por millónde habitantes.

• 65 años y más: 25 casos por millónde habitantes.

No se han descrito diferencias significa-tivas en la incidencia entre hombres ymujeres. La edad media al diagnósticoes de 62 años, aunque el rango de edadpuede variar ampliamente entre 3 y 100años. Los niños y jóvenes menores de

20 años suponen un 0.8% de los casos,siendo la asociación con melanocitosisocular u oculodérmica unas 9 vecesmás frecuente que en la población adul-ta con diagnóstico de melanoma uveal5.

La gran mayoría de los pacientes es deraza blanca (97.8%), con una proporciónentre población blanca y negra de196:13. Los pacientes que proceden depaíses nórdicos tienen una incidencia 6veces mayor que los procedentes delsur de Europa y el mediterráneo.

Factores de riesgo

La gran mayoría de los casos son espo-rádicos, pero en 0.6% de los pacientesexiste una asociación familiar, estandoafecto en 63% de estos un familiar deprimer grado. Podría existir en estospacientes un mayor riesgo de unasegunda neoplasia primaria, ya que seha visto una incidencia 4 veces mayorque en la población general6, 7.

Se sabe que el melanoma se desarrollaa partir de melanocitos dendríticos deri-vados de la cresta neural, presentes enpiel, ojos, epitelio mucoso y leptomenin-ges8, pero no se conocen las causas queoriginan el cambio hacia la maligniza-ción. Así como en el melanoma cutáneoestá establecida una relación con elcolor de ojos, la piel, y la exposición

Melanoma de coroides

38


solar, en el caso del melanoma uvealesta asociación no está tan clara. Se hadescrito una asociación con los siguien-tes factores:

• Nevus coroideos: se piensa que lamayoría de los melanomas deriva denevus existentes, y que cada año 1 decada 8845 nevus sufre una transfor-mación a melanoma de coroides9.

• Melanocitosis ocular u oculodérmi-

ca: la prevalencia durante toda la vidade transformación a melanoma deúvea es de 1 de cada 400 casos10.Según datos de EEUU, 1.24 a 1.36%de los pacientes con melanoma uvealpresentan previamente melanocitosisocular u oculodérmica11, 12, mientrasque en estudios realizados en Españase observa una prevalencia de 2.7%(nivel de evidencia 4)13.

• Piel clara, iris claro, nevus de iris

(nivel de evidencia 3)14.

• Lesiones cutáneas pigmentadas:nevus cutáneo atípico, nevus cutáneocomún y pecas cutáneas15.

No se ha encontrado una relación claraentre la exposición solar intermitente ola exposición ocupacional a la luz UV,aunque según resultados de algunosestudios podría haber una mayor predis-posición en trabajadores expuestos asoldadura eléctrica16.

Factores pronósticos:

Los factores de mal pronóstico que hansido asociados con el melanoma uvealson:

• Tipo celular: la proporción de célulasepitelioides parece ser hasta ahora elfactor predictivo más importante17, 18

• Características cromosómicas: lamonosomía del cromosoma 3 pareceser un indicador claro de afectación dela supervivencia19

• Tamaño tumoral, invasión escleral ycompromiso del cuerpo ciliar20

• Figuras mitóticas, infiltración por linfo-citos y macrófagos y presencia deasas vasculares cerradas18, 21.

La tasa estimada de supervivencia a 5años es del 50 al 70% en adultos22, sien-do la supervivencia media libre de enfer-medad de 36 meses23. En cambio, enniños, la supervivencia a 5 años es del95%, aunque a 15 años es de 77%, queiguala a la de los adultos10.

En cuanto a la mortalidad, la incidenciaacumulada en el melanoma uveal es de31% a los 5 años, 45% a los 15 años,49% a los 25 años, y 52% a los 35 añosde seguimiento20. Si se tiene en cuentael tamaño de la lesión al diagnóstico, lamortalidad a 5 años es del 16% entumores pequeños (altura menor a 3mm), 32% en tumores medianos (alturaentre 3.1 y 8 ∞mm) y 53% en tumoresgrandes (altura mayor a 8 mm)24.También se ha descrito la relación exis-tente entre el tamaño y el riesgo de des-arrollar metástasis a 10 años de segui-miento25: 10% en tumores pequeños,23% en tumores medianos, y 52% entumores grandes. A pesar de los avan-ces en el tratamiento del tumor prima-rio, las tasas de supervivencia no hanvariado en los últimos 40 años3.

Genética

En 1990, Sisley y colaboradores fueronlos primeros en describir alteraciones

citogenéticas en 6 ojos enucleados pormelanoma uveal: en 3 de los casosobservaron monosomía en el cromoso-ma 326. Más tarde fueron descritas alte-raciones en los genes 1, 6 y 827, 28.Parece ser que la alteración del cromo-soma 8 ocurre más tarde en la evolucióndel tumor, y que de entrada los cambiosgenéticos se bifurcan en una afectacióndel cromosoma 3 o del cromosoma 6,aparentemente mutuamente excluyen-tes27 (Tabla 1).

Las primeras implicaciones pronósticasde estos hallazgos fueron publicadaspor Prescher et al en 1996, describiendoun 50% de enfermedad metastásica a 3años de seguimiento en pacientes conmonosomía 3, frente a ningún caso enel grupo de disomía en el cromosoma319. Hoy en día, la monosomía 3 estáasociada a un 30 a 50% de los casos demelanoma uveal, y esta presencia estáclaramente asociada a un peor pronósti-co, ya que el porcentaje de pacientesque desarrolla metástasis a 3 años enpacientes con disomía 3 es de un 2.6%,mientras que asciende a 24% en loscasos de monosomía 3. Sin embargo, laafectación parcial del cromosoma 3(monosomía parcial) parece tener unpronóstico similar al de la disomía: 5.3%de metástasis a 3 años29.

La presencia de monosomía 3 pareceser más frecuente en pacientes contumores de mediano y gran tamaño(aproximadamente 35%), mientras queen los tumores pequeños es del 26%30.En estos últimos, la determinacióngenética de monosomía 3 ha sido aso-ciada tanto a mayor edad del paciente,como a crecimiento tumoral documen-tado31.

Exploración

La exactitud del diagnóstico clínico hamejorado notablemente en los últimos40 años ya que en 1964 en un 19% delos ojos enucleados por diagnóstico demelanoma uveal, el diagnóstico anato-mopatológico revelaba otra entidad32.Este porcentaje es actualmente del0.3% en manos expertas17.

Síntomas

Muchos pacientes pueden ser asinto-máticos y presentarse como un hallazgocasual durante una exploración de ruti-na, o referir disminución de visión, alte-raciones del campo visual, o miodesop-sias.

Signos

El melanoma de coroides se presentacomo una masa subretiniana sobreele-vada en forma de domo, de colormarrón o gris (Figura 1), aunque en oca-siones de aspecto blanquecino en casode tumores amelanóticos (Figura 2).Cuando el tumor rompe la membranade Bruch puede adquirir la típica formaen champiñón (Figura 3).

En cuanto al tamaño, es importante lavaloración tanto de la altura como de labase del tumor mediante ecografía, yaque tiene implicancias en el manejoterapéutico. El Collaborative OcularMelanoma Study (COMS) los dividió entres grupos33:

• Tumores pequeños: 2.5 mm de alturao menos y 5 mm de base o menos.

• Tumores medianos: entre 2.6 y 10mm de altura, y entre 5.1 y 16 mm debase.

39


• Tumores grandes: más de 10 mm dealtura y más de 16 mm de base.

Los tumores de mayor altura suelenestar localizados en una región másanterior, ya que los tumores posterio-res, al dar síntomas más tempranamen-te, también son diagnosticados muchotiempo antes 34.

Características asociadas:

• Pigmento naranja en superficie: por laacumulación de melanocitos cargadosde lipofucsina.

• Fluido subretiniano que puede provo-car un desprendimiento de retina exu-dativo total.

• La presencia de drusas en superficiedenota un comportamiento más esta-ble, así como la presencia de alteracio-nes en el EPR, más frecuentementeasociados a nevus coroideos. Algunaslesiones pueden presentar un haloperiférico hipopigmentado, que tam-bién podría denotar estabilidad de lalesión.

Otras características que pueden estarpresentes son pliegues coroideos,hemovítreo, glaucoma y cataratas.

En conjunto, las características clínicasson suficientes para el diagnóstico ade-cuado en la mayoría de los casos detumores de gran tamaño. La dificultadradica en la diferenciación entre melano-mas coroideos de pequeño tamaño, ynevus coroideos. El 6% de la poblaciónde raza blanca presenta nevus35, de loscuales 1 de cada 8000 sufrirá una trans-formación maligna9. 2% lo desarrolla alcabo de un año de seguimiento, 9% alos 5 años, y 13% a los 10 años36. Poresto, es imprescindible diferenciar cuá-les son las lesiones con mayor probabi-

lidad de malignización. En 1995, elgrupo de Shields observó que una altu-ra mayor a 2 mm, una localización amenos de 3 mm del nervio óptico, y lapresencia síntomas, fluido subretinianoy pigmento naranja en superficie, seasociaba estadísticamente con unmayor riesgo de crecimiento y disemi-nación metastásica de las lesionescoroideas melanocíticas de pequeñotamaño37. 3 o más de estos factoresconferían más de 50% de probabilida-des de crecimiento de la lesión en 5años38. Más tarde, en 2009, el mismogrupo agregó las características devacío acústico en ecografía (ver secciónecografía ocular), la ausencia de halo dedespigmentación y la ausencia de dru-sas como factores de riesgo de creci-miento, basado en una serie retrospec-tiva de 2514 casos propios36, y en datospublicados por el COMS39 y el grupo deSingh y colaboradores40, y desarrollaronuna mnemotecnia para recordar cuálesson estas características (Tabla 2). Lapresencia de 1 a 2 de estas característi-cas representa una tasa de riesgo de 3,mientras que con 3 o 4 factores estaaumenta a 5, de 5 a 6 factores se tieneun riesgo de 9 y con los 7 factores elriesgo es de 21. El manejo recomenda-do de estas lesiones se encuentra refle-jado en la tabla 3.

También es importante tener en cuentaque aunque la documentación de creci-miento de la lesión debe levantar la sos-pecha ante una posible malignización,los nevus coroideos pueden presentarun crecimiento lento de 0.5 mm envarios años o décadas que solo repre-senta su evolución natural. En la seriede Shields y colaboradores, sin embar-go, el crecimiento medio de las lesionesconsideradas malignas fue de 1 mm poraño, tanto en diámetro basal como enaltura 36.

40


Ecografía ocular:

El valor de los ultrasonidos en esta pato-logía radica tanto en la certeza diagnós-tica, como en determinar posiblesextensiones extraoculares, así como enla monitorización del tratamiento. Loshallazgos considerados característicosson41, 42:

Modo A:

• Reflectividad interna baja a media conaltura del pico de un 5 a 60%. Ángulokappa.

• Estructura interna uniforme.

• Vascularización interna en forma deoscilaciones en el patrón interno enecografía dinámica.

Modo B:

• Consistencia sólida.

• Vacío acústico. Corresponde a lareflectividad interna del modo A.

• Excavación coroidea: invasión de lacoroides por el tumor.

• Sombra acústica orbitaria (vacío eco-génico).

• Aunque es más frecuente la presenta-ción en forma de domo (60%), es muycaracterística la forma en champiñónproducida por la ruptura de la mem-brana de Bruch (27%).

En cuanto a la extensión extraescleral,esta ocurre en 8 a 40% de los casos,aunque se considera que tumores enlos cuales la altura del nódulo extraes-cleral es menor a 1.5 mm son fácilmen-te pasados por alto. Más aún, son lostumores intraoculares con una altura demás de 10 mm los más proclives a pro-ducir extensión extraocular, siendo tam-bién estos los que mayor sombra acús-tica posterior producen, dificultando eldiagnóstico.

En la revisión del patrón ecogénico pre-sente en los casos estudiados en elCOMS, un 88% de los casos presenta-ba una reflectividad interna baja omedia, forma de champiñón, o ambascaracterísticas34.

Autofluorescencia

El hallazgo más llamativo es una hipe-rautofluorescencia brillante producidapor la lipofucsina, incluso en áreas endonde el depósito naranja es poco lla-mativo43. Sin embargo, el valor de laautofluorescencia intrínseca del tumorcon el espectro de onda actual utilizadoaún no está determinado. Se ha vistoque la mayoría de los melanomas decoroides presentan una hiperautofluo-rescencia intrínseca leve (55%), sobretodo los de gran tamaño, pigmentadosfrente a no pigmentados, y con presen-cia de roturas en el EPR44. Los nevoscoroideos, al contrario, presentan en sumayoría hipoautofluorescencia (56%), loque podría ayudar en el diagnóstico dife-rencial, así como la presencia más fre-cuente de áreas de hipoautofluorescen-cia intensa producidas por atrofia ohiperplasia del EPR45.

Angiografía fluoresceínica

No existe un patrón patognomónico. Escaracterística la presencia de doble cir-culación, tinción positiva y retenciónprolongada del contraste, sobre todovisibles en tumores amelanóticos(Figura 4).

Angiografía con verde de

Indocianina

En muchos casos es mejor que la angio-grafía fluoresceínica porque no estáinfluenciada por la pigmentación deltumor, y se delimitan mejor los márge-nes del tumor y los vasos coroideos.

41


Resonancia Magnética Nuclear

Las imágenes del melanoma son hipe-rintensos en T1 e hipointensos en T2,aunque esto no es patognomónico.

Anatomía patológica

Tipos celulares:

En 1931 Callender demostró la relaciónentre el tipo celular y el pronóstico en elmelanoma de coroides, clasificando lostumores en 6 grupos dependiendo desu morfología celular (Figura 5):

• Células fusiformes A: es característicaen el núcleo la presencia de una bandade cromatina longitudinal, producidapor un pliegue de la membrana nuclear.

• Células fusiformes B: mayor tamañoque las fusiformes A, núcleo grande ynucléolo prominente.

• Células fasciculares.

• Células epitelioides: células más gran-des y redondeadas, núcleo y citoplas-ma abundantes, nucléolo eosinofílicoprominente y pérdida de cohesividad.

• Celularidad mixta.

• Necrótico.

Los tumores de células fusiformes seasociaron a mejor pronóstico y las epite-lioides a un peor pronóstico. El tipo celu-lar sigue siendo actualmente el factorpronóstico más utilizado.

Más tarde McLean realizó una modifica-ción de esta clasificación:

• Nevo de células fusiformes: exclusiva-mente formado por células fusiformesA, ya que se observó su caracterbenigno.

• Melanoma de células fusiformes:células fusiformes A y B.

• Melanoma de celularidad mixta: pre-sencia de células epitelioides, ademásde las fusiformes, en un porcentajemenor al 50%.

• Melanoma de células epitelioides:más de 50% de células epitelioides.

Punción Aspiración con Aguja Fina(PAAF)

En 1998 el grupo de Sisley publicó losprimeros resultados de esta técnica,realizada en 10 casos de melanomasuveales posteriores enucleados,demostrando que el tejido obtenidopara estudio genético era comparable alde las preparaciones histológicas clási-cas obtenidas a partir de muestras ocu-lares enucleadas46. Más tarde se publi-caron series cortas de muestras obteni-das en pacientes antes de la colocaciónde la placa de braquiterapia, mediantepunción transescleral con aguja de 25-gauges47 o de 30-gauges48. La muestraobtenida parece ser suficiente paradeterminación genética en 86% de loscasos49, siendo más rentable obtenerladel ápex tumoral mediante un abordajea través del vítreo con aguja de 27-gau-ges (97% de las muestras con ADNsuficiente para estudio), frente al 75%de rentabilidad en la técnica transescle-ral en la base tumoral con aguja de 30-gauges49.

La seguridad de la punción aspiracióncon aguja fina ha sido demostrada. En laserie del grupo de Shields de 140 casos,no se observaron hemorragias vítreasdifusas, desprendimientos de retina nirecurrencias por diseminación tumoralen el trayecto de la aguja49.

42


Estudio sistémico

Se ha observado que aproximadamenteun 50% de los pacientes desarrollaráenfermedad metastásica, incluso 10 a15 años después del diagnóstico50.

Del 55 al 90% de estas metástasis seproducen en el hígado, a diferencia delmelanoma cutáneo, en el que esta dise-minación no llega al 15%23. Menos fre-cuentes son las metástasis a pulmón(45%), hueso (29%) y piel (17%)23. Elcompromiso hepático se asocia tanto auna peor respuesta al tratamiento qui-mioterápico, como a una menor supervi-vencia (7 meses de media en caso demetástasis hepática frente a 19 mesesde media en metástasis extrahepáti-cas)23. Para valorar su afectación son úti-les los test de función hepática (AST,ALT, fosfatasa alcalina, gamma-GT, LDHy bilirrubina), así como la ecografía hepá-tica para descartar la presencia demasas 51 (nivel de evidencia 3). Las reco-mendaciones del grupo del COMS sonla realización de una TomografíaComputarizada cuando los valores hepá-ticos se encuentren alterados, y estudio

citopatológico a través de punción conaguja fina en casos de nódulos hepáti-cos sugestivos de metástasis24.

Muchos autores recomiendan la realiza-ción de una radiografía de tórax, con unaalta especificidad pero solo un 2% desensibilidad en la detección de metásta-sis pulmonares52, 53. También está reco-mendada la gammagrafía ósea para elcribado de metástasis óseas, aunque nose ha encontrado un beneficio en lasupervivencia para ningún régimen decribado específico actualmente54

(Tabla 4).

En los últimos años ha ido ganandoaceptación la Tomografía por Emisión dePositrones combinada con TomografíaComputarizada (PET-TC) para el cribadode metástasis en todo el cuerpo 55. Estatécnica combina la visualización anató-mica de la Tomografía Computarizadatradicional con la administración demoléculas radiomarcadas que permitela visualización de la actividad metabóli-ca en tejidos vivos para la detección defocos metastásicos ocultos 56.

43


44

Resumen

El melanoma uveal es el tumor intraocular maligno primario más frecuente en adul-tos, con una incidencia anual de 5 a 6 casos por millón de habitantes. El 98% de lospacientes es de raza blanca, siendo la piel y el iris claros, los nevus de iris, ciertaslesiones cutáneas pigmentadas y la melanocitosis ocular u oculodérmica factoresde riesgo asociado. La mayoría deriva de la transformación maligna de nevus coroi-deos, lo que ocurre en 1 de cada 8000 cada año. La supervivencia media libre deenfermedad es de 36 meses, la misma que hace 40 años a pesar de los avancesen el tratamiento del tumor primario.

Factores de mal pronóstico son el tipo celular epitelioide, la cantidad de mitosis, lainfiltración linfocitaria y de macrófagos, la presencia de asas vasculares cerradas, eltamaño tumoral, la invasión escleral, el compromiso ciliar, y la monosomía del cro-mosoma 3. Esta última está asociada al desarrollo de metástasis casi invariable-mente.

El diagnóstico se realiza ante una masa subretiniana pigmentada, aunque en ocasio-nes amelanótica, que puede romper la membrana de Bruch si continua creciendo,y adquirir la típica forma en champiñón. El tamaño de la lesión condiciona la pautaterapéutica, y la presencia de ciertas características sugieren malignidad en casosdudosos: altura mayor de 2 mm, fluido subretiniano asociado, síntomas, pigmentonaranja en superficie, margen del nervio óptico menor a 3 mm, vacío acústico en laecografía, ausencia de halo de hipopigmentación y de drusas.

El estudio histológico y del patrón cromosómico pueden realizarse por punción aspi-ración con aguja fina, que es una técnica segura y rentable en cuanto a materialobtenido.

No existe un protocolo estándar para el cribado de diseminación metástasica, perose recomienda la realización de test de función hepática, ecografía abdominal, gam-magrafía ósea y radiografía de tórax, con TC si se evidencian alteraciones y PAAF siexisten masas nodulares. Recientemente se ha iniciado el estudio con PET-TC, quecombina la visualización anatómica con la valoración de la actividad metabólica tisu-lar de todo el cuerpo para la detección de focos metastásicos ocultos.

45


Figuras

Figura 1: Masa endofítica hiperpigmentada en cuadrante superior, condesprendimiento de retina plano circundante.

Figura 2: Melanoma coroideo amelanótico yuxtafoveal.

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Figura 3: Imagen macroscópica de globo ocular enucleado donde se observa una lesión coroidea hiper-pigmentada que rompe la membrana de Bruch y protruye a cavidad vítrea (izquierda). Corte histológicoa bajo aumento que evidencia la típica forma de champiñón de la lesión (derecha).

Figura 4: Angiografía fluoresceínica de un melanoma amelanótico. Obsérvese la doble circulación reti-niana y coroidea.

Figura 5: Cortes histológicos de melanoma de coroides donde se observan los dos tipos celulares fusi-forme y epitelioide (hematoxilina y eosina).

Células fusiformes tipo B

Células fusiformes tipo A

Células epitelioides

47


Tablas

Tabla 1. alteraciones cromosómicas más frecuentes presentes en el melanoma de úvea.

Tabla 2. Factores de riesgo predictores de crecimiento de nevus coroideos.

To Find Small Ocular Melanoma Using Helpfull Hints Daily

Thickness Altura > 2mm

Fluid Fluido subretiniano

Symptoms Síntomas

Orange Pigmento naranja

Margins Margen del tumor a <3mm de nervio óptico

US Hollowness Vacío acústico

Halo Absence Ausencia de halo

Drusen Ausencia de drusas

T

F

S

O

M

UH

H

D

48


Tabla 3. Seguimiento recomendado (nivel de evidencia 3) para lesiones melanocíticas de pequeño tama-ño, basado en la presencia de las características descritas en la tabla 2.

Tabla 4. Estudios recomendados para el despistaje de enfermedad metastásica.

Sin factores de riesgo Cada 6 meses durante el primer año, des-pués control anual si estables

1 o 2 factores de riesgo Cada 4 a 6 meses

Más de 3 factores de riesgo Derivar a centro de referencia para valora-ción de manejo

Cribado de diseminación metastásica

Analítica general con función hepática

Radiografía de tórax

Ecografía abdominal

PET-TC

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52

Tratamiento

Tratamiento sistémico

Como se detalla en el capítulo anterior,la diseminación metastásica se producecon mayor frecuencia a hígado. La qui-mioterapia utilizada para tratar la enfer-medad metastásica hepática del mela-noma cutáneo se ha probado en casosde melanoma uveal, con resultadospoco alentadores: algunos protocolostienen menos del 1 % de respuesta yno parecen afectar las tasas de supervi-vencia1. Por esta razón, se han probadodistintas modalidades terapéuticas,como la quimioterapia arterial intrahepá-tica, la embolización o resección de lametástasis, o la quimioembolización2.Esta última parece ser de las más pro-metedoras, ya que presenta una res-puesta más alta que con el tratamientoquimioterápico endovenoso3. No existeactualmente un protocolo establecidode tratamiento, pero se han observadotasas de respuesta del 66% en el trata-miento con cisplatino4, y tasas deextracción hepática 6 veces mayores enel caso del BCNU – (1,3-bis (2-chloro-ethyl) -1- nitrosourea).

A pesar de una buena respuesta inicialcon estabilidad de la metástasis, se haobservado que pacientes tratados des-arrollan metástasis extrahepáticas den-tro de los siguientes 4 meses5. En un

intento por suprimir o enlentecer estecrecimiento, la inmunoembolización conGM-CSF (Granulocyte MacrophageColony-Stimulating Factor) es unaopción terapéutica relevante6, ya que nosolo destruye la metástasis medianteisquemia, sino que estimula a las célu-las presentadoras de antígeno y posible-mente mejora la inmunidad sistémicacontra las células tumorales. Esta últimaopción parece ser incluso mejor que laquimioembolización con BCNU, ya quelas tasas de supervivencia totales pasande 9.8 meses de media con BCNU a20.4 meses en el caso del GM-CSF, conuna mayor supervivencia en aquellospacientes en los que se consigue regre-sión de las masas metastásicas3 (Nivelde evidencia 2).

Nuevos fármacos están siendo diseña-dos para interferir específicamente enuna determinada vía molecular, basadosen las alteraciones subyacentes en elmelanoma (Tabla 1). Estos fármacospodrían modificar la regulación del ciclocelular y por lo tanto la tendencia deltumor hacia la apoptosis o la prolifera-ción, inhibir a moléculas involucradas enla invasión tisular y diseminación metas-tásica, y dificultar la angiogénesis tumo-ral y con ello el crecimiento del tumor yla formación de metástasis7. Una deestas líneas de investigación actuales

53

Tratamiento

es la inhibición de la ciclooxigenasa-2(COX-2), enzima que se expresa en res-puesta a estímulos inflamatorios y mito-génicos, y que parece suprimir la activi-dad de los macrófagos citotóxicos pre-sentes en el tumor y aumentar las tasasde proliferación celular8. Se ha observa-do una expresión de esta enzima en58% de células de melanoma uveal, ysu presencia se relaciona con otros mar-

cadores de mal pronóstico como son eltipo celular epitelioide, la presencia deasas vasculares cerradas y la infiltraciónlinfocitaria9. La administración de inhibi-dores de la COX-2 ha demostrado dismi-nuir la proliferación celular in vitro8, porlo que nuevos estudios son necesariospara determinar su papel en el trata-miento coadyuvante del melanomauveal (Nivel de evidencia 2).

Vías moleculares y fármacos en estudio

Apoptosis y proliferación

Bcl-2 Oblimersan Rb Vorinostat, DepsipeptideP53 Bortezomib, Vorinostat, DepsipeptideMAPK Imatinib mesilato, Sorafenib, SunitinibPI3K/AKT Temsirolimus, Everolimus, Imatinib mesilato, Sorafenib, Sunitinib,

NepafenacRTK Imatinib mesilato, Sorafenib, Sunitinib, Cetuximab, Erlotinib,

Gefitinib

Invasión y metástasis

MMP Vitaxin, Volociximab, Marimastat

Angiogénesis

bFGF LenalidomideVEGF/VEGR Bevacizumab, VEGF Trap, AZD2171, Sorafenib, Sunitinib,

Lenalidomide

Tabla 1: Vías moleculares implicadas en el crecimiento del tumor y la diseminación metastásica, y fár-macos inhibidores en estudio.

Braquiterapia

Moore en 1930 describió el primer trata-miento de braquiterapia mediante lainserción de semillas de radon-222 den-tro de un melanoma coroideo10. Estatécnica posteriormente fue modificadapor Stallard, y con el tiempo se mejorócon el uso de placas conteniendo cobal-to-60, suturadas a la superficie epiescle-ral justo en la localización de la base

tumoral11, 12. En los Estados Unidos esteisotopo radioactivo fué progresivamentereemplazado por placas cargadas consemillas de yodo-125, puesto que esteisotopo reducía la dosis total recibidapor los tejidos adyacentes y mejoraba laradioprotección del personal que las uti-lizaba. Simultáneamente en EuropaLommatzsch en la década de los 70introdujo el uso del ruthenio-106 comofuente radioactiva para la braquiterapiadel melanoma.

54


Actualmente en la mayoría de centrosdedicados al tratamiento del melanomaocular el tratamiento de primera elec-ción es habitualmente la braquiterapiaepiescleral. El isotopo radiaoactivo másutilizado es el yodo-125 y el ruthenio-106, aunque en pocos centros tambiénse utiliza el paladio-103.

Diseño de las placas

La mayoría de las placas tienen unaforma curvada y un diámetro que oscilaentre los 12 y 22 mm de diámetro. Laparte interna cóncava contiene el mate-rial radioactivo, que puede estar integra-do en la propia placa (como en el casodel rutenio) o bién colocado en unmolde de silicona o pegados medianteuna cola en la propia placa (como en elcaso del yodo o paladio). La parte conve-xa de la placa está hecha de plata u orocon un grosor adecuado para prevenir laradiación de los tejidos adyacentes altumor que vamos a tratar. (Fig.1)

Dosimetría

Las placas de yodo emiten radiacióngamma de baja energía suficiente paratratar tumores de hasta 8-10 mm dealtura. Las placas de rutenio emiten unaradiación beta, con una penetración máslimitada, por lo que podemos tratartumores hasta unos 5 mm de altura.

La dosis tumoricida óptima oscila entre80 y 100 Gy por lo que se intenta admi-nistrar una dosis total de radiación de 85Gy en el ápex tumoral siguiendo los cri-terios del Collaborative OcularMelanoma Study (COMS) y de laAmerican Brachytherapy Society. Unadosis mayor nos aumentará la morbili-dad radiogénica y con una dosis menortendremos un mal control tumoral. Latasa de dosis en el ápex tumoral debe

estar comprendida entre 0.43 y 1.05Gy/h13. (Nivel de evidencia 2; Recomen-dación B)

Se han desarrollado sistemas informáti-cos para crear un modelo en 3-D delglobo ocular y que nos permiten calcularla dosis recibidas tanto por el volumentumoral como por las estructuras noblesdel globo ocular (nervio óptico, macula ycristalino)14. (Fig 2)

Procedimiento

Debemos establecer la localización ana-tómica y el tamaño tumoral (diámetrobasal máximo y la altura) medianteexploraciones clínicas y ecográficas,que nos permitirá realizar un estudiodosimétrico y una planificación quirúrgi-ca adecuada para cada paciente.

A la hora de elegir el tamaño de la placaa utilizar dejaremos un margen de segu-ridad de 2-3 mm en todo el perímetrodel tumor, aunque no se conoce el mar-gen óptimo requerido. Este margen per-mite eliminar posibles errores en elposicionamiento de la placa o incerti-dumbres en la localización del margentumoral posterior. (Nivel de evidencia 3;Recomendación C)

En la mayoría de los pacientes se utilizauna anestesia loco-regional. Los márge-nes tumorales se localizan mediantetransiluminación, indentación o ambas yse marcan en la esclera con un rotula-dor. Cuando es necesario se desinser-tan los músculos que interfieran con laadecuada colocación de la placa. En lamayoría de los centros una vez localiza-do el tumor se sutura un fantoma inacti-vo a la esclera y se comprueba sucorrecto posicionamiento y a continua-ción es sustituido por la placa radioacti-va definitiva. Se puede comprobar el

55

Tratamiento

correcto posicionamiento de la placamediante ecografía o mediante indenta-ción y oftalmoscopia indirecta. En unestudio se ha demostrado la utilidad decomprobar el posicionamiento de laplaca, puesto que en un 24% de pacien-tes se ha requerido su recolocacióncuando se ha comprobado su posiciónmediante ecografía15. (Nivel de eviden-cia 3; Recomendación C)

Una vez la placa esta posicionada, sesuturan los músculos desinsertados yse cierra la conjuntiva.

Cuando prescribe la dosis de radiación,generalmente a los 2-7 días, la placa esretirada en una segunda intervención ylos músculos se recolocan en su inser-ción.

Indicaciones

Siguiendo la clasificación de tamañotumoral según el COMS las indicacio-nes quedan resumidas a continuación:(Tabla 1)

Melanoma de pequeño tamaño

En aquellas lesiones en que se objetivaun crecimiento o que presentan variosfactores de riesgo para crecimiento seaconseja el tratamiento con braquitera-pia epiescleral16-18.

Estos factores de riesgo son el grosortumoral superior a 2 mm, fluido subreti-niano, presencia de sintomatología, pig-mento naranja, margen tumoral próximoal nervio óptico, vacio ecogénico yausencia de halo perilesional19. (Nivel deevidencia 2b; Recomendación B)

Melanoma de mediano tamaño

Estos tumores son la principal indica-ción de la braquiterapia en la mayoría de

centros que disponen del tratamiento.Solamente la enucleación y la braquite-rapia han sido estudiados de maneraprospectiva en el estudio COMS sin evi-denciar diferencias significativas encuanto a la supervivencia entre los dostratamientos19. (Nivel de evidencia 1a;Recomendación A)

La radiación mediante partículas carga-das aparentemente presenta unosresultados similares, aunque este trata-miento no ha sido valorado en un estu-dio randomizado prospectivo y a granescala20-22. (Nivel de evidencia 2b;Recomendación B)

Melanoma de gran tamaño

En general el tratamiento habitual paralos tumores de tamaño grande es laenucleación, aunque también se utilizanla resección (escleral o endoresección) yla radioterapia externa (radiocirugia opartículas cargadas).

Estudios recientes muestran que lasupervivencia tras la braquiterapia res-pecto de la enucleación, es similar enlos pacientes afectos de un melanomade tamaño grande23, 24. (Nivel de eviden-cia 2b; Recomendación B)

Seguimiento

Estos pacientes son programadosInicialmente cada 6 meses durante losprimeros 5 años y después anualmentede por vida.

La ecografía ocular y la oftalmoscopiaindirecta son de gran utilidad para elseguimiento de estos pacientes, porquenos permiten valorar cambios de tama-ño en el tumor. En general la regresiónde la lesión no es evidente hasta 3-6meses después del tratamiento. Una

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tasa de regresión muy elevada se rela-ciona con una mayor enfermedadmetastásica25. (Fig 3-4)

Complicaciones

Las complicaciones relacionadas con eltratamiento se relacionan con el tamañotumoral y con la localización ocular26-28.

Tras el tratamiento con braquiterapiapodemos encontrar complicacionesinmediatas, como hemorragias en oalrededor del tumor, desprendimientosde coroides o de retina y diplopia. Alargo plazo podemos encontrar la forma-ción de una catarata, retinopatía y neu-ropatía por radiación, glaucoma neovas-cular y necrosis escleral.

Resultados

Agudeza visual:

A los 3-5 años después de la braquitera-pia, la mitad de los pacientes (49-55%)mantienen una visión de 20/200 omejor, y un tercio (31-33%) presentanuna visión de 20/50 o mejor en el ojoafecto29, 30.

Una pérdida de visión significativa tras labraquiterapia se asocia a una mayoraltura tumoral y a la proximidad deltumor a la fovea31. En el caso de tumo-res de gran tamaño la visión útil sólo semantiene durante 1-2 años después deltratamiento26.

Recurrencia tumoral local

La recurrencia tumoral local es la princi-pal causa de enucleación secundariadespués de un tratamiento mediantebraquiterapia32. De todas manerasmuchos ojos pueden conservarsemediante un retratamiento con braqui-terapia, termoterapia transpupilar o conresección local.

La tasa de recurrencia global es de apro-ximadamente 10% a los 5 años, y seasocia con un mayor tamaño tumoral ycon una extensión posterior del tumor.La tasa de control local es significativa-mente mejor en el caso de tumorespequeños y la recurrencia es del 3% alos 7 años32.

Aunque la mayoría de recidivas se handescrito durante los primeros años trasel tratamiento, se han publicado recidi-vas a los 10-15 años, indicando la nece-sidad de seguimiento de por vida29.

Supervivencia

Aunque numerosos estudios retrospec-tivos sugerían que no había diferenciasde supervivencia entre los pacientes tra-tados mediante braquiterapia respectode los pacientes tratados con enuclea-ción, a mediados de los 80 se inició elCollaborative Ocular Melanoma Study(COMS) en el que se incluían a pacien-tes afectos de un melanoma de tamañomediano y se randomizaron o a la enu-cleación del globo ocular o a la braquite-rapia con yodo-125. Durante la décadade los 80 y 90 y en paralelo a la inclusiónde pacientes en el COMS, la braquitera-pia epiescleral se ha convertido en eltratamiento más utilizado en los pacien-tes afectos de melanoma.

El estudio del COMS concluyó que lasupervivencia de los pacientes afectosde melanoma de úvea de tamañomediano tratados con braquiterapia res-pecto a los tratados mediante enuclea-ción no era significativamente diferente.Los pacientes incluidos en el estudioCOMS presentaron una supervivencia alos 5 años del 82% en el caso de la bra-quiterapia y del 81% en el de la enucle-ación. Las metástasis confirmadasmediante histopatología fueron del 9%y del 11% respectivamente33.

57

Tratamiento

En otro estudio los pacientes tratadosmediante braquiterapia con rutenio pre-sentaron una supervivencia a los 5 y 10años del 84% y 72% respectivamente29.

En un meta análisis de pacientes afec-tos de melanoma tratados con rutenio lasupervivencia de los pacientes contumores similares en tamaño era equi-parable a los pacientes tratados conenucleación24.

Otros estudios recientes muestran queen los pacientes afectos de un melano-

ma de tamaño grande la supervivenciatras la braquiterapia respecto de la enu-cleación es similar23.

Tamaño Diámetro Altura basal (mm) tumoral (mm)

Pequeño16 5.0-16.0 1.0-3.0Mediano33 < 16 3.1-10.0Grande34 >16 >10

Tabla 1. Clasificación tumoral según el tamañobasada en el estudio COMS (Collaborative OcularMelanoma Study).

Figura 1. Placa tipo COMS para yodo-125. La parte externa está formada por una aleación de oro. Laparte interna es de silicona y presenta unas ranuras en donde se colocan las semillas de yodo-125 dis-puestas según el cálculo dosimétrico previo.

58


Figura 2. Curvas de isodosis en la planificación dosimétrica de un pacien-te (a) en un corte sagital del globo ocular y del tumor (b) sobre la superfi-cie escleral externa que corresponde a la base tumoral

59

Tratamiento

Figura 3. Melanoma decoroides con rotura de lamembrana de Bruch (a)antes del tratamiento y (b)después del tratamientocon una importante atrofiacoriorretiniana y restos pig-mentarios centrales

Figura 4. Melanoma de co-roides amelanótico (a) antesdel tratamiento y (b) des-pués del tratamiento conuna importante regresión,aunque no completa.

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Termoterapia transpupilar(TTT)

Indicaciones

Melanomas de pequeño tamaño, pocosobre elevados, pigmentados y de loca-lización posterior. Nivel de evidencia 4.Grado de recomendación A.

Procedimiento

Consiste en la realización de un laser dediodo con una longitud de onda de 810nm con spots grandes de incluso másde 3000 micras y tiempos elevados deexposición de al menos 60 segundos.La realización de un láser cercano alinfrarrojo permite penetrar en capas pro-fundas de la coroides sin realizar coagu-lación de la retina 35. Las lesiones debenadquirir una coloración grisácea en elmomento del tratamiento. El tratamien-to se realiza mediante lentes de campoamplio tipo cuadrasférica. Se puede rea-lizar con anestesia tópica aunque enalgunos pacientes es imprescindible larealización de anestesia retrobulbar. Eltratamiento se inicia por el centro de lalesión y pueden ser necesarias variassesiones para tratar el tumor. La regre-

sión ecográfica se suele observar entrelos 6 y 9 meses, dejando con frecuenciacicatrices atróficas en el fondo de ojo.

Resultados

Los primeros resultados mostraron unatasa de regresión del tumor del 90% encasos de tumores menores de 12 mmde base, menores a 4 mm en altura yposteriores al ecuador 36. Estudios pos-teriores no han demostrado tanta dife-rencia respecto a la fotocoagulación clá-sica de las lesiones. Se ha descrito recu-rrencias locales hasta en el 9% de loscasos, más frecuentemente en tumorescercanos al disco óptico o que necesita-ron más de tres sesiones de TTT 37.

Complicaciones

Son similares a las que presenta la foto-coagulación. En casi la mitad de loscasos podemos encontrar traccionesretinianas y oclusiones vascularessecundarias al tratamiento 37. En caso detratamientos sobre la zona foveolarencontramos una importante disminu-ción de la agudeza visual. Otras compli-caciones son evitables siguiendo unatécnica adecuada.

Figura 5.a Melanoma de 3.1mm de altura con drusas en superficie previo al tratamiento. 5b A los 3meses del TTO con TTT.

61

Tratamiento

Endoresección

Indicación

La endoresección puede ser una moda-lidad terapéutica en aquellos tumoresposteriores que presentan una alturasuperior a 8 mm y una base inferior a 15mm, en estos casos la radioterapia noestá indicada debido a la alta morbilidadque asocia por lo que si no realizamosuna endoresección la única alternativaes la enucleación38, 39. Este tipo de tumorcon un rápido crecimiento apical sueleverse en pacientes más jóvenes que elresto de melanomas uveales. La endo-resección también se ha utilizado comoprimera elección en aquellos casosdonde no se preveían buenos resulta-dos con otros tratamientos o para pre-servar la visión en pacientes con unúnico ojo funcional40, 41. Nivel de eviden-cia 4. Grado de recomendación A.

Procedimiento

La técnica quirúrgica38, 39, 42 varía depen-diendo de la afectación retiniana por eltumor aunque todos los casos se realizauna vitrectomía via pars plana con disec-ción de la hialodes posterior.

Si el melanoma no invade la retina

• retinotomía anterior de unos 120ºevertiendo la retina para trabajar direc-tamente sobre la lesión

• endofotocoagulación de límites tumo-rales con láser de diodo a 810 nm auna alta potencia (800-1000 mW)

• extracción del melanoma con el vitre-otomo (con el objetivo de evitar san-grados coroideos se aumenta la pre-sión intraocular entre 100 y 120mmHg durante 5 minutos)

• destrucción de los posibles restoscelulares aplicando dosis altas de láser

de diodo (800–1000 mW) en el lechoescleral.

• aposicionamiento de la retina conayuda de perfluorocarbono líquido,retinopexia con laser de diodo infrarro-jo, intercambio aire por aceite de sili-cona

Si el melanoma invade la retina

• fotocoagulación de los márgenes através de la retina

• extracción de retina y tumor con vitre-otomo.

• El resto de la técnica no difiere, foto-coagulación del lecho escleral e inter-cambio por aceite de silicona.

Para evitar recurrencias locales es con-veniente realizar un tratamiento coadyu-vante con braquiterapia. Posteriormentea la vitrectomía se sutura a la esclerauna placa de Rutenio 106 intentandocubrir todo el coloboma quirúrgico. Lacarga y el tiempo de la placa se calculanen base a la aplicación de una dosis de80 Gy a una profundidad de 3 mm.

En el postoperatorio los pacientesdeben realizar reposo en decúbito pronoal menos una semana. El aceite de sili-cona puede ser retirado a partir delsegundo mes de la cirugía.

Resultados

Éxito anatómico: más del 90 % de lospacientes intervenidos conservan elglobo visual. 38-40, 43.

Éxito funcional: la media de agudezavisual postoperatoria de las últimasseries publicadas oscila entre el 20/300y 20/100 39, 40 (Figura 1).

Recurrencias locales: Las principalesseries refieren un 5% de recurrencias

locales a largo plazo 33, 38, 39, 44, similares alas recurrencias evidenciadas con la bra-quiterapia.

Metástasis: La incidencias de metásta-sis varía según la serie aunque se esti-ma en torno a un 3 o un 5% a los 5años. La mortalidad general de lostumores medianos del COMS 33 fue del20% y la específica del 10% a los 5años, datos muy similares a los obteni-dos a largo plazo con la endoresección:mortalidad general del 12% y específicadel 9.1%.

Complicaciones

Las principales complicaciones derivande la agresividad quirúrgica que suponela técnica.

• desprendimiento de retina, supone lacomplicación más grave y oscilasegún los estudios entre un 9.4 y un32,6 %38-40.

• sangrado masivo del lecho escleral

• hipertensión ocular

• membranas epirretinianas

• catarata

Todos los autores coinciden que laendoresección es una técnica quirúrgicaque suele necesitar de otros procedi-mientos quirúrgicos posteriores, para laextracción del aceite de silicona o de lacatarata, debido a ello los pacientesdeben conocer esta posibilidad y dar suconsentimiento previo a la cirugía.

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Figura 6. (A) Imagen funduscópica de paciente de 46 años con melanoma coroideo temporal inferior enun ojo amblíope. Base 10 mm, altura 9,8 mm. Retina no invadida (B) Imagen funduscópica de postope-ratorio inmediato, se observa el sangrado del lecho escleral con hemorragia submacular. (C) Un año des-pués de la cirugía con endoresección primaria y braquiterapia coadyuvante. Se aprecian los vasos retinia-nos por encima de la lesión, en este caso la retina fue respetada ya que no estaba invadida.

Enucleación

Indicaciones

En el tratamiento de un tumor malignohay que diferenciar por un lado el trata-miento local, cuyo objetivo es eliminarel tumor primario sin recidivas, y porotro lado, el diagnóstico y tratamientode la enfermedad metastásica.

En el manejo del melanoma maligno decoroides la enucleación se presenta, apriori, como el tratamiento más efectivopara eliminar el tumor primario. Pero lasconsecuencias de la enucleación sobrela visión y el daño estético han motiva-do y justificado la búsqueda de trata-mientos más conservadores que permi-tan conservar el globo ocular y la visión.

Se planteará la enucleación cuando porlas características del tumor (tamaño,localización) no podamos ofrecer un tra-tamiento conservador con determinadagarantía de éxito en el control de laenfermedad local, o cuando una vez rea-lizados tratamientos conservadores,exista recidiva local del tumor. A peorpronóstico visual del ojo afectado y amejor visión del ojo contralateral, ten-dremos que exigirle al tratamiento con-servador una mayor eficacia.

Suele utilizarse los 8-10 mm de alturadel tumor como límite para los trata-mientos conservadores, excepto para laendoresección. Múltiples estudios handemostrado la eficacia de diferentes tra-tamientos conservadores en eliminar eltumor local sin aumentar las tasas demortalidad.

Técnica quirúrgica

Cuando se realiza la enucleación delglobo ocular por un tumor intraocular

maligno debe tenerse especial cuidadoen 2 aspectos:

• Extraer el ojo correcto. En la mayoríade casos el aspecto externo del globoocular será normal, por lo que hay ase-gurarse que se extrae el globo ocularcorrecto realizando la exploración delfondo de ojo antes de la cirugía. Paraconseguir la máxima seguridad, esaconsejable realizar el fondo de ojocuando ya está el campo quirúrgicopreparado, encontrándose el globoocular a enuclear expuesto y dilatado,y el otro tapado e inaccesible.

• Extraer el globo ocular sin diseminarlocalmente el tumor. Durante la cirugíadebe tenerse especial cuidado en evi-tar la penetración o rotura del globoocular, que podría provocar la disemi-nación local del tumor. En caso detumores con importante invasiónescleral, o en casos de tratamientosprevios, pueden existir zonas de adel-gazamiento de la esclera y adheren-cias patológicas, donde deberemosrealizar una disección cuidadosa.

La cirugía se puede realizar habitual-mente bajo anestesia local con seda-ción.

Los pasos quirúrgicos son los siguien-tes45:

• Inyección del anestésico local.

• Peritomía conjuntival de 360º con 2incisones relajantes a las 3 y 9 horas.

• Desinserción de los músculos extrao-culares. Se pasa una sutura por cadamúsculo recto que nos permitirá pos-teriormente suturar los músculos alimplante. Puede ser útil dejar parte deltendón de 1 o 2 rectos unido al globoocular para poder pasar suturas detracción.

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Tratamiento

• Disección de la capsula de Tenon delglobo ocular. Debe ser muy cuidadosaen el cuadrante donde se encuentra eltumor.

• Sección del nervio óptico. Debe reali-zarse lo más posterior posible, sobretodo en tumores que afectan al discoóptico. En casos con invasión del ner-vio óptico, será muy importante con-seguir un margen de seguridad librede tumor.

• Extracción del globo ocular. Es acon-sejable colocar una sutura en la inser-ción de un músculo recto para facilitaral patólogo la orientación de la pieza.

• Colocación del implante. Los múscu-los se suturan por delante del implan-te.

• Cierre de la cápsula de Tenon con pun-tos sueltos.

• Cierre de la conjuntiva con sutura con-tinua.

Tipo de implante

Podemos elegir entre diferentes tama-ños del implante y diferentes materia-les.

Hoy día existe bastante consenso enutilizar implantes grandes de 20 o 22mm, que permiten una mejor adapta-ción protésica. El volumen del globoocular será compensado entre elimplante orbitario y la prótesis ocular.Cuanto mayor sea el volumen delimplante orbitario, menor será el volu-men de la prótesis ocular. Un menorvolumen de la prótesis ocular permitiráuna mejor movilidad de la misma ymenos complicaciones en cuanto aincontinencia de la prótesis y alteracio-nes palpebrales.

Respecto al tipo de material, se haextendido el uso de los materiales poro-

sos (hidroxiapatita, polietileno poro-so,…). A diferencia de los materialessólidos (PMMA, silicona,…) los porosospermiten la vascularización del implantemejorando la integración del mismo enlos tejidos y disminuyendo el riesgo deextrusión. A pesar de las teóricas venta-jas de los implantes porosos, todavía noexiste evidencia suficiente para afirmarque éstos presentan menos riesgo deexposición que los sólidos. Podemosencontrar publicaciones utilizandoimplantes sólidos con tasas muy bajasde complicaciones46. Aún así, su mayoruso se justifica en la posibilidad de sal-var la mayoría de los implantes porososexpuestos mediante el uso de diferen-tes injertos, frente a la inevitable evolu-ción a la extrusión en la mayoría de losimplantes sólidos expuestos47.

Recubrimiento del implante

La enucleación supone un mayor riesgode exposición y extrusión del implanterespecto a la evisceración, al no existirla cobertura escleral. Las tasas de expo-sición que encontramos publicadas vandesde el 1% al 36%. Esta gran variabili-dad puede ser debida a la multitud devariables que influyen en la exposicióndel implante. En una revisión de 49 artí-culos publicados entre los años 1989 y200547, los autores encontraron unmenor riesgo de exposición cuando serecubre el implante con esclera donan-te, duramadre donante o fascia autólo-ga. En cambio, no recubrir el implante oel uso de otros tipos de recubrimiento,como el pericardio bovino, se asociarona mayores tasas de exposición. Másrecientemente, se ha descrito el uso deun injerto de dermis autólogo suturado ala cápsula de Tenon48 que, a diferenciade los injertos usados para recubrir elimplante, permite colocar implantes demayor tamaño ya que no precisa ser

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cubierto en su totalidad por la con-juntiva.

Además de recubrir el implante, algunosautores proponen algunas modificacio-

nes de la técnica quirúrgica para dismi-nuir el riesgo de exposición, como es eluso del músculo oblicuo inferior49 o lasutura de la cápsula de Tenon50.

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Tratamiento

Figura 7. Aspecto a los 2 meses de enucleación OI con implante med-por de 20 mm y recubrimiento con grasa periumbilical

Figura 8. Aspecto tras adaptación protésica posterior a enucleación del ojo derecho por melanoma decoroides

La diseminación metastásica más frecuente es la hepática, para la que los trata-mientos con mayor efectividad son la quimio y la inmunoembolización de la masametastásica. A nivel sistémico, la quimioterapia utilizada clásicamente para el mela-noma cutáneo ha demostrado poca respuesta, por lo que nuevos fármacos estánsiendo diseñados para interferir en la proliferación, diseminación y angiogénesis deltumor, entre ellos, los inhibidores de la ciclooxigenesa-2 con potencial inhibición dela proliferación tumoral.

La TTT consiste en la realización de láser de diodo sobre el tumor, que permite tra-tar capas profundas de la coroides sin coagular la retina. Está indicada en tumoresde pequeño tamaño, poco sobre elevados, pigmentados y de localización posterior,y demuestra una tasa de regresión del 90%, aunque pueden observarse recurren-cias en 9% de los pacientes. Las complicaciones más frecuentes son traccionesretinianas y oclusiones vasculares secundarias al tratamiento.

La endoresección es la extracción del melanoma con vitrectomo mediante unavitrectomía por pars plana. Es una opción terapéutica en tumores mayores de 8 mmde altura y menos de 15 mm de base, en los que la radioterapia como monoterapiaconllevaría una alta tasa de morbilidad asociada. La colocación de una placa deradioterapia al final de la cirugía disminuye las recurrencias locales. La tasa de con-servación del globo ocular es de 90%, con una agudeza visual final que oscila entre20/300 y 20/100. Las tasas de recurrencias locales y metástasis no difieren de lasde otros tipos de tratamiento.

Se planteará cirugía de enucleación cuando por el tamaño o localización del tumorno se pueda plantear un tratamiento conservador, o cuando existe recidiva local. Enla cirugía debemos asegurarnos de extraer el ojo correcto y evitar la diseminaciónlocal.

Hoy en día los implantes más utilizados son los porosos de 20 mm, habitualmentecon algún tipo de cobertura para disminuir el riesgo de sexposición.

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lesiones pigmentadas del fondo de ojo

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